Новые быстродействующие фармацевтические композиции, содержащие соединения, активные при сексуальной дисфункции, и порошок какао, и их применение

Настоящее изобретение относится к медицине и раскрывает быстродействующую фармацевтическую композицию с высокой биодоступностью соединений, не являющуюся жевательной резинкой, содержащую соединение, активное при сексуальной дисфункции, выбранное из производных соединения формулы (I) или (II), или соединение, выбранное из ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5, таких как силденафил, варденафил, тадалафил, или соединение, выбранное из допаминергических агонистов, таких как апоморфин, или соединение, выбранное из норадренергических α-антагонистов, или соединение выбрано из активаторов циклического АМФ, с добавлением порошка какао не в качестве компонента шоколада, для адекватной маскировки вкуса и один или более липидных ингредиентов. 3 н. и 16 з.п. ф-лы.

 

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым быстродействующим орально применяемым фармацевтическим композициям соединений, активных при сексуальной дисфункции (SD), и к их применению. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим SD-соединения и порошок какао, к способам получения указанных композиций и способам применения указанных композиций при лечении сексуальной дисфункции, включая повышение сексуального желания, интереса или функции.

Предпосылки и уровень техники

Применяемые перорально препараты в случае сексуальной дисфункции, в частности при эректильном нарушении, хорошо известны. См., например, Gingell & Lockyer (1999), "Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction", Expert Opinion on Therapeutic Patents 9, 1689-1696. Лекарственные препараты, применяемые или разрабатываемые, включают ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), например силденафилцитрат, доступный под торговой маркой Viagra® от Pfizer, циклические AMP-активаторы, α-адренергические антагонисты, например иохимбин, и допаминергические агонисты, например апоморфин.

Международная патентная публикация №WO 00/40226 раскрывает соединения, полезные при лечении сексуальной дисфункции у мужчин и женщин; причем данные соединения имеют формулу (I)

или их фармацевтически приемлемые соли, где

R¹, R² и R³ являются одинаковыми или разными и обозначают H, C_1-6 алкил (необязательно фенилзамещенный), C_3-5 алкенил или алкинил или C_3-10 циклоалкил, или где R³ такой, как определено выше, и R¹ и R² циклизованы с присоединенным атомом N с образованием пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 4-метилпиперазинила или имидазолила;

X обозначает H, F, Cl, Br, I, OH, C_1-6 алкил или алкокси, CN, карбоксамид, карбоксил или (C_1-6 алкил)карбонил;

A обозначает CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH₃, C=О, С=S, CSCH₃, C=NH, CNH₂, CNHCH₃, CNHCOOCH₃, CNHCN, SO₂ или N;

B обозначает CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=О, N, NH или NCH₃, и n равно 0 или 1;

D обозначает CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=О, O, N, NH или NCH₃;

при различных указанных условиях.

WO 00/40226 рассматривает также назначение пациентам (мужчинам и женщинам) лекарственного средства (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4H-имидазо[4,5-ij]хинолин-2(1Н)-он (Z)-2-бутендиоата (1:1) при дозе 1-3 мг для приема за 0,5-1 час до сексуальной активности, и показано, что при такой дозе и времени приема лекарственное средство является терапевтически эффективным. Относительно способа приема или типа дозированной формы не приводится никакой информации.

Класс соединений, предлагаемых для лечения сексуальной дисфункции в WO 00/40226, был раскрыт ранее в патенте США №5273975 (Moon et al.), как имеющий терапевтически полезную активность на центральную нервную систему. Некоторые соединения указанного выше класса являются предметом рассмотрения в работе Heier et al. (1997), "Synthesis и biological activities of (R)-5,6-dihydro-N,N-dimethyl-4H-imidazo[4,5.1-ij]quinolin-5-amine and its metabolites", J. Med. Chem. 40, 639-646.

Несмотря на доступность силденафилцитрата, апоморфина и других лекарственных средств в виде орально доставляемых форм, сохраняется потребность в дозированных формах терапевтического агента для лечения сексуальной дисфункции у мужчин и женщин, обладающих одним или несколькими из следующих преимуществ:

(a) быстрая абсорбция, приводящая к быстрому проявлению терапевтического эффекта;

(b) пониженная непривлекательность вкуса;

(c) отсутствие необходимости приема с водой;

(d) высокая биологическая доступность веществ с высоким пресистемным метаболизмом;

(e) обеспечение ассоциации приятных ощущений и

(f) отсутствие воспринимаемой непосредственно пациентом ассоциации с лекарственными препаратами.

В одном аспекте сексуальная дисфункция, о которой здесь идет речь, включает следующие сексуальные нарушения, не ограничиваясь ими: пониженное сексуальное желание, нарушение полового возбуждения у женщин, эректильное нарушение у мужчин, нарушение оргазма у женщин и нарушение оргазма у мужчин - все, как определено в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th edition (DSM-IV) (1994) и DSM-IV Guidebook (1995), обе опубликованы American Psychiatric Press, Inc., Washington, DC.

В другом аспекте сексуальная дисфункция, о которой здесь идет речь, включает уменьшение сексуального желания, интереса и/или функции, возникающее в результате первичных заболеваний или состояний, которые не являются сексуальными нарушениями в прямом смысле. Такие заболевания и состояния включают, не ограничиваясь этим, эпилепсию, краниофарингиому, гипогонадизм и общие психиатрические нарушения, такие как депрессия. Сексуальная дисфункция, о которой здесь идет речь, включает также сексуальную недостаточность после гистерэктомии и/или овариэктомии (удаления яичников), а также как результат побочного действия лекарственных препаратов.

Европейская патентная заявка №0960621 раскрывает, что силденафилцитрат имеет неприятный вкус, который нельзя полностью маскировать вкусовыми агентами (флаворантами), и предлагает быстро дезинтегрирующиеся дозированные формы для орального приема силденафила в виде его свободного основания, которое обладает предельно низкой растворимостью в воде и является практически безвкусным.

Международная патентная публикация № WO 99/66933 предлагает интраназальное введение силденафила, например, в виде соли, такой как гидрохлоридная соль, для лечения эректильной дисфункции. Предлагаемые дозированные формы включают назальный спрей и водный назальный гель. Указывается, что водные растворы являются предпочтительными. Рассматривается быстрое проявление терапевтического эффекта; однако не предлагается решения проблемы неприятного вкуса, возникающего при растворении лекарства в ротовой полости. Кроме того, интраназальное введение не является достаточно корректным способом введения SD-соединений. Как предусмотрено в WO 99/66933, уровни доз должны быть ниже, чем требуется, когда лекарство применяют орально; в качестве примера приведена доза силденафилгидрохлорида 30 мг в форме назального спрея. Также в качестве примера приведен препарат назального спрея, доставляющий 30 мг силденафилгидрохлорида и 1 мг апоморфингидрохлорида.

Европейская патентная заявка №0992240 раскрывает ингибиторные соединения cGMP-PDE, которые, как указано, полезны при лечении эректильной дисфункции у мужчин, и предлагает введение таких соединений через слизистую оболочку, например, в виде подъязычных препаратов.

Международная патентная публикация № WO 00/76509 также предлагает назальное введение апоморфина, например, в виде его гидрохлоридной соли.

Heaton (1996), «Buccal apomorphin», J. Urol. 155, 49, сообщает об эффективности подъязычного препарата апоморфина при лечении неорганической эректильной дисфункции у мужчин.

Патент США №5985889 (El-Rashidy et al.) предлагает подъязычное введение апоморфина для лечения психогенной эректильной дисфункции у мужчин. Раскрыты разнообразные препараты апоморфингидрохлорида в виде подъязычных таблеток.

Международная патентная публикация № WO 00/35457 предлагает применение апоморфина для лечения органической, например, васкулогенной, эректильной дисфункции у мужчин и приводит пример применения препарата апоморфингидрохлорида в виде подъязычной таблетки. WO 00/35457 также предполагает, что можно контролировать тошноту, обычный побочный эффект апоморфина, включая в препарат противорвотный агент, такой как никотин.

Патент США №6121276 (El-Rashidy & Ronsen) раскрывает ароматизированные подъязычные таблетки, содержащие апоморфингидрохлорид и никотин.

Международная патентная публикация № WO 01/49292 раскрывает подъязычные таблетки апоморфина, обеспечивающие пролонгированное высвобождение лекарственного средства, полезного, как указано, при лечении болезни Паркинсона.

Международная патентная публикация № WO 00/42992 раскрывает дозированную единицу, содержащую водорастворимый гидроколлоид и силденафилцитрат в мукоадгезионной пленке, подходящей, как указано, для применения на слизистой оболочке рта. Фармакокинетические данные, представленные в WO 00/42992, показывают отсутствие более быстрой абсорбции в кровоток при подъязычном применении такой пленки по сравнению с коммерческим препаратом силденафилцитрата (Viagra®) в виде таблеток при одинаковой дозировке.

Международная патентная публикация № WO 01/10406 раскрывает композиции, подходящие, как указано, для широкого ряда способов введения силденафилцитрата, включая буккальный и подъязычный способы. Указано, что предпочтительные раскрытые композиции включают раствор, гель, полутвердый препарат, суспензию, дозировочное устройство, трансдермальный пластырь или пленку.

Международная патентная публикация № WO 02/05820 раскрывает дозированные формы в виде пленок, содержащие силденафилцитрат. Данные дозированные формы получают смешиванием твердой дисперсии силденафилцитрата и водорастворимого сахара с гидроколлоидом и необязательно другими ингредиентами, и, как указано, при помещении на слизистую поверхность образуют покрытие, которое затем дезинтегрируется и растворяется, высвобождая силденафил.

Международная патентная публикация № WO 02/041840 раскрывает применение порошка какао в жевательных резинках в качестве вкусового агента (флаворанта), но не маскирующего вкус агента, для силденафилцитрата.

Международная патентная публикация № WO 00/30641 раскрывает применение порошка какао в качестве вкусового агента в оральных композициях, содержащих никотин.

Международная патентная публикация № WO 99/66916 раскрывает применение шоколадного вкусового агента (флаворанта) в оральных композициях, содержащих апоморфин.

Шоколад, который сильно отличается от порошка какао как такового, очень редко применяют в качестве ингредиента в продаваемых фармацевтических продуктах, до настоящего времени только в слабительных средствах. Одним примером является Ex-Lax®, представляющий собой слабительные кусочки с шоколадом, продаваемые Novartis, содержащие сеннозиды. Purex, слабительное средство, в котором фенолфталеин приготовлен с шоколадом, продавался в 1950-х годах.

В настоящее время неожиданно обнаружено, что быстрое проявление орально применяемых фармацевтических композиций SD-соединений достигается при сопутствующей достаточной маскировке вкуса ингредиентов с плохим вкусом, таких как буферные агенты, посредством применения препаратов, содержащих SD-соединения и порошок какао в качестве наполнителя/разбавителя, маскирующего вкус или вкусового агента и агента для обеспечения однородной текстуры. До сих пор подобные препараты не были раскрыты.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение раскрывает орально применяемую быстродействующую фармацевтическую композицию, полезную для лечения сексуальной дисфункции, стимуляции сексуальной активности и повышения сексуального желания, интереса и функции у мужчин и женщин. Композиция представляет собой дозированную форму, содержащую терапевтически эффективное или сексуально-стимулирующее эффективное количество одного или более SD-соединений. Используемое здесь выражение «терапевтически эффективное количество» обозначает количество, достаточное для повышения сексуального желания, интереса или функции у субъекта, имеющего сексуальную дисфункцию. Используемое здесь выражение «сексуально-стимулирующее эффективное количество» обозначает количество, достаточное для повышения сексуального желания, интереса или функции у субъекта, имеющего или нет сексуальную дисфункцию.

Такие подходящие SD-соединения выбраны из указанных ниже агентов, но не ограничены ими.

Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹, R² и R³ - одинаковые или различные и обозначают Н, C_1-6 алкил (необязательно фенилзамещенный), C_3-5 алкенил или алкинил или C_3-10 циклоалкил, или где R³ является таким, как указано выше, и R¹ и R² циклизованы с присоединенным атомом N с образованием группы пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 4-метилпиперазинила или имидазолила;

X обозначает H, F, Cl, Br, I, OH, C_1-6 алкил или алкокси, CN, карбоксамид, карбоксил или (C_1-6 алкил)карбонил;

A обозначает CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH₃, C=O, C=S, CSCH₃, C=NH, CNH₂, CNHCH₃, CNHCOOCH₃, CNHCN, SO₂ или N;

B обозначает CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH или NCH₃, и n равно 0 или 1;

D обозначает CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH или NCH₃;

причем указанное соединение формулы (I) или его соль растворимы в воде. Подходящая доза составляет от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг на дозу.

Соединение формулы (II)

где X обозначает O или S, и его фармацевтически приемлемые соли. Подходящая доза составляет от примерно 0,05 мг до примерно 10 мг на дозу.

Соединение, выбранное из ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), таких как силденафил в виде основания и его фармацевтически приемлемые соли, включая силденафилцитрат, продаваемый под торговой маркой Viagra®, варденафил, продаваемый как Nuviva, и тадалафил, продаваемый как Cialis®. Подходящая доза составляет от примерно 5 мг до примерно 100 мг на дозу.

Соединение, выбранное из допаминергических агонистов, такое как апоморфин, с добавлением или без противорвотных агентов. Подходящая доза составляет от 0,5 мг до примерно 10 мг на дозу.

Соединение, выбранное из норадренергических альфа-антагонистов или α-адренергических антагонистов, таких как фентоламинмезилат, продаваемый как Vasomax, иохимбин и празозин.

Соединение, выбранное из циклических AMP-активаторов.

Полезны также фармацевтически приемлемые соли, комплексы и смеси указанных выше соединений.

Предпочтительно, чтобы количество SD-соединения, соли, комплекса или их смеси было ниже количества, вызывающего существенные побочные эффекты.

Особо полезной дозированной формой настоящего изобретения является препарат, который дезинтегрируется или плавится во рту без необходимости запивать его водой или другой жидкостью.

Предпочтительными дозированными формами являются таблетки, подъязычные таблетки и лепешки. Жевательные резинки не являются предпочтительными дозированными формами.

Данное изобретение адаптировано для корректного самостоятельного приема. Под «корректным самостоятельным приемом» здесь понимают самостоятельный прием незадолго до сексуальной активности таким способом, который не привлекает внимание сексуального партнера к, или не подчеркивает, наличию сексуальной дисфункции, необходимость лечения или потребность или желание повышения сексуальной функции. Комбинация корректности и быстрого эффекта, допускаемая настоящим изобретением, обеспечивает преимущество спонтанности; в противоположность этому композиции известного уровня техники для лечения сексуальной дисфункции могут быть серьезно скомпрометированы в своей эффективности, если их самостоятельный прием требует предварительного планирования и/или не может быть выполнен корректно, таким образом такой самостоятельный прием не ведет к спонтанности.

Настоящее изобретение предлагает также способы применения композиций настоящего изобретения для лечения сексуальной дисфункции и для повышения сексуального желания, интереса или функции, и способ применения композиции данного изобретения для получения лекарственного средства. Другие отличительные признаки данного изобретения будут частично ясны и частично указаны далее.

Предлагаются композиции для терапевтической доставки SD-соединений. Указанные композиции, содержащие SD-соединения, обеспечивают быструю абсорбцию через слизистую оболочку в полости рта.

SD-соединения настоящего изобретения включают исходные формы, а также соли и комплексы исходных форм.

Целью данного изобретения является обеспечение новых фармацевтических композиций SD-соединений для буккального поглощения или поглощения другими слизистыми в полости рта, в особенности таких композиций, содержащих большой процент порошка какао.

Второй целью данного изобретения является обеспечение способов получения указанных композиций.

Третьей целью данного изобретения являются способы применения указанных препаратов при лечении сексуальной дисфункции, включая повышение сексуального желания, интереса или функции.

Дополнительные цели данного изобретения будут ясны специалисту в данной области, и еще другие цели будут ясны из описания и формулы изобретения.

Основными преимуществами, обеспечиваемыми композицией согласно настоящему изобретению, являются следующие:

1) она делает возможным быстрое появление фармакологического эффекта;

2) она обеспечивает хорошие свойства маскировки вкуса, благодаря присутствию порошка какао;

3) она не требует воды для глотания;

4) она обеспечивает по возможности высокую биологическую доступность веществ с высоким пресистемным метаболизмом;

5) она обеспечивает ассоциацию приятных ощущений;

6) она не дает воспринимаемой непосредственно пациентом ассоциации с лекарственными средствами (традиционные таблетки).

Подробное описание изобретения

Основной целью настоящего изобретения является обеспечение быстродействующих фармацевтических композиций, полезных для лечения сексуальной дисфункции, стимуляции сексуальной активности и повышения сексуального желания, интереса или функции у мужчин и женщин. Термин «быстродействующий» означает, что терапевтический эффект достигается за короткий период времени, например менее чем за примерно 1 час, предпочтительно менее чем за 30 мин, после приема.

Более конкретно, целью данного изобретения является обеспечение такой композиции, содержащей SD-соединение, для доставки через слизистые, предпочтительно для буккальной доставки, которая дезинтегрируется и/или плавится при температуре тела, при помощи или без слюнной жидкости или механического разрушения или ее комбинации, после чего композиция предпочтительно демонстрирует адгезивность относительно тканей в полости рта.

Добавление буферных агентов обеспечивает кратковременное изменение локального pH слюны. Таким образом более высокая доля активного агента трансформируется в менее ионизированную форму. Это способствует прониканию через слизистые, что увеличивает абсорбцию активного агента. Для специалиста в данной области очевидно, что выбор буферной системы зависит от одного или нескольких pKa активного агента.

Неожиданно было обнаружено, что применяя порошок какао, достигают быстрой буккальной абсорбции SD-соединений, сопровождающейся достаточной маскировкой вкуса ингредиентов с плохим вкусом, таких как активное соединение и/или буферные агенты. Порошок какао действует как наполнитель/разбавитель, а также как агент, маскирующий вкус, или вкусовой агент и как агент для обеспечения однородной текстуры. До сих пор не было раскрыто аналогичных препаратов.

Предпочтительный препарат представляет собой композицию массой примерно 400-500 мг, имеющую следующие ингредиенты:

терапевтически эффективное количество SD-соединения,

порошок какао - примерно 200 мг,

жирные компоненты - примерно 180 мг,

аспартам - примерно 2,5 мг,

карбонат натрия - примерно 15 мг,

лецитин - примерно 4 мг.

Предпочтительно композиция будет включать, по меньшей мере, 15 мас.% порошка какао.

Порошок какао определяют как дробленые бобы какао, из которых удалено некоторое количество жира и которые измельчены в порошок. Дробленые бобы какао определяют как бобы какао, с которых удалена шелуха. Масло какао определяют как жир, выдавленный из центра (ядер или дробленых бобов какао) бобов какао.

Порошок какао получают из жареных бобов какао. Он представляет комплекс соединений, который включает крахмал, масло какао, аминокислоты, белки, ксантины, амины, моно- и полисахариды, фосфолипиды, флавоноиды, пиразины и др.

Предпочтительные жирные компоненты представляют собой жиры/липиды, выбранные из темперированных жиров, включая эквиваленты масла какао (CBE) и улучшители для масла какао (CBI), и нетемперированных жиров, включая заместители масло какао (CBR) и заменители масло какао (CBS).

Согласно Industrial Chocolate Manufacture and Use, S. T. Beckett, ed., 2^nd edition, Blackier Academic & Professional, London, 1994, p.382, шоколад определяют как продукт, полученный из дробленых бобов какао, порошка какао-массы и сахарозы с добавлением или без масла какао, имеющий минимальное содержание сухих твердых веществ какао 35%, по меньшей мере, 14% сухих нежирных твердых веществ какао и 18% масла какао. Шоколад имеет две главные отличительные характеристики: его вкус и текстура. Главной особенностью текстуры является то, что шоколад должен быть твердым при температуре 20-25°C и быстро плавиться во рту уже при 37°C, превращаясь при этом в жидкость, которая кажется однородной на языке. Обработка шоколада относится к получению данных двух критериев (там же, с.2).

Ни молочный шоколад, ни светлый шоколад для кулинарии, ни темный шоколад для кулинарии не могут маскировать неприятный вкус большинства буферных агентов. Содержание какао в молочном шоколаде является сравнительно низким (содержание какао-массы 10-16%, что соответствует примерно 5-8% порошка какао). Содержание бобов/какао-массы в темном, горько-сладком шоколаде составляет 55-70% (Beckett, pp.276-277), что соответствует примерно 28-35% порошка какао. Получая носитель с высоким содержанием порошка какао (30-70%) и жирных компонентов (30-50%), которое соответствует настоящему изобретению, получают тем не менее эффективную маскировку. Чем выше концентрация порошка какао, тем лучше маскировка вкуса.

Примеры

Ниже следуют неограничительные примеры получения некоторых вариантов настоящего изобретения.

Пример 1: Получение предпочтительного варианта

Композицию массой примерно 400 мг, имеющую следующий предпочтительный состав (мас./мас.):

активный ингредиент:	SD-соединение, соответствующее приведенной выше формуле (I) в количестве от примерно 0,25 мг до примерно 10 мг
разбавитель/наполнитель, вкусовой/маскирующий вкус агент и агент для обеспечения однородной текстуры:	порошок какао, примерно 50%
липидный ингредиент:	эквиваленты масла какао (СВЕ), примерно 44%
буферный агент	карбонат натрия, примерно 4%
подсластитель	аспартам, примерно 0,6%
эмульгатор/солюбилизатор	лецитин, примерно 1%
вкусовой агент:	мята или ваниль 0,5%

получают следующим образом:

Расплавляют часть CBE. Добавляют твердые компоненты, т.е. SD-соединение, порошок какао, аспартам, карбонат натрия и вкусовой агент, если он является твердым, и перемешивают. Проводят измельчение частиц твердых компонентов, измельчая их на вальцовой мельнице. Если твердые компоненты уже получили необходимый размер частиц, например, посредством измельчения перед смешиванием с жирными компонентами, то обходятся без вальцовой мельницы. После обработки на вальцовой мельнице смесь смешивают с остатком расплавленных жирных компонентов или повторно плавят (если произошло отверждение) и смешивают с остатком расплавленного CBE. Смешивание расплава производят в подходящем смесителе. Добавляют жидкие компоненты, т.е. лецитин и вкусовой агент, если он является жидким. Затем получают таблетки или другие твердые дозированные формы, используя подходящие методики, такие как формование, экструзия или затвердевание, включая получение пастилок, если необходимо, после соответствующего предварительного кондиционирования. Можно применять также другие подходящие способы производства.

Пример 2: Получение другого варианта

По существу таким же способом, как в примере 1, получают композицию массой от примерно 400 мг до примерно 500 мг, содержащую указанные ниже ингредиенты:

от 0,25 мг до примерно 10 мг соединения указанной выше формулы (II),

примерно 50% (мас./мас.) порошка какао,

примерно 44% (мас./мас.) эквивалентов масла какао (CBE),

примерно 4% (мас./мас.) карбоната натрия,

примерно 0,6% (мас./мас.) аспартама и/или ацесульфамкалия и примерно 1% (мас./мас.) лецитина.

Пример 3: Получение еще одного варианта

По существу таким же способом, как в примере 1, получают композицию указанного ниже состава:

активный ингредиент:	SD-соединение в терапевтически достаточном количестве
разбавитель/наполнитель, вкусовой/маскирующий вкус агент и агент для обеспечения однородной текстуры	порошок какао и необязательно небольшое количество вещества/веществ, выбранных из одного или нескольких соединений: фруктоза, глюкоза, галактоза, инвертный сахар, фармацевтически приемлемый полиол, такой как ксилит, сорбит, мальтит, маннит, изомальт и глицерин, или полидекстроза или любая их смесь, от примерно 30 до примерно 70% (мас./мас.)
липидный ингредиент	от примерно 30 до примерно 50% (мас./мас.)
буферный агент	от 0 до примерно 10% (мас./мас.)
подсластитель	от примерно 0,3 до примерно 3% (мас./мас.)
эмульгатор/сомобилизатор	от примерно 0,3 до примерно 5% (мас./мас.)
вкусовой агент	от 0 до примерно 4% (мас./мас.)

Пример 4: Получение альтернативных вариантов

Полезные варианты получают заменой некоторых эксципиентов в вариантах приведенных выше примеров эквивалентно действующими альтернативными соединениями.

Небольшую часть порошка какао можно заменить одним или несколькими из следующих соединений: фруктоза, глюкоза, галактоза, лактоза, мальтоза, инвертный сахар, фармацевтически приемлемый полиол, такой как ксилит, сорбит, мальтит, маннит, изомальт и глицерин или полидекстроза, или любая их смесь, но только в такой степени, чтобы эффект порошка какао, маскирующий вкус, оставался достаточным.

Липидный ингредиент, будучи жирным компонентом, может быть выбран из одного или нескольких из следующих соединений:

- масло какао и альтернативные маслу какао вещества, включая эквиваленты масла какао (CBE), заменители масла какао (CBS), заместители масла какао (CBR) и улучшители для масла какао (CBI);

- кокосовое, пальмоядровое масло и другие аналогичные масла, характеризующиеся тем, что основаны преимущественно на лауриновой и миристиновой кислотах;

- пальмовое масло, масло масляного дерева, масло карите (karite), масло из ореха бассия, манговое косточковое масло, жир sal (Shorea Robusta) и другие аналогичные жиры, характеризующиеся тем, что основаны преимущественно на пальмитиновой, олеиновой и стеариновой кислотах;

- кукурузное масло, подсолнечное масло, гибридное подсолнечное масло, соевое масло, рапсовое масло, масло канола, оливковое масло, рисовое масло, хлопковое масло, арахисовое (земляного ореха (peanut, groundnut)) масло и другие масла, характеризующиеся тем, что основаны преимущественно на олеиновой, линолевой и линоленовой кислотах, и они гидрированы до получения подходящей температуры плавления;

- рыбий жир, сало, лярд, жир масла и другие животные жиры, и

- синтетические жиры, переэтерифицированные жиры, твердые жиры, полученные химическим взаимодействием жирных кислот с глицерином без применения кислотных, щелочных или ферментативных катализаторов,

причем указанное соединение (соединения) применяют в качестве единственного компонента или в смеси друг с другом, в сыром виде или очищенном с применением физической или щелочной очистки, или подвергая дополнительной обработке, включая каталитическое гидрирование, переэтерификацию, транс-этерификацию и фракционирование.

Буферный карбонат натрия можно заменить карбонатами, бикарбонатами, ацетатами, глюконатами, глицерофосфатами, фосфатами или глицинатами натрия, калия или аммония или их смесями. Большинство фосфатов считаются наименее подходящими, так как они обычно имеют неприятный вкус, и его трудно маскировать.

Подсластитель аспартам можно полностью или частично заменить одним или несколькими другими искусственными подсластителями, такими как ацесульфамкалий, сахарин, натрийсахарин, цикламат и глицирризин и/или их соли.

Эмульгатор лецитин предпочтительно является соевым лецитином и/или яичным лецитином, но может быть заменен

- неионным поверхностно-активным веществом, таким как полоксамер, алкиловый эфир полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовое производное касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, моноглицерид, диглицерид и их сложные эфиры, полиоксиэтиленстеарат, полиглицериновые эфиры жирных кислот (включая полиглицеринполирицинолевую кислоту (PGPR)), сорбитановые эфиры жирных кислот;

- анионным поверхностно-активным веществом, таким как жирная кислота, мыло жирной кислоты, лактилат, в особенности стероиллактилат натрия и/или кальция, лаурилсульфат натрия и латанол;

- цвиттерионным поверхностно-активным веществом, таким как цвиттерионный фосфолипид, например фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин или

- их смесями, фракциями, или производными, или смесями, фракциями или производными данных соединений с лецитином.

Принципиально таким же способом, как в приведенных выше примерах, можно получить композиции, содержащие другие SD-соединения. В таких случаях следует соответственно регулировать диапазон доз и процентное содержание эксципиентов.

1. Быстродействующая орально применяемая фармацевтическая композиция в дозированной форме, не являющейся жевательной резинкой, содержащая соединение (соединения), активное (активные) при сексуальной дисфункции, отличающаяся тем, что она содержит порошок какао в количестве по меньшей мере 15%, присутствующий не в качестве компонента шоколада, и один или более липидных ингредиентов, при этом соединение (соединения), активное (активные) при сексуальной дисфункции, выбрано (выбраны) из следующих соединений:

соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹, R² и R³ одинаковые или различные и обозначают Н, C_1-6 алкил (необязательно фенилзамещенный), С_3-5 алкенил или алкинил или С_3-10 циклоалкил, или где R³ является таким, как указано выше, и R¹ и R² циклизованы с присоединенным атомом N с образованием группы пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 4-метилпиперазинила или имидазолила;

Х обозначает Н, F, Cl, Br, I, ОН, C_1-6 алкил или алкокси, CN, карбоксамид, карбоксил или (C_1-6 алкил)карбонил;

А обозначает СН, СН₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, СНСН₃, С=О, C=S, CSCH₃, C=NH, CNH₂, CNHCH₃, CNHCOOCH₃, CNHCN, SO₂ или N;

В обозначает СН, СН₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, С=O, N, NH или NCH₃, n равно 0 или 1;

D обозначает СН, СН₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, С=O, О, N, NH или NCH₃;

причем указанное соединение формулы (I) или его соль растворимы в воде;

соединение формулы (II)

где Х обозначает О или S,

и его фармацевтически приемлемые соли;

соединение, выбранное из ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), таких как силденафил в виде основания и его фармацевтически приемлемые соли, включая силденафилцитрат, варденафил и тадалафил;

соединение, выбранное из допаминергических агонистов, такое как апоморфин, необязательно с добавлением противорвотных агентов;

соединение, выбранное из норадренергических альфа-антагонистов или α-адренергических антагонистов, таких как фентоламинмезилат, иохимбин и празозин;

соединение, выбранное из активаторов циклического АМФ;

и их фармацевтически приемлемые соли, комплексы и смеси.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит один или более буферных агентов.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что один или более буферных агентов выбраны из карбонатов, бикарбонатов, ацетатов, глюконатов, глицерофосфатов, фосфатов или глицинатов натрия, калия или аммония, или их смесей.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит один или более подсластителей и необязательно один или более вкусовых агентов.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что один или более подсластителей представляют собой аспартам, ацесульфамкалий, сахарин, натрийсахарин, цикламат и/или глицирризин и/или их соли.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что один или более липидных ингредиентов выбраны из следующих: масло какао и альтернативные маслу какао вещества, включая эквиваленты масла какао (СВЕ), заменители масла какао (CBS), заместители масла какао (CBR) и улучшители для масла какао (CBI); кокосовое, пальмоядровое масло и другие аналогичные масла, характеризующиеся тем, что основаны преимущественно на лауриновой и миристиновой кислотах; пальмовое масло, масло масляного дерева, масло карите, масло из ореха бассия, манговое косточковое масло, жир sal (Shorea Robusta) и другие аналогичные жиры, характеризующиеся тем, что основаны преимущественно на пальмитиновой, олеиновой и стеариновой кислотах; кукурузное масло, подсолнечное масло, гибридное подсолнечное масло, соевое масло, рапсовое масло, масло канола, оливковое масло, рисовое масло, хлопковое масло, арахисовое (земляного ореха) масло и другие масла, характеризующиеся тем, что основаны преимущественно на олеиновой, линолевой и линоленовой кислотах и они гидрированы до получения подходящей температуры плавления; рыбий жир, сало, лярд, жир масла и другие животные жиры, и синтетические жиры, переэтерифицированные жиры, твердые жиры, полученные химическим взаимодействием жирных кислот с глицерином без применения кислотных, щелочных или ферментативных катализаторов; причем указанное соединение (соединения) применяют в качестве единственного компонента или в смеси друг с другом, в сыром виде или очищенном с применением физической или щелочной очистки, или подвергая дополнительной обработке, включая каталитическое гидрирование, переэтерификацию, транс-этерификацию и фракционирование.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что один или более липидных ингредиентов выбраны из эквивалентов масла какао (СВЕ), заменителей масла какао (CBS) и заместителей масла какао (CBR).

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит один или более эмульгаторов/солюбилизаторов.

9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что один или более эмульгаторов/солюбилизаторов выбраны из следующих лецитин, предпочтительно соевый лецитин и/или яичный лецитин; неионное поверхностно-активное вещество, такое как полоксамер, алкиловый эфир полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовое производное касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, моноглицерид, диглицерид и их сложные эфиры, полиоксиэтиленстеарат, полиглицериновые эфиры жирных кислот (включая полиглицеринполирицинолевую кислоту (PGPR)), сорбитановые эфиры жирных кислот; анионное поверхностно-активное вещество, такое как жирная кислота, мыло жирной кислоты, лактилат, в особенности стероиллактилат натрия и/или кальция, лаурилсульфат натрия и латанол; цвиттерионное поверхностно-активное вещество, такое как цвиттерионный фосфолипид, например, фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин, или их смеси, фракции или производные, или смеси, фракции, производные данных соединений с лецитином.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что один или более эмульгаторов/солюбилизаторов выбраны из лецитина, предпочтительно соевого лецитина и/или яичного лецитина.

11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит небольшое количество вещества/веществ, выбранных из одного или нескольких веществ: фруктозы, глюкозы, галактозы, лактозы, мальтозы, инвертного сахара, фармацевтически приемлемого полиола, такого как ксилит, сорбит, мальтит, маннит, изомальт и глицерин, или полидекстрозы, или любой их смеси.

12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ее единичная доза содержит активный ингредиент:

соединение, активное при сексуальной дисфункции, в терапевтически достаточном количестве; разбавитель/наполнитель, вкусовой/маскирующий вкус агент и агент для обеспечения однородной текстуры: порошок какао и необязательно небольшое количество вещества/веществ, выбранных из одного или нескольких веществ: фруктоза, глюкоза, галактоза, инвертный сахар, фармацевтически приемлемый полиол, такой как ксилит, сорбит, мальтит, маннит, изомальт и глицерин, или полидекстроза, или любая их смесь, от примерно 30 до примерно 70% (мас./мас.); липидный ингредиент: от примерно 30 до примерно 50% (мас./мас.); буферный агент: от 0 до примерно 10% (мас./мас.); подсластитель: от примерно 0,3 до примерно 3% (мас./мас.); эмульгатор/солюбилизатор: от примерно от 0,3 до примерно 5% (мас./мас.); вкусовой агент: от 0 до примерно 4% (мас./мас.).

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что ее единичная доза содержит от 0,25 мг до примерно 10 мг соединения формулы (II)

где Х обозначает О или S, и его фармацевтически приемлемые соли;

примерно 50% (мас./мас.) порошка какао,

примерно 44% (мас./мас.) эквивалентов масла какао (СВЕ),

примерно 4% (мас./мас.) карбоната натрия,

примерно 0,6% (мас./мас.) аспартама и/или ацесульфамкалия

и примерно 1% (мас./мас.) лецитина.

14. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что ее единичная доза содержит

активный ингредиент: соединение, активное при сексуальной дисфункции, формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹, R² и R³ одинаковые или различные и обозначают Н, C_1-6 алкил (необязательно фенилзамещенный), С_3-5 алкенил или алкинил или С_3-10 циклоалкил, или где R³ является таким, как указано выше, и R¹ и R² циклизованы с присоединенным атомом N с образованием группы пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 4-метилпиперазинила или имидазолила;

Х обозначает Н, F, Cl, Br, I, ОН, C_1-6 алкил или алкокси, CN, карбоксамид, карбоксил или (С_1-6 алкил)карбонил;

А обозначает СН, СН₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, СНСН₃, С=O, C=S, CSCH₃, C=NH, CNH₂, CNHCH₃, CNHCOOCH₃, CNHCN, SO₂ или N;

В обозначает СН, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH или NCH₃, n равно 0 или 1;

D обозначает СН, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, С=O, О, N, NH или NCH₃;

в количестве от примерно от 0,25 мг до примерно 10 мг;

разбавитель/наполнитель, вкусовой/маскирующий вкус агент и агент для обеспечения однородной текстуры: порошок какао примерно 50%; липидный ингредиент: эквиваленты масла какао (СВЕ), примерно 44%; буферный агент: карбонат натрия, примерно 4%; подсластитель:

аспартам, примерно 0,6%; эмульгатор/солюбилизатор: лецитин, примерно 1%; вкусовой агент: вкус мяты или ванили 0,5%.

15. Композиция по п.1, которая приготовлена как дозированная форма для орального приема и обеспечивает доставку соединений, активных при сексуальной дисфункции, через буккальную слизистую и/или другие слизистые полости рта.

16. Композиция по п.1, которая приготовлена в виде таблетки, подъязычной таблетки или лепешки.

17. Применение композиции по любому из предыдущих пунктов для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения сексуальной дисфункции, стимулирования сексуальной активности и повышения сексуального желания, интереса или функции.

18. Способ лечения сексуальной дисфункции у субъекта, включающий прием субъектом быстродействующей орально применяемой фармацевтической композиции, содержащей соединение, активное при сексуальной дисфункции, по любому из пп.1-16.

19. Способ по п.18, включающий прием субъектом быстродействующей орально применяемой фармацевтической композиции, содержащей соединение, активное при сексуальной дисфункции, по любому из пп.1-16, менее чем за 1 ч, предпочтительно менее чем за 30 мин до сексуальной активности.