Фармацевтические композиции, включающие аторвастатин, изготовленный без гранулирования

Твердая стандартная дозированная форма включает аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и наполнитель или комбинацию наполнителей, который включает более 50 мас.% разбавителей и менее 5 мас.% подщелачивающего агента в качестве добавки. Указанный разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или хлорид натрия. Твердая стандартная дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу и изготавливается без стадии гранулирования. Изобретение позволяет предотвратить сегрегацию во время изготовления стандартной дозированной формы и обеспечить высокую точность дозирования аторвастатина. Исключение стадии гранулирования приводит к повышению эффективности производства стандартной дозированной лекарственной формы без снижения скорости производства. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл.

 

Настоящая заявка претендует на приоритет над предварительной патентной заявкой США № 60/477918, поданной 12 июня 2003 г.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим аторвастатин и его фармацевтически приемлемые соли, и к способу их изготовления, к наборам, содержащим указанные композиции, а также к способам применения указанных композиций для лечения субъектов, страдающих гиперхолестеринемией и/или гиперлипидемией, а также остеопорозом, доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ - BPH) и болезнью Альцгеймера.

Превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (HMG-CoA) в мевалонат является ранней и ограничивающей скорость стадией пути биосинтеза холестерина. Данную стадию катализирует фермент HMG-CoA-редуктаза. Статины ингибируют HMG-CoA-редуктазу и препятствуют катализу указанного превращения. В качестве таковых все статины являются мощными агентами, понижающими уровень липидов.

Аторвастатин-кальций, описанный в патенте США № 5273995, который включен в настоящий документ в качестве ссылки, в настоящее время имеется в продаже как Lipitor®, имеющий химическое наименование тригидраткальциевой соли [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламин)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (2:1) и формулу

Аторвастатин и его фармацевтически приемлемые соли являются селективными конкурентными ингибиторами HMG-CoA-редуктазы. В качестве такового аторвастатин-кальций является мощным агентом, понижающим уровень липидов, и, таким образом, является пригодным в качестве гиполипидемического и/или гипохолестеринемического агента, а также для лечения остеопороза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и болезни Альцгеймера.

Ряд патентов описывают аторвастатин, композиции аторвастатина, а также способы и ключевые промежуточные вещества для получения аторвастатина. Указанные патенты включают: патенты США №№ 4681893, 5273995, 5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5216174, 5245047, 5248793, 5280126, 5397792, 5342952, 5298627, 5446054, 5470981, 5489690, 5489691, 5510488, 5686104, 5998633, 6087511, 6126971, 6433213 и 6476235, которые включены в настоящий документ в качестве ссылок.

Аторвастатин может существовать в кристаллической, жидкокристаллической и некристаллической и аморфной формах.

Кристаллические формы аторвастатина-кальция описаны в патентах США №№ 5969156 и 6121461, которые включены в настоящий документ в качестве ссылок. Другие кристаллические формы аторвастатина описаны в патенте США № 6605729, который включен в настоящий документ в качестве ссылки.

Кроме того, ряд опубликованных международных патентных заявок описывают кристаллические формы аторвастатина, а также способы получения аморфного аторвастатина. Указанные заявки включают: WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/36384; WO 01/42209; WO 02/41834; WO 02/43667; WO 02/43732; WO 02/051804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274; WO 02/059087; WO 02/083637; WO 02/083638; WO 03/011826; WO 03/050085; WO 03/070702 и 04/022053.

Описано, что аморфные формы ряда лекарственных средств имеют разные характеристики растворения и в некоторых случаях разные свойства биодоступности по сравнению с кристаллическими формами (Konno, T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38:2003-2007). При некоторых терапевтических показаниях один профиль биодоступности может иметь преимущество перед другим.

Различия в скорости растворения могут сделать выгодным изготовление композиций аторвастатина как в кристаллической, так и аморфной форме. Например, для некоторых видов возможного применения аторвастатина (например, для неотложного лечения пациентов с инсультом, как описано в Takemoto, M.; Node, K.; Nakagami, H.; Liao, Y.; Grimm, M,; Takemoto, Y.; Kitakaze, M.; Liao, J.K., Journal of Clinical Investigation, 2001; 108(10): 1429-1437) быстрое начало активности может быть чрезвычайно благоприятным с точки зрения улучшения эффективности лекарственного средства.

Изготовление твердых композиций аторвастатина описано в патентах США №№ 5686104 и 6126971. В описанных процессах аторвастатин объединяют со стабилизирующей добавкой, такой как соль щелочноземельного металла, и наполнителями и подвергают влажному гранулированию. Одновременно зарегистрированная патентная заявка Соединенных Штатов, в обычной собственности, номер дела патентного поверенного РС25685, описывает фармацевтическую композицию аторвастатина, изготовленную влажным гранулированием, с содержанием приблизительно менее 5 мас.% добавки соли щелочноземельного металла. Несмотря на то что процессы влажного гранулирования широко используются в фармацевтической промышленности, обычно желательно по возможности избегать влажного гранулирования, поскольку это добавляет еще одну стадию к процессу, что снижает общую эффективность производства. Влажное гранулирование обычно выполняют, чтобы улучшить ряд свойств комбинации лекарственного средства и наполнителей. Кроме того, одновременно зарегистрированная патентная заявка Соединенных Штатов, в обычной собственности, номер дела патентного поверенного РС25686, описывает фармацевтическую композицию, включающую аторвастатин, изготовленную сухим гранулированием.

Поскольку аторвастатин является высокоэффективным лекарственным средством, композиции указанного лекарственного средства обычно являются достаточно разбавленными, что обеспечивает адекватный для производства и применения пациентом размер лекарственных форм. В случае когда лекарственное средство используется в разбавленной форме, существует опасность того, что сегрегация лекарственного средства и наполнителей во время процессов, которые выполняются до того, как лекарственное средство превращается в окончательную лекарственную форму, может привести к тому, что некоторые из стандартных дозированных форм будут иметь пониженную или повышенную активность. Контроль активности стандартных дозированных форм является существенным для предотвращения получения отдельными пациентами некорректных, субтерапевтических или вызывающих побочные эффекты доз лекарственного средства. Гранулирование является одним из способов предотвращения сегрегации. В настоящее время не существует способа a priori предсказать, какие наполнители, если они есть, будут обеспечивать достаточно малую сегрегацию в комбинации с данным лекарственным средством, для того чтобы сделать возможным использование наполнителя в процессе изготовления стандартных дозированных форм без стадии гранулирования. Таким образом, остается потребность в идентификации композиций аторвастатин плюс наполнитель, подходящих для изготовления стандартных дозированных форм, в процессе которого не будет стадии гранулирования, а сегрегация будет минимальной. В настоящем изобретении заявители неожиданно установили, что наполнители, подходящие для использования при изготовлении стандартных дозированных форм аторвастатина без стадии гранулирования, могут быть идентифицированы с использованием простой тест-процедуры.

В группе наполнителей, необходимых для изготовления выгодной композиции аторвастатина, масса наполнителя или комбинация наполнителей служит для разбавления лекарственного средства и, следовательно, обеспечения количества стандартной дозированной формы, удобного для производства и применения. Указанные материалы известны в области фармацевтики как разбавители. Разбавители описаны, например, в "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3-е издание" (A.H.Kibbe, издатель; Pharmaceutical Press, Лондон; 2000). Поскольку указанные материалы включают массу композиций аторвастатина, остается потребность в идентификации разбавителей, которые обеспечивают хорошую однородность доз для изготовления стандартных дозированных форм в условиях коммерческого производства.

Международные патентные заявки WO 00/35425 и WO 01/76566A1 описывают композиции для изготовления стандартных дозированных форм аторвастатина как часть более широкого обсуждения способов стабилизации содержащих статины лекарственных средств. Указанные описания, однако, не исследовали ни однородность доставляемых доз лекарственного средства, ни удобство указанных композиций для использования в коммерчески жизнеспособных процессах. Фактически описанные композиции включают наполнители, которые являются доступными в ряде размеров частиц, многие из которых не позволяют осуществлять надежный контроль веса и активности, необходимый для коммерческого производства.

Кроме того, для изготовления и хранения стандартных дозированных форм аторвастатина важно обеспечивать активное лекарственное средство в чистой форме. Более того, желательно достигать указанной высокой чистоты и стабильности при максимально простой композиции. Патенты Соединенных Штатов №№ 5686104 и 6126971 описывают способ стабилизации композиций аторвастатина с использованием добавок солей щелочноземельных металлов в процессе влажного гранулирования. Сохраняется потребность в простых композициях и способах изготовления стандартных дозированных форм аторвастатина, которые имеют низкие уровни примесей и обеспечивают адекватную стабильность, которые обеспечивают предельные сроки хранения лекарственной формы, являющиеся коммерчески жизнеспособными. Кроме того, соли щелочноземельных металлов и другие подщелачивающие добавки в композициях и лекарственных формах могут влиять на растворение лекарственного средства, что потенциально влияет на фармакокинетику лекарственного средства in vivo. Таким образом, остается желательным создание композиций аторвастатина, подходящих для изготовления стандартных дозированных форм, в которых адекватная чистота, стабильность и желательная скорость растворения, а также биодоступность лекарственного средства обеспечиваются при использовании минимальных уровней указанных материалов.

В целом целью настоящего изобретения является обеспечение приемлемой изменчивости активности между стандартными дозированными формами аторвастатина, изготовленными на высокоскоростном промышленном оборудовании, с использованием композиций и процессов, которые обеспечивают стабильные лекарственные формы аторвастатина. Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение устойчивости и стабильности с некристаллическими или аморфными формами аторвастатина.

Соответственно первым аспектом настоящего изобретения является стандартная дозированная форма, включающая аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль, изготовленная без стадии гранулирования, в которой измеренная активность аторвастатина в указанной стандартной дозированной форме демонстрирует относительное стандартное отклонение (RSD) для активности аторвастатина на стандартную дозированную форму не более чем приблизительно 7,8%, когда указанная стандартная дозированная форма изготовлена с производительностью более 10000 стандартных дозированных форм в час на один вид стандартной дозированной формы на одну машину.

Вторым аспектом настоящего изобретения является стандартная дозированная форма, включающая аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с по меньшей мере одним активным лекарственным средством, изготовленная без стадии гранулирования, в которой измеренная активность аторвастатина в указанной стандартной дозированной форме демонстрирует относительное стандартное отклонение (RSD) для активности аторвастатина на стандартную дозированную форму не более чем приблизительно 7,8%, когда указанная стандартная дозированная форма изготовлена с производительностью более 10 000 стандартных дозированных форм в час на один вид стандартной дозированной формы на одну машину.

Третьим аспектом настоящего изобретения является способ изготовления таблеток или капсул аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии:

(а) изготовление композиции аторвастатина смешиванием аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими наполнителями, пригодных для использования без стадии гранулирования в мешалке; и

(b) наполнение таблетировочной пресс-формы или капсулы и прессование или герметизация таким образом, что измеренная активность аторвастатина демонстрирует относительное стандартное отклонение (RSD) для активности аторвастатина на таблетку или капсулу не более чем приблизительно 7,8%, когда указанные таблетки или капсулы изготовлены на таблетировочном прессе или на наполнительной машине для капсул таким образом, что более 10000 таблеток или капсул производится в час на одну машину.

Четвертым аспектом настоящего изобретения является способ изготовления таблеток или капсул аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с по меньшей мере одним лекарственным средством, включающий следующие стадии:

(а) изготовление композиции аторвастатина смешиванием аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного активного лекарственного средства с одним или несколькими наполнителями, пригодных для использования без стадии гранулирования в мешалке; и

(b) наполнение таблетировочной пресс-формы или капсулы и прессование или герметизация таким образом, что измеренная активность аторвастатина демонстрирует относительное стандартное отклонение (RSD) для активности аторвастатина на таблетку или капсулу не более чем приблизительно 7,8%, когда указанные таблетки или капсулы изготовлены на таблетировочном прессе или на наполнительной машине для капсул таким образом, что более 10000 таблеток или капсул производится в час на одну машину.

Пятым аспектом настоящего изобретения является терапевтическая упаковка или набор, подходящий для коммерческой продажи, включающий контейнер и терапевтически эффективное количество стандартных дозированных форм аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли, изготовленных без гранулирования.

Шестым аспектом настоящего изобретения является способ применения фармацевтических стандартных дозированных форм для лечения субъектов, страдающих гиперхолестеринемией и/или гиперлипидемией, остеопорозом, доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и болезнью Альцгеймера.

Настоящее изобретение далее описано следующими не ограничивающими примерами, которые относятся к прилагаемой фигуре 1, краткие подробности которой представлены ниже.

Чертеж показывает корреляцию между процентом относительного стандартного отклонения (% RSD) в активности для стандартных дозированных форм, изготовленных с использованием комбинации аторвастатина, стеарата магния и различных разбавителей, и числом сегрегации для указанных смесей.

Подробное описание изобретения

Аторвастатин можно легко получить, как описано в патентах Соединенных Штатов №№ 5273995 и 5969156, которые включены в настоящий документ в качестве ссылки. Гемикальциевая соль аторвастатина в настоящее время продается как Lipitor®.

Аторвастатин существует в ряде морфологических форм, варьирующих от высококристаллических форм до форм с различной степенью неупорядоченности. Некоторые из указанных неупорядоченных форм все же сохраняют некоторую структуру, как показывает порошковая рентгеновская дифракция. Для цели настоящего изобретения все формы аторвастатина выигрывают от изобретения и включаются в объем изобретения. Частично или полностью неупорядоченные формы аторвастатина особенно выигрывают от изобретения. Частично или полностью неупорядоченные формы аторвастатина, которые являются аморфными или преимущественно аморфными, более других выигрывают от настоящего изобретения. Указанные формы могут быть получены, например, из кристаллического аторвастатина с использованием процедур, описанных в патенте Соединенных Штатов № 6087511, который включен в настоящий документ в качестве ссылки. Альтернативно аморфный материал может быть получен согласно процессам, описанным в патентной заявке Соединенных Штатов, в обычной собственности, номер дела патентного поверенного РС25825. Для практического осуществления настоящего изобретения некристаллический и кристаллический аторвастатин можно получать любым способом, известным специалистам. Предпочтительные формы аторвастатина описаны в патентах Соединенных Штатов №№ 5969156, 6121461 и 6605729; и в международных патентных заявках WO 01/36384, WO 02/41834, WO 02/43732, WO 02/051804, WO 02/057229, WO 03/011826, WO 03/050085, WO 03/070702 и WO 04/022053, которые включены в настоящий документ в качестве ссылок.

Аторвастатин можно использовать в той форме, в которой он получен, или его можно подвергать обработке с использованием процесса, который изменяет физическую природу частиц. Например, материал можно размалывать с использованием любого процесса, известного специалистам. Неисключительные примеры указанных процессов включают механическое размалывание и струйное размалывание. Частицы, полученные как непосредственно в результате процесса формирования аморфного аторвастатина, так и с использованием размалывания, предпочтительно имеют средний диаметр частиц в пределах 1-100 мкм.

Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли аторвастатина образуются с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и т.п. Примерами подходящих аминов являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (см., например, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1).

Основно-аддитивные соли аторвастатина получают контактированием свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания с получением соли обычным способом. Кроме того, аторвастатин может существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Объем настоящего изобретения охватывает указанные солевые и сольватированные формы аторвастатина.

Формы аторвастатина, которые являются по меньшей мере несколько неупорядоченными или которые представляют собой смесь кристаллической и неупорядоченной формы аторвастатина, более других выигрывают от настоящего изобретения. Под несколько неупорядоченными формами подразумевается, что ширина линии (ширина пика на половине высоты пика) любого из пиков, измеренных с использованием порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), имеет 2 тета-величины, превышающих приблизительно 2°. Аморфные или преимущественно аморфные формы аторвастатина, которые особенно выигрывают от настоящего изобретения, характеризуются наличием очень широких, не имеющих характерных особенностей пиков. Следует заметить, что комбинации кристаллических и по меньшей мере несколько неупорядоченных форм аторвастатина демонстрируют как острые (т.е., менее 2° величины для 2 тета), так и широкие (т.е., более 2°) пики, и указанные комбинации форм выигрывают от настоящего изобретения.

Аторвастатин, как было установлено, представляет собой эффективное лекарственное средство даже в относительно низких дозах. Фактически, поддерживая для данного пациента низкую дозу, возможно минимизировать побочные эффекты, в то же время сохраняя эффективность лекарственного средства. Таким образом, желательно получение аторвастатина в форме, способной обеспечивать низкую дозу для пациента. Для целей настоящего изобретения доза, обеспечиваемая конечной лекарственной формой аторвастатина, предпочтительно составляет от 0,5 до 120 мгА (где мгА означает миллиграммы активного лекарственного средства на основе свободной кислоты); более предпочтительно от 5 до 80 мгА.

Для удобства и простоты соблюдения пациентом режима и схемы лечения большинство лекарственных средств доставляется в форме стандартных дозированных форм. Для твердых лекарственных веществ указанные стандартные дозированные формы обычно находятся в форме таблеток, капсул, саше, жевательных таблеток и быстрорастворимых лекарственных форм. В настоящем изобретении лекарственная форма предпочтительно имеет форму капсулы или таблетки; наиболее предпочтительно имеет форму таблетки. Изготовление указанных форм включает необходимую стадию наполнения порошком, или по объему или по весу. Например, при изготовлении таблеток и капсул порошком по объему наполняют пресс-форму или капсулу соответственно. Для того чтобы стандартные дозированные формы имели одинаковую активность (т.е. количество лекарственного средства на стандартную дозированную форму) в допустимых пределах (относительное стандартное отклонение, RSD, менее 6% для удовлетворения требований стадии I и менее 7,8% для удовлетворения требований стадии II Фармакопеи Соединенных Штатов, USP, руководство), не должна иметь место сколько-нибудь значительная сегрегация активного лекарственного средства и наполнителей. Это особенно важно в случае сильно разбавленных форм. Настоящее изобретение описывает композиции, которые обеспечивают воспроизводимую активность для фиксированного веса активного аторвастатина плюс наполнители без необходимости гранулирования. Более того, указанный контроль активности производится в течение всего процесса изготовления продукта. Указанные композиции обеспечивают аторвастатин с изменчивостью активности (мгА на грамм смеси) менее чем RSD 7,8%; более предпочтительно менее 6,0%. Помимо этого, настоящие композиции обеспечивают хорошую текучесть порошка, таким образом, что контроль веса продолжается между стандартными дозированными формами при использовании указанных композиций. Предпочтительно указанные композиции обеспечивают стандартные дозированные формы с контролем веса в пределах RSD 6%; более предпочтительно в пределах 5%; наиболее предпочтительно в пределах 4%. Объединение контроля веса и контроля активности позволяет настоящим композициям обеспечивать стандартные дозированные формы с истинной активностью аторвастатина на стандартную дозированную форму, имеющие RSD предпочтительно менее 7,8%; более предпочтительно менее 6,0%. То, что указанные стандарты удовлетворяются без гранулирования, обеспечивает более эффективный процесс производства путем уменьшения количества отдельных операций по сравнению с процессами, включающими в себя гранулирование. При изготовлении стандартных дозированных форм аторвастатина без стадии гранулирования возможным является производство указанных стандартных дозированных форм без использования для указанных композиций процессов, неудобных для коммерческого производства. Например, отдельные ингредиенты можно было бы взвешивать непосредственно в капсулу. Настоящее изобретение, таким образом, предпочтительно используется в сочетании с высокоскоростным производственным оборудованием. Более конкретно предпочтительные композиции позволяют осуществлять контроль активности стандартных дозированных форм до менее чем 7,8% RSD (более предпочтительно менее 6,0% RSD) при использовании производственного оборудования для изготовления отдельной стандартной дозированной формы с производительностью более 10000 стандартных дозированных форм в час; более предпочтительно более 25000 стандартных дозированных форм в час; еще более предпочтительно более 50000 стандартных дозированных форм в час. Предпочтительным оборудованием или машинами для изготовления стандартных дозированных форм являются ротационные таблетировочные прессы и коммерческое оборудование для наполнения капсул. Неисключительные примеры коммерческих ротационных таблетировочных прессов включают прессы, произведенные компаниями Niro Pharma Systems (Columbia, MD), Kilian and Company (Horsham, PA), Korsch (Берлин, Германия) и Elizabet-Hata International (North Huntingdon, PA). Неисключительные примеры коммерческого оборудования для наполнения капсул включают оборудование, произведенное компаниями Capsugel (Morris Plains, NJ) и CapPlus Technologies (Phoenix, AZ).

Измерение активности стандартных дозированных форм аторвастатина является необходимым для определения изменчивости активности между стандартными дозированными формами. Процесс экстракции по сравнению со стандартом с независимо известными уровнями лекарственного средства наилучшим образом определяет указанную активность. Анализ активности лучше проводить с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (ВЭЖХ), известной специалистам, при сравнении со стандартами. Измерения RSD для целей настоящего изобретения лучше выполнять с использованием отбора образцов во время процесса изготовления стандартной дозированной формы. Более конкретно образцы стандартных дозированных форм можно отбирать во время процесса изготовления в различные периоды времени (в начале, в середине и в конце производственного цикла). При определении величины RSD по меньшей мере три стандартные дозированные формы отбирают для измерений из каждой секции. Альтернативная аналитическая методика для определения активности образца лекарственного средства включает использование спектроскопии с поглощением света ультрафиолетового и видимого спектров. В данной методике поглощение, соответствующее аторвастатину, используют для количественного определения концентрации аторвастатина в образце (принимая меры для того, чтобы наполнитель не создавал помехи поглощения), как это известно специалистам.

Настоящее изобретение относится к способам и композициям, которые обеспечивают аторвастатин в чистой и стабильной форме. Термин «примеси» описывает материалы в веществе лекарственного средства, присутствующие как результат процесса синтеза и очистки, и любые материалы на основе лекарственного средства, образованные при изготовлении стандартной дозированной формы. Термин «продукты разложения» относится к любым материалам на основе лекарственного средства, образованным после изготовления стандартной дозированной формы. Анализ примесей и продуктов разложения производят с использованием методики ВЭЖХ с обращенной фазой в экстрагированных образцах, как это известно специалистам. Расчеты количества примесей и продуктов разложения выражают как процент объединенной площади пика (пиков) продукта разложения или примеси, деленный на процент объединенной площади всех пиков, связанных с лекарственным средством.

В композиции аторвастатина без гранулирования используют комбинации разбавителей, связующих агентов, разрыхлителей, корригентов и смазывающих агентов для обеспечения свойств, необходимых для стандартной дозированной формы, как это известно специалистам. Например, для изготовления таблеток комбинация обеспечивает адекватную твердость таблеток после прессования, в то же время обеспечивая быстрый распад in vivo. Несмотря на то что существует высокая степень свободы при создании композиций аторвастатина, которые отвечают указанным требованиям, обычно указанные композиции содержат приблизительно 1-40 мас.%:мас.% (м:м) лекарственного средства, приблизительно 5-10% разрыхлителя, приблизительно 0-10% связующего агента и приблизительно 0,5-2% смазывающего агента, а оставшаяся процентная доля включает разбавители по настоящему изобретению. Предпочтительные разрыхлители включают карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (малозамещенную), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, натрий-кроскармеллозу, кросповидон, силикат магния-алюминия, метилцеллюлозу, полакрилин-калий, повидон, альгинат натрия, гликолят натрий-крахмала и крахмалы. Предпочтительные связующие агенты включают аравийскую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, декстрин, желатин, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, силикат магния-алюминия, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, полиметакрилаты, повидон, альгинат натрия, крахмалы и зеин. Предпочтительные смазывающие агенты включают стеарат кальция, глицерилпальмитостеарат, оксид магния, полоксамер, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк, стеарат цинка и стеарат магния.

При изготовлении композиций аторвастатина в формах, подходящих для изготовления стандартных дозированных единиц без гранулирования, лекарственное средство и наполнители обычно смешивают в виде порошков. Указанное смешивание можно осуществлять с использованием любых методик смешивания, известных специалистам. Смешивание предпочтительно осуществляют с использованием высокоскоростной мешалки, V-блендера (или другого блендера с двойным кожухом), блендера с бункером или мешалки - встряхивающего устройства Turbula^TM. Смешивание обычно осуществляют сначала без добавления смазывающего агента в течение времени, достаточного для осуществления полного смешивания. В указанный момент обычно добавляют смазывающий агент с последующим коротким (около 1-10 минут) дополнительным периодом перемешивания. После получения смеси изготавливают стандартные дозированные формы с использованием процедур, известных специалистам. Предпочтительно стандартные дозированные формы изготавливают на ротационных таблетировочных прессах или машинах для наполнения капсул. Изготовленные таким способом лекарственные формы затем необязательно покрывают пленкой, обеспечивающей легкое проглатывание, патентованный или идентификационный внешний вид и/или защиту лекарственной формы. Конечную лекарственную форму затем упаковывают с использованием процедур, известных специалистам. Для настоящего изобретения пакование предпочтительно осуществляют в форме блистерных упаковок из фольги, получаемых холодным формованием, пластиковых блистерных упаковок или запечатанных бутылочек, содержащих десиканты. Необязательно, упаковка может содержать материалы, поглощающие активный кислород, такие, которые описаны в ЕР 1243524 А2 и ЕР 1241110 А1, которые включены в настоящий документе в качестве ссылок.

Стандартные дозированные формы аторвастатина, которые изготовлены без стадии гранулирования с предпочтительными наполнителями, демонстрируют низкие уровни связанных с лекарственным средством примесей и продуктов разложения. Неожиданно было установлено, что указанный низкий уровень примесей и продуктов разложения имеет место даже в отсутствие добавленных подщелачивающих агентов или солей щелочноземельных металлов. Еще более удивительно, что указанный низкий уровень примесей и продуктов разложения сохранялся, даже когда использовавшийся аторвастатин представлял собой по меньшей мере несколько неупорядоченную форму лекарственного средства. В частности, было установлено, что в то время как изготовленные с использованием влажного гранулирования контрольные стандартные дозированные формы аторвастатина демонстрируют высокие уровни разложения лекарственного средства, стандартные дозированные формы, изготовленные без гранулирования, имеют более высокую стабильность. Предпочтительными являются такие стандартные дозированные формы аторвастатина, изготовленные без гранулирования, которые содержат более приблизительно 2% всех связанных с лекарственным средством примесей и/или продуктов разложения на основе процента площади примесей/продуктов разложения по сравнению с объединенной площадью всех пиков, связанных с лекарственным средством, по результатам ВЭЖХ; более предпочтительно они содержат менее 1%, еще более предпочтительно менее 0,7%. Помимо этого предпочтительными являются такие стандартные дозированные формы аторвастатина, изготовленные без гранулирования, которые обеспечивают стабильность при хранении при 40°С и 75% относительной влажности (RH) в течение четырех недель, стандартные дозированные формы содержат не более приблизительно 2% всех связанных с лекарственным средством примесей и/или продуктов разложения на основе процента площади примесей/продуктов разложения по сравнению с объединенной площадью всех пиков, связанных с лекарственным средством, по результатам ВЭЖХ; более предпочтительно они содержат менее 1%, еще более предпочтительно менее 0,7%.

Разложение аторвастатина происходит двумя главными путями: лактонизацией и окислением. Лактон образуется путем внутренней конденсации (потери воды) спирта и карбоновой кислоты с образованием шестичленного кольца. Оно представляет собой главный продукт разложения аморфного аторвастатина, который обнаруживают после влажного гранулирования и изготовления таблеток, как описано в патентах Соединенных Штатов №№5686104 и 6126971, особенно в отсутствие добавок в виде солей щелочноземельных металлов. Заявители неожиданно установили, что уровень лактона в стандартных дозированных формах, как исходно, так и после хранения в ускоряющих старение условиях повышенной температуры и влажности, может быть значительно уменьшен комбинированием настоящих наполнителей и изготовления стандартных дозированных форм без процесса гранулирования. В качестве таковых предпочтительными являются такие стандартные дозированные формы аторвастатина, изготовленные без стадии гранулирования, у которых уровень лактона аторвастатина составляет менее 2% (на основе соотношения объединения пиков лактона и объединенных площадей общих связанных с лекарственным средством пиков, по результатам ВЭЖХ), после изготовления указанных стандартных дозированных форм и их хранения при 40°/75% RH (где RH представляет собой относительную влажность) в течение четырех недель; более предпочтительно менее 1%.

Для минимизации проблем биодоступности и потенциальных взаимодействий с другими лекарственными средствами в комбинированных лекарственных формах в практике настоящего изобретения уровень солей щелочноземельных металлов в композиции предпочтительно составляет приблизительно 0-5% (м:м); более предпочтительно приблизительно 0-2%; наиболее предпочтительно приблизительно 0-1%. Также предпочтительно, чтобы уровень других подщелачивающих агентов в композиции составлял приблизительно 0-5% (м:м); более предпочтительно приблизительно 0-3%; наиболее предпочтительно приблизительно 0-2%. Также предпочтительно, чтобы уровни полимерных амидов или полимерных аминов составляли менее приблизительно 0-5% (м:м); более предпочтительно приблизительно 0-3%; наиболее предпочтительно приблизительно 0-2% композиции. Примеры указанных полимеров описаны в международной патентной заявке WO 01/76566 А1.

Подщелачивающие агенты представляют собой добавки или наполнители, которые обладают свойством повышать рН композиции, когда указанные композиции добавляют к воде. Примеры подщелачивающих агентов включают неорганические и органические основания (буферы). Примеры неорганических подщелачивающих агентов включают цитрат, карбонат, бикарбонат, фосфат, сульфат, бензоат и аскорбат натрия или калия, и карбонат кальция и карбонат магния. Два последних агента также представляют собой примеры солей щелочноземельных металлов. Примеры органических подщелачивающих агентов включают амины. Конкретные примеры аминов включают N-метилглюкамин, гуанин и аргинин.

Один из распространенных механизмов сегрегации частиц представляет собой процесс «просеивания». Просеивание представляет собой процесс, посредством которого малые частицы продвигаются через матрикс более крупных частиц или наоборот. Указанная форма сегрегации будет происходить, если разница в размерах частиц является достаточной (всего 30% разница в размерах может быть связана с просеиванием), материалы не связаны друг с другом, и это является механизмом межчастичного движения. При изготовлении лекарственных форм межчастичное движение может наблюдаться во время смешивания или течения порошка. Использование аторвастатина и наполнителей, имеющих сходные размеры частиц, будет потенциально предотвращать сегрегацию между материалами во время изготовления стандартных дозированных форм, однако это может быть проблематичным по ряду причин. Как обсуждается ниже, для того чтобы обеспечить адекватную текучесть порошка, средние размеры частиц наполнителей предпочтительно составляют приблизительно 80-360 мкм в диаметре. Напротив, средний размер частиц аторвастатина предпочтительно составляет приблизительно 1-100 мкм в диаметре. Указанный размер является предпочтительным в силу простоты изготовления, воспроизводимости растворения лекарственного средства (биодоступности) и для улучшения изменчивости активности лекарственной формы, изготовленной из указанных частиц, в силу статистики количества частиц в стандартной дозированной форме. Главный контраст между аторвастатином и преобладающими наполнителями в размерах частиц делает просеивание проблематичным для аторвастатина в присутствии наполнителей, подходящих для использования без гранулирования.

Вторым способом сегрегации является флюидизация. Флюидизация является результатом тенденции более мелких частиц удерживать воздух дольше, чем более крупные частицы во время процессов, в которых участвуют высокие скорости перемещений или перемешивания порошков. Сегрегация в результате флюидизации является особенно проблематичной в случае частиц с размером менее приблизительно 100 мкм, который является желательным для аторвастатина.

Сегрегация малых частиц лекарственного средства и более крупных частиц наполнителей будет минимальной, если имеет место достаточная адгезия частиц лекарственного средства к некоторому количеству частиц наполнителей. Указанная адгезия должная быть достаточной для того, чтобы противодействовать усилиям сдвига, которым подвергается порошок. Заявители установили, что путем использования простой тест-процедуры для бинарных смесей лекарственного средства и единственного наполнителя (при постоянном низком уровне стеарата магния в качестве смазывающего агента) можно идентифицировать наполнители, имеющие адгезию к лекарственному средству, достаточную для предотвращения сегрегации во время изготовления стандартной дозированной формы (например, изготовления таблеток).

В указанной процедуре смесь аторвастатина, стеарата магния (1 мас.%) и испытуемого наполнителя сначала смешивают с использованием V-блендера или мешалки - встряхивающего устройства Turbula^TM. Относительные массы лекарственного средства и наполнителя являются такими же, которые будут использоваться в предполагаемой конечной композиции. Смесь затем подвергают тесту на сегрегацию флюидизацией с использованием процедур, описанных в ASTM D6941-03. Например, можно использовать тестер флюидизации, модель 6274.01-1 от компании Jenike & Johanson Inc. (Westford, MA). Смесь помещают в устройство. Газ протекает через слой порошка в устройстве, разделяя материалы в колонке вертикально. Устройство позволяет отбирать образцы на различной высоте колонки. Анализ активности образцов из верхней части, средней части и нижней части колонки с использованием ВЭЖХ или анализа поглощения света ультрафиолетового/видимого спектров дает показатель адгезии лекарственного средства к конкретным наполнителям. Число сегрегации можно определить как разницу в активности между верхней частью (P_top) и нижней частью (P_bottom) псевдоожиженного слоя, деленную на среднюю активность образцов из верхней части (P_top), средней части (P_middle) и нижней части (P_bottom). Это можно выразить как:

Число сегрегации=[P_top-P_bottom]/[(P_top+P_middle+P_bottom)/3]

Заявители определили эмпирическую корреляцию между изменчивостью (RSD) активности во время высокоскоростного изготовления стандартных дозированных форм (таблеток) и числом сегрегации, как показано на чертеже. На данной основе предсказана приемлемая однородность для цикла производства конечной стандартной дозированной формы, если входящие в состав наполнители в комбинации с аторвастатином демонстрируют число сегрегации менее 0,7; более предпочтительно менее 0,6; и еще более предпочтительно менее 0,5.

Кроме того, отдельные наполнители можно охарактеризовать с аторвастатином в бинарных тестах. В указанном случае можно использовать стандартную концентрацию аторвастатина 1 мас.% (98 мас.% наполнителя и 1 мас.% стеарата магния). Как указано выше, число сегрегации можно рассчитать по результатам тестирования сегрегации в результате флюидизации путем вычитания соотношения разницы между активностью образцов из верхней и нижней частей из общей средней активности образцов из верхней, средней и нижней частей. Конечная стабильность смесей наполнителей при использовании с аторвастатином зависит от средневзвешенных соответствующих чисел сегрегации наполнителей. Например, для массового соотношения 60:40 для двух материалов с индивидуальными числами сегрегации (с определенной формой аторвастатина) 0,3 и 0,6 соответственно средневзвешенное число сегрегации составит [0,60·0,3+0,40·0,6]=0,42. Предпочтительные композиции демонстрируют средневзвешенные числа сегрегации менее 0,7 на основе бинарных величин с аторвастатином; более предпочтительно менее 0,6, и еще более предпочтительно менее 0,5.

Предпочтительными наполнителями являются разбавители, которые предпочтительно включают 50 мас.% или более наполнителей в композиции с аторвастатином. Предпочтительные разбавители для изготовления стандартных дозированных форм аторвастатина без стадии гранулирования обеспечивают средневзвешенные числа сегрегации менее 0,7; более предпочтительно менее 0,6, и, еще более предпочтительно менее 0,5. Возможные разбавители идентифицированы в "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3-е издание" (A.H.Kibbe, издатель; Pharmaceutical Press, Лондон; 2000). Они включают следующие неограничивающие примеры: фосфат кальция, сульфат кальция, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозу, ацетат целлюлозы, декстраты, декстрин, декстрозу, фруктозу, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное растительное масло, каолин, лактит, лактозу, карбонат магния, оксид магния, мальтит, мальтодекстрин, мальтозу, полиметакрилаты, прежелатинизированный крахмал, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, хлорид натрия, сорбит, крахмал, сахарозу и тальк.

При тестировании наполнителей важно использовать аторвастатин конкретной формы и размера частиц, который желателен для конечной лекарственной формы. Было установлено, что способ изготовления аторвастатина влияет на число сегрегации и соответствующую однородность состава изготовленных с его помощью стандартных дозированных форм. Например, аморфный аторвастатин, изготовленный распылительной сушкой, дает величины, отличающиеся от величин аморфного аторвастатина, изготовленного осаждением.

Для разбавителей, пригодных для коммерческого производства стандартных дозированных форм аторвастатина, текучесть разбавителей должна быть адекватной, чтобы гарантировать контроль веса. Заявители установили, что более приблизительно 50 мас.% разбавителей, использующихся при изготовлении стандартных дозированных форм аторвастатина, предпочтительно имеют средние размеры частиц приблизительно от 80 до 360 мкм в диаметре; более предпочтительно от 90 до 280 мкм; еще более предпочтительно более приблизительно 70 мас.% разбавителей, использующихся при изготовлении стандартных дозированных форм аторвастатина, предпочтительно имеют средние размеры частиц приблизительно от 80 до 360 мкм в диаметре. Средние размеры частиц можно измерить с использованием инструмента лазерной дифракции размеров частиц, такого как инструмент, изготовленный компанией Sympatec GmbH (Goslar, Германия). Средним размером частиц для цели настоящего изобретения можно считать размер, для которого 50% частиц имеют диаметры менее указанного числа. Альтернативно, размер частиц можно оценивать с использованием ситового анализа. В указанном случае размер отверстий сита, который задерживает половину веса материала (половина проходит через сито), соответствует среднему размеру частиц. Предпочтительные разбавители имеют такие средние размеры частиц по результатам ситового анализа, при которых 50% веса проходит через сита от номера 200 (ASTM) (соответствует 75 мкм) до номера 45 (соответствует 355 мкм); более предпочтительно от номера 170 (90 мкм) до номера 50 (300 мкм).

Объединение сегрегационной тенденции разбавителей с аторвастатином и размеры частиц указанных разбавителей определяют перечень предпочтительных разбавителей для изготовления композиций аторвастатина. В качестве таковых предпочтительные разбавители для изготовления композиций аторвастатина без стадии гранулирования включают моногидрат лактозы с большим размером частиц (например, Fast Flo 316^TM от компании Foremost Farms, Baraboo, WI, который имеет средний размер частиц 101 мкм), безводную лактозу с большим размером частиц (например, сорт лактозы от компании Quest International (Sheffield Products), Hoffman Estates, IL, которая имеет средний размер частиц 136 мкм), микрокристаллическую целлюлозу с большим размером частиц (например, Avicel PH200^TM от компании FMC Biopolymers, Philadelphia, PA, которая имеет средний размер частиц 180 мкм) и хлорид натрия (например, гранулированный сорт от компании Mallinckrodt Baker, Inc., Phillipsburg, NJ, который имеет средний размер частиц 355 мкм). Примеры наполнителей, часто использующихся в фармацевтических композициях, которые не являются предпочтительными наполнителями для настоящего изобретения, включают микрокристаллическую целлюлозу с малым размером частиц (например, Avicel PH105^TM, которая имеет средний размер частиц 20 мкм и Avicel PH103, 113 и 301, каждая из которых имеет средний размер частиц 50 мкм) и лактозу с малым размером частиц (например, следующие сорта, которые имеют средний размер частиц менее 75 мкм: Pharmatose^TM 125M, 150M, 200M, 350V, 450M, от компании DMV International, Vegnek, Нидерданды; Impalpable^TM #312 и #3131 от Foremost Ingredients Group, Rothschild, WI; и моногидрат 80M, моногидрат мельчайший и безводный мельчайший от компании Quest International, Sheffield Products, Hoffman Estates, IL).

Настоящее изобретение относится к композициям аторвастатина, которые особенно хорошо подходят для комбинированных продуктов с другими лекарственными веществами в силу менее выраженной тенденции аторвастатина сегрегироваться от разбавителей по настоящему изобретению. Не ограничивающие примеры лекарственных средств, которые могут выиграть от комбинации с композициями аторвастатина и способов по настоящему изобретению, включают торцетрапиб и амлодипин и их фармацевтически приемлемые соли.

Композиции аторвастатина по настоящему изобретению можно комбинировать по меньшей мере с одним другим активным лекарственным средством для изготовления стандартных дозированных форм. Предпочтительные стандартные дозированные формы включают таблетки и капсулы. В случае комбинации композиции аторвастатина по меньшей мере с одним другим активным лекарственным средством для изготовления стандартной дозированной формы следующий не ограничивающий перечень описывает возможные варианты для указанных стандартных дозированных форм: (а) смесь аторвастатина, наполнителей и другого активного лекарственного средства, изготовленную в виде стандартных дозированных форм; (b) смесь аторвастатина, наполнителей и гранулята другого лекарственного средства, необязательно с наполнителями, изготовленную в виде стандартных дозированных форм; и (с) двухслойную таблетку, включающую аторвастатин с наполнителями в одном слое и другое лекарственное средство и необязательно наполнители в другом слое.

Настоящее изобретение относится к лечению заболеваний и состояний у субъекта, таких как гиперлипидемия и/или гиперхолестеринемия, остеопороз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и болезнь Альцгеймера, аторвастатином или его фармацевтически приемлемой солью, как описано выше, которые можно вводить в виде стандартной дозированной формы, имеющей низкие уровни продуктов разложения и/или примесей, содержащимися в терапевтической упаковке или наборе. Набор включает стандартную дозированную форму и контейнер. Обычно набор включает инструкции по введению стандартной дозированной формы. Контейнер может иметь любую подходящую форму или вид, известные специалистам, например бумажная коробка, стеклянная или пластиковая бутылочка или блистерная упаковка с отдельными дозированными формами, которые выдавливают из подложки согласно терапевтической схеме.

Следующие не ограничивающие примеры иллюстрируют предпочтительные способы заявителей для изготовления и применения фармацевтических композиций по настоящему изобретению.

Пример 1

Общий способ изготовления аморфного аторвастатина распылительной сушкой

Полученный распылительной сушкой аморфный аторвастатин, пример аторвастатина неупорядоченной структуры, как описано ранее в разделе «Подробное описание изобретения», который использовался в некоторых из следующих примеров, получали, согласно способу, описанному в одновременно поданной патентной заявке США, в обычной собственности, номер дела патентного поверенного РС25825, сначала растворяя аторвастатин-кальций (патент США № 5273995) в метаноле с получением 5% (м:м) раствора. Указанный раствор распыляли в распылительной сушилке Niro PSD-1 со скоростью 170 граммов в минуту (г/мин) с использованием атома азота в качестве атомизирующего газа. Температура на входе составляла 195°С, а температура на выходе составляла 60°С. После распылительной сушки порошок сушили на поддоне в печи при 40°С в течение 12 ч с получением аморфного аторвастатина.

Пример 2

Общий способ изготовления аморфного аторвастатинаосаждением

Полученный осаждением аморфный аторвастатин, пример аторвастатина неупорядоченной структуры, как описано ранее в разделе «Подробное описание изобретения», который использовался в некоторых из следующих примеров, получали согласно способу, описанному в одновременно поданной патентной заявке США, в обычной собственности, номер дела патентного поверенного РС32139, сначала растворяя 1,80 кг аторвастатин-кальция (патент США № 5273995) в 18 л тетрагидрофурана (THF) путем поверхностного перемешивания в стеклянном реакторе с рубашкой. Раствор THF добавляли в течение двухчасового периода к смеси, содержавшей гептан (55 л) и 2-пропанол (1,125 л) в реактор с рубашкой при постоянном перемешивании с использованием мешалки с верхним перемешиванием при поддержании температуры 15-25°С. Полученную взвесь перемешивали в течение часа, затем медленно охлаждали до 0-5°С в течение одного часа. Осажденный материал изолировали на горизонтальном пластинчатом фильтре, покрытом фильтровальной тканью из полиэтилена, с использованием вакуум-фильтрации и сушили в условиях вакуума (давление 20-30 дюймов) при 50-60°С с получением всего 1,6 кг аморфного аторвастатина.

Пример 3

Изготовление таблеток аморфного аторвастатина с использованием влажного гранулирования

Следующие материалы добавляли в бутыль янтарного стекла объемом 950 см³: 2,59 г аморфного аторвастатина, полученного распылительной сушкой (изготовленного, как описано в примере 1), 78,00 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel^TM PH102, FMC Biopolymers, Philadelphia, PA), 101,41 г лактозы (водная, Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 6,00 г натрий-кроскармеллозы (Ac-Di-Sol^TM FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) и 4,000 г гидроксипропилцеллюлозы (Klucel^TM EXF, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE). Материалы смешивали в бутыли в течение 10 минут (мин) с использованием мешалки Turbula^TM (Turbula Shaker Mixer, Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Швейцария), а затем высыпали и просеивали через сито меш 30 для устранения комков. Материал затем опять помещали в бутыль и перемешивали на мешалке Turbula^TM еще в течение 10 минут. Смешанный в бутыли материал добавляли в устройство для высокоскоростного влажного гранулирования Pro-Cept Mi-Mi Pro (Pro-Cept n.v., B-9060 Zelzate, Бельгия) с использованием 1,7 л камеры. Материалы в сухом виде перемешивали в течение двух минут при скорости измельчителя 1000 оборотов в минуту (об/мин) и скорости импеллера 400 об/мин, затем скорость импеллера увеличивали до 600 об/мин при сохранении скорости измельчителя. В указанный момент времени добавляли 90 мл воды со скоростью 30 мл/мин тремя порциями (60 мл, 15 мл, 15 мл) в течение всего 5,5 мин влажного перемешивания. Материалы выгружали и во влажном виде вручную просеивали через сито меш №10. Просеянный материал сушили помещением на поддон с полиэтиленовым покрытием в печь с подачей горячего воздуха Gruenberg^TM (Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) при 50°С в течение 16 час. Высушенный материал затем размалывали с использованием мельницы Fitzpatrick L1A (The Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL) с режущим ситом 0.040" Conidur на скорости 500 об/мин. К 175,0 г смеси добавляли 5,469 г Ac-Di-Sol^TM и смесь перемешивали в бутыли (бутыль янтарного стекла объемом 950 см³) с использованием мешалки Turbula^TM в течение 5 мин. Затем добавляли 1,822 г стеарата магния (Mallincrodt Inc., St. Louis, MO) и смесь перемешивали с использованием мешалки Turbula^TM еще в течение 3 мин. для завершения изготовления композиции. Таблетки (˜250) изготавливали с использованием F-пресса (Manesty F-Press, Liverpool, Соединенное Королевство) с использованием стандартного круглого вогнутого (SRC) штампа и пресс-формы 13/32", с планируемым весом 450 мг (±3%) и планируемой твердостью 12 кПа (пределы 10-14 кПа). Всего 12 таблеток помещали в бутыли из полиэтилена высокой плотности (HDPE) объемом 30 см³, запечатанные с использованием запечатывания индукционным нагреванием (HIS), с использованием индукционного нагревательного запечатывающего устройства (Enercon Industries Corp., Menomonee, WI). Образцы хранили в течение 4 недель при 40°С и относительной влажности (RH) 75%. Образцы анализировали на уровень лактона аторвастатина добавлением одной таблетки в 50 мл 1:1 (об./об.) 0,05 М буфер цитрата аммония (рН 7,4):ацетонитрил и встряхиванием в течение 20 мин. Материал затем фильтровали с использованием политетрафторэтиленовой мембраны Gelman Acrodisk (размер пор 0,45 мкм) и анализировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (Phenomenex, колонка Ultremex C18, 25,0 см × 4,6 мм, серия HPLC HP 1100, Agilent Corp., Wilmington, DE, объем инжекции 20 мкл, скорость потока 1,5 мл/мин; мобильная фаза 53:27:20 (об.:об.:об.) 0,05 М цитрат аммония (рН 4,0):ацетонитрил:тетрагидрофуран; обнаружение на 244 нм). Было установлено, что уровень лактона составляет 25,4% (на основе соотношения площади пика лактона и общей площади всех пиков).

Пример 4

Изготовление таблеток аморфного аторвастатина с использованием прямого прессования

Следующие материалы добавляли в бутыль янтарного стекла объемом 950 см³: 2,59 г аторвастатина (изготовленного, как описано в примере 1), 78,00 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH102^TM; FMC Corp., Philadelphia, PA), 101,41 г водной лактозы (REG 310; Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 4,00 г гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF ^TM; Aqualon, Wilmington, DE) и 12,00 г натрий-кроскармеллозы (Ac-Di-Sol^TM; FMC Corp., Philadelphia, PA). Комбинацию указанных выше ингредиентов смешивали с использованием мешалки-шейкера Turbula^TM (Glen Mills, Clifton, NJ) в течение 10 мин. Смесь затем пропускали через сито из нержавеющей стали (меш №30) для устранения комков, после чего перемешивали в течение еще 10 мин. Наконец, добавляли 2,00 г стеарата магния (Mallinckrodt Со., St. Louis, MO) в бутыль янтарного стекла и содержимое перемешивали с использованием мешалки Turbula^TM еще в течение 3 мин. Таблетки изготавливали с использованием одиночного пресса Manesty F-пресс (Manesty, Liverpool, Соединенное Королевство). Использовали стандартный круглый вогнутый (SRC) штамп и пресс-форму 13/32'' для изготовления таблеток весом 450 мг. Средняя твердость таблеток составляла 11 кПа с пределами 9-14 кПа (твердость таблетки испытывали с использованием тестера твердости таблеток Schleuniger, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Швейцария). Средний вес таблеток составил 451,2 мг, с RSD 1,3%. Таблетки паковали и изучали их стабильность (4 недели: 40°С/75% RH), как описано в примере 3. Уровень лактона, найденного в указанных условиях, составил 0,12% (на основе соотношения площади пика лактона и общей площади всех пиков).

Сравнение примеров 3 и 4 показало неожиданное преимущество способа изготовления стандартной дозированной формы аторвастатина с более высокой чистотой прямым прессованием перед использованием влажного гранулирования.

Пример 5

Изготовление смесей аторвастатина, полученного распылительной сушкой, и разбавителей и анализ сегрегации

В каждой из следующих смесей использовали аморфный аторвастатин, полученный распылительной сушкой (изготовленный, как описано в примере 1). Числа сегрегации для указанных бинарных смесей аторвастатина определяли с использованием устройства для измерения сегрегации флюидизацией (модель 6274.01-1; Jenike & Johanson, Westford, MA). Флюидизационную камеру наполняли приблизительно 75 см³ смеси, подлежавшей испытанию. Фиксированные параметры теста были следующими: давление воздуха 25 фунтов на кв. дюйм; время занятости устройства 120 с; время линейного нарастания 30 с. Параметры воздушного потока являются индивидуальными для каждой смеси и указываются ниже. Три флюидизированные секции колонки (верхняя часть, средняя часть и нижняя часть) были рифлеными (ротационный микрорифлуар модель RR-5, Quantachrome Instruments, Boynton Beach, FL) для получения репрезентативных образцов для аналитического анализа. Результаты для всех случаев представлены в таблице 1. В таблице 1 представлены наблюдавшиеся величины активности (% от прогнозируемого).

(а) В V-блендер объемом 4 кварты (Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) загружали 1959,0 г лишенного комков (просеянного через сито меш 20) безводного двухосновного фосфата кальция (A-Tab^TM, Rhodia Corp., Etoile Part-Dieu, Франция). На верхнюю часть помещали 21,1 г аторвастатина (из примера 1), который распределяли по слоям разбавителя с помощью шпателя. Комбинацию ингредиентов смешивали в течение 15 мин. В блендер добавляли 20,0 г стеарата магния (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 10 и 15 для низкого и высокого соответственно. Величины активности определяли для верхней, средней и нижней частей путем взвешивания 2,2 г смеси и добавления 250 мл 1:1 (об./об.) 0,05 М буфер цитрата аммония (рН 7,4):ацетонитрил и встряхивания в течение 20 мин. Материал затем фильтровали с использованием политетрафторэтиленовой мембраны Gelman Acrodisk (размер пор 0,45 мкм) и анализировали с использованием ВЭЖХ (Phenomenex, колонка Ultremex C18, 25,0 см × 4,6 мм, серия HPLC HP 1100, объем инжекции 20 мкл, скорость потока 1,5 мл/мин; мобильная фаза 53:27:20 (об.: об.: об.) 0,05 М цитрат аммония (рН 4,0): ацетонитрил: тетрагидрофуран; обнаружение на 244 нм).

(b) В V-блендер объемом 4 кварты (Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) загружали 1959,0 г лишенного комков (просеянного через сито меш 20) безводной лактозы (сорт для прямого таблетирования, Quest International (Sheffield Products), Hoffman Estates, IL). На верхнюю часть помещали 21,1 г аторвастатина (из примера 1), который распределяли по слоям разбавителя с помощью шпателя. Комбинацию ингредиентов смешивали в течение 15 мин. В блендер добавляли 19,9 г стеарата магния (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 10 и 15 для низкого и высокого соответственно. Величины активности определяли для верхней, средней и нижней частей, как описано в примере 5а, с образцом весом 2,0 г.

(с) В V-блендер объемом 4 кварты (Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) загружали 1077,4 г моногидрата лактозы (REG 310^ТМ; Foremost Farms, Baraboo, WI). На верхнюю часть помещали 11,6 г аторвастатина (из примера 1), который распределяли по слоям разбавителя с помощью шпателя. Комбинацию ингредиентов смешивали в течение 15 мин. В блендер добавляли 11,0 г стеарата магния (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 15 и 20 для низкого и высокого соответственно. Величины активности определяли для верхней, средней и нижней частей, как описано в примере 5a, с использованием образца из верхней части весом 1,4 г и образцов из средней и нижней частей весом 2,0 г (экстрагированных в 100 мл растворителя для экстракции).

(d) В V-блендер объемом 4 кварты (Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) загружали 1077,1 г полученного распылительной сушкой моногидрата лактозы (Fast Flo 316^ТМ; Foremost Farms, Baraboo, WI). На верхнюю часть помещали 11,6 г аторвастатина (из примера 1), который распределяли по слоям разбавителя с помощью шпателя. Комбинацию ингредиентов смешивали в течение 15 мин. В блендер добавляли 11,0 г стеарата магния (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 20 и 30, для низкого и высокого соответственно. Величины активности определяли, как описано в примере 5а, с использованием образца весом 2,0 г и объема для экстракции 100 мл.

(е) В V-блендер объемом 4 кварты (Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) загружали 881,5 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH200^TM, FMC Biopolymers, Philadelphia, PA). На верхнюю часть помещали 9,6 г аторвастатина (из примера 1), который распределяли по слоям разбавителя с помощью шпателя. Комбинацию ингредиентов смешивали в течение 15 мин. В блендер добавляли 9,0 г стеарата магния (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 4 и 10 для низкого и высокого соответственно. Величины активности определяли для верхней, средней и нижней частей, как описано в примере 5а, с использованием образца весом 1,3 г и объема для экстракции 100 мл.

(f) В V-блендер объемом 4 кварты (Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) загружали 1959,0 г лишенной комков (просеянной через сито меш 30) сахарозы для прямого таблетирования (DI-PAC^TM, Domino Foods, Inc., Domino Specialty Ingredients, Baltimore, MD). На верхнюю часть помещали 21,1 г аторвастатина (из примера 1), который распределяли по слоям разбавителя с помощью шпателя. Комбинацию ингредиентов смешивали в течение 15 мин. В блендер добавляли 20,0 г стеарата магния (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 18 и 25 для низкого и высокого соответственно. Величины активности определяли для верхней, средней и нижней частей, как описано в примере 5а, с использованием образца весом 2,3 г.

(g) В V-блендер объемом 2 кварты (Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) загружали 1467,0 г лишенного комков (просеянного через сито меш 14) хлорида натрия (гранулированный сорт, Mallinckrodt Baker, Inc., Phillipsburg, NJ). На верхнюю часть помещали 15,8 г аторвастатина (из примера 1), который распределяли по слоям разбавителя с помощью шпателя. Комбинацию ингредиентов смешивали в течение 15 мин. В блендер добавляли 14,9 г стеарата магния (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO), и смесь перемешивали в течение 5 мин. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 50 и 80 для низкого и высокого соответственно. Величины активности определяли для верхней, средней и нижней частей, как описано в примере 5а, с использованием образца весом 4,5 г и объема для экстракции 500 мл.

(h) В бутыль янтарного стекла объемом 950 см³ добавляли в следующем порядке: 97,97 г полученного распылительной сушкой моногидрата лактозы (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 2,12 г полученного распылительной сушкой аморфного аторвастатина (из примера 1) и 97,94 г полученного распылительной сушкой моногидрата лактозы. Ингредиенты смешивали в течение 10 мин с использованием мешалки-шейкера Turbula^TM (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Basel, Швейцария). Из смеси удаляли комки, пропуская ее через сито из нержавеющей стали, стандартное сито США № 30. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин с использованием мешалки Turbula^TM. Наконец, добавляли 1,99 г стеарата магния растительного происхождения (Mallinckrodt Corp., St. Louis, MO) и содержимое перемешивали в течение 3 мин с использованием мешалки Turbula^TM. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 4 и 11, для низкого и высокого, соответственно. Величины активности определяли для верхней, средней и нижней частей путем объединения 2,3 г смеси с 250 мл 1:1 (об./об.) деионизированная вода : ацетонитрил и встряхивания в течение 30 мин. Материал затем фильтровали с использованием политетрафторэтиленовой мембраны Gelman Acrodisk (размер пор 0,45 мкм) и анализировали с использованием спектрофотометра UV-Vis (модель 8453, Agilent Corp., Wilmington, DE, длина пути в ячейке 0,1 см, анализ на 244 нм).

(i) В бутыль янтарного стекла объемом 950 см³ добавляли в следующем порядке: 97,94 г дигидрата двухосновного фосфата кальция (Emcompress^TM, JRS Pharma LP, Chicago Heights, IL), 2,08 г аторвастатина (из примера 1) и 97,94 г дигидрата двухосновного фосфата кальция (Emcompress^TM). Ингредиенты смешивали в течение 10 мин с использованием мешалки-шейкера Turbula^TM. Из смеси удаляли комки, пропуская ее через сито из нержавеющей стали, стандартное сито США № 30. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин с использованием мешалки Turbula^TM. Наконец, добавляли 2,00 г стеарата магния растительного происхождения и содержимое перемешивали в течение 3 мин с использованием мешалки Turbula^TM. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 8 и 15 для низкого и высокого соответственно. Величины активности определяли для верхней, средней и нижней частей, как описано в примере 5h, с использованием образца весом 3,0 г.

(j) В бутыль янтарного стекла объемом 950 см³ добавляли в следующем порядке: 97,94 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 102^TM; FMC Biopolymers, Newark, DE), 2,08 г аторвастатина (из примера 1) и 97,94 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 102^TM). Ингредиенты смешивали в течение 10 мин с использованием мешалки-шейкера Turbula^TM. Из смеси удаляли комки, пропуская ее через сито из нержавеющей стали, стандартное сито США № 30. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин с использованием мешалки Turbula^TM. Наконец, добавляли 2,00 г стеарата магния растительного происхождения и содержимое перемешивали в течение 3 мин с использованием мешалки Turbula^TM. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 6 и 15 для низкого и высокого соответственно. Величины активности определяли для верхней, средней и нижней частей, как описано в примере 5h, с использованием образца весом 1,3 г и объема экстракции 100 мл.

(k) В бутыль янтарного стекла объемом 950 см³ добавляли в следующем порядке: 97,96 г гранулированного маннита (Mannogem 2080^TM, SPI Polyols, New Castle, DE), 2,12 г аторвастатина (из примера 1) и 97,94 г гранулированного маннита (Mannogem 2080^TM). Ингредиенты смешивали в течение 10 мин с использованием мешалки-шейкера Turbula^TM. Из смеси удаляли комки, пропуская ее через сито из нержавеющей стали, стандартное сито США № 30. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин с использованием мешалки Turbula^TM. Наконец, добавляли 2,00 г стеарата магния растительного происхождения и содержимое перемешивали в течение трех минут с использованием мешалки Turbula^TM. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 14 и 30 для низкого и высокого соответственно. Величины активности определяли для верхней, средней и нижней частей, как описано в примере 5h, с использованием образца весом 2,0 г и объема экстракции 200 мл.

(l) В бутыль янтарного стекла объемом 950 см³ добавляли в следующем порядке: 97,94 г порошкообразного маннита (EMD Chemicals, Gibbstown, NJ), 2,12 г аторвастатина (из примера 1) и 97,90 г порошкообразного маннита. Ингредиенты смешивали в течение 10 мин с использованием мешалки-шейкера Turbula^TM. Из смеси удаляли комки, пропуская ее через сито из нержавеющей стали, стандартное сито США № 30. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин с использованием мешалки Turbula^TM. Наконец, добавляли 2,00 г стеарата магния растительного происхождения и содержимое перемешивали в течение трех минут с использованием мешалки Turbula^TM. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 4 и 9 для низкого и высокого соответственно. Величины активности определяли для верхней, средней и нижней частей, как описано в примере 5h, с использованием образца весом 2,0 г и объема экстракции 200 мл.

(m) В бутыль янтарного стекла объемом 950 см³ добавляли в следующем порядке: 97,94 г полученного распылительной сушкой маннита (SPI Polyols, New Castle, DE), 2,12 г аторвастатина (из примера 1) и 97,92 г полученного распылительной сушкой маннита. Ингредиенты смешивали в течение 10 мин с использованием мешалки-шейкера Turbula^TM. Из смеси удаляли комки, пропуская ее через сито из нержавеющей стали, стандартное сито США № 30. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин с использованием мешалки Turbula^TM. Наконец, добавляли 2,00 г стеарата магния растительного происхождения и содержимое перемешивали в течение трех минут с использованием мешалки Turbula^TM. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 6 и 12 для низкого и высокого соответственно. Величины активности определяли для верхней, средней и нижней частей, как описано в примере 5h, с использованием образца весом 1,5 г и объема экстракции 100 мл.

(n) В бутыль янтарного стекла объемом 950 см³ добавляли в следующем порядке: 97,94 г гранулированного ксилита (Xylitol C Granular, Danisco, Thomson, IL), 2,12 г аторвастатина (из примера 1) и 97,94 г гранулированного ксилита. Ингредиенты смешивали в течение 10 мин с использованием мешалки-шейкера Turbula^TM. Из смеси удаляли комки, пропуская ее через сито из нержавеющей стали, стандартное сито США № 30. Затем смесь перемешивали в течение 10 мин с использованием мешалки Turbula^TM. Наконец, добавляли 2,00 г стеарата магния растительного происхождения и содержимое перемешивали в течение трех минут с использованием мешалки Turbula^TM. Анализ на сегрегацию проводили при параметрах потока воздуха 15 и 29 для низкого и высокого соответственно. Величины активности определяли для верхней, средней и нижней частей, как описано в примере 5h, с использованием образца весом 3,0 г.

Таблица 1 Результаты тестирования флюидизацией бинарных смесей полученного распылительной сушкой аторвастатина и разбавителей
Пример	Образец из верхней части, % от прогнозируемого	Образец из средней части, % от прогнозируемого	Образец из нижней части, % от прогнозируемого	Число сегрегации
5а	151,9	87,9	44,0	1,14
5b	110,8	86,7	76,2	0,38
5с	108,8	97,8	96,8	0,12
5d	98,1	97,7	95,1	0,03
5e	104,8	87,6	80,9	0,26
5f	122,2	64,4	43,1	1,03
5g	108,1	89,9	80,4	0,30
5h	100,9	98,0	81,6	0,21
5i	137,4	48,7	55,8	1,01
5j	93,9	90,3	88,7	0,06
5k	105,7	65,4	44,5	0,85
5l	96,0	98,3	89,8	0,07
5m	85,9	83,9	83,8	0,02
5n	93,0	49,0	39,5	0,88

Пример 6

Изготовление смесей осажденного аторвастатина и разбавителей и анализ сегрегации

Композиции, содержавшие осажденный аморфный аторвастатин (изготовленный, как описано в примере 2), комбинировали с одним разбавителем и стеаратом магния (Mallinckrodt Corp., St. Louis, MO) в соответствии со следующим общим процессом.

В бутыль янтарного стекла объемом 950 см³ добавляли в следующем порядке: 97,9 г разбавителя, указанного ниже, 2,15 г осажденного аморфного аторвастатина (из примера 2) и 97,9 г разбавителя. Ингредиенты смешивали в течение 10 мин с использованием мешалки-шейкера Turbula^TM. Из смеси удаляли комки, пропуская ее через сито из нержавеющей стали, стандартное сито США № 30. Затем композицию перемешивали в течение 10 мин с использованием мешалки Turbula^TM. Наконец, добавляли 1,99 г стеарата магния растительного происхождения (Mallinckrodt Corp., St. Louis, MO) и содержимое перемешивали в течение 3 мин с использованием мешалки Turbula^TM. Полученную смесь анализировали на сегрегацию, как описано в примере 5h, с низким и высоким параметрами потока для флюидизации и весом образцов и объемами экстракции, указанными ниже (где они отличались от примера 5h). Результаты представлены в таблице 2.

(а) Разбавитель представлял собой безводный неразмолотый двухосновный фосфат кальция (A-Tab^TM, Rhodia, Chicago Heights, IL). Параметры потока для флюидизации составляли 5 и 11 для низкого и высокого соответственно.

(b) Разбавитель представлял собой полученный распылительной сушкой моногидрат лактозы (Foremost Farms USA, Rothschild, WI). Параметры потока для флюидизации составляли 4 и 11 для низкого и высокого соответственно.

(с) Разбавитель представлял собой сжимаемую сахарозу (D.C. & T.S. White Di-Pac, Tate & Lyle, Brooklyn, NY). Параметры потока для флюидизации составляли 8 и 18 для низкого и высокого соответственно.

(d) Разбавитель представлял собой микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel PH-200, FMC BioPolymer, Co. Cork, Ирландия). Параметры потока для флюидизации составляли 4 и 9 для низкого и высокого соответственно. Вес образца для анализа составлял 1,3 г при объеме экстракции 100 мл.

(е) Разбавитель представлял собой модифицированный моногидрат лактозы (Fast Flo 316, Foremost Farms USA, Rotshchild, WI). Параметры потока для флюидизации составляли 6 и 11 для низкого и высокого соответственно. Вес образца для анализа составлял 2,0 г при объеме экстракции 200 мл.

(f) Разбавитель представлял собой гранулированный маннит (Mannogem 2080, SPI Polyols, New Castle, DE). Параметры потока для флюидизации составляли 20 и 35 для низкого и высокого соответственно. Вес образца для анализа составлял 2,0 г при объеме экстракции 200 мл.

Таблица 2 Результаты тестирования флюидизацией бинарных смесей осажденного аторвастатина и разбавителей
Пример	Образец из верхней части, % от прогнозируемого	Образец из средней части, % от прогнозируемого	Образец из нижней части, % от прогнозируемого	Число сегрегации
6а	99,0	96,8	89,5	0,10
6b	102,8	102,3	84,0	0,20
6с	86,6	78,8	70,3	0,21
6d	109,6	89,7	79,3	0,33
6е	100,1	97,3	104,4	-0,04
6f	109,6	62,2	57,9	0,68

Примеры 5 и 6 показывают, что ряд разбавителей обеспечивает некоторые пределы чисел сегрегации, которые непредсказуемым образом отличаются друг от друга в зависимости от формы лекарственного средства.

Пример 7

Изготовление и испытание на однородность таблеток аторвастатин/разбавитель

Таблетки изготавливали из каждой композиции 5a-5g с использованием ротационного таблетировочного пресса (Kilian & Co., Bristol, PA) с небольшой модификацией для 5е в том, что касается размера партии (11,6 г аторвастатина, 1075,0 г микрокристаллической целлюлозы и 11,0 г стеарата магния). Таблетки изготавливали с использованием 1/4" стандартного круглого вогнутого (SRC) инструмента с плоскими поверхностями при частичном использовании четырех инструментов. Таблетки изготавливали приблизительно 100 мг весом каждая. Таблетировочный пресс работал на 37 об/мин (скорость башмака 30 об/мин). Это соответствует производительности приблизительно 20000 таблеток в час при соответствующих полностью задействованных девяти инструментах. Таблетки испытывали (по меньшей мере три образца с каждой позиции) в начале, середине и конце цикла (приблизительно 1 кг образцов в каждом случае) Анализы таблеток осуществляли в соответствии со следующей процедурой: для образца (а) 7,5 мл 0,05 М буфера ацетата аммония добавляли к 1 таблетке, а затем встряхивали в течение 8 минут с последующим добавлением 12,5 мл ацетонитрила и встряхиванием в течение 12 минут; для (b) одну таблетку добавляли к 20 мл 1:1 (об./об.) 0,05 М буфер ацетата аммония (рН 7,4):ацетонитрил и встряхивали в течение 25 минут и для (f) одну таблетку добавляли к 20 мл 1:1 (об./об.) 0,05 М буфер ацетата аммония (рН 7,4) : ацетонитрил и встряхивали в течение 20 минут; для (c), (d) и (е) 1 таблетку объединяли с 10 мл 1:1 (об./об.) 0,05 М буфер цитрата аммония (рН 7,4):ацетонитрил и встряхивали в течение 20 минут. В каждом случае растворы фильтровали с использованием политетрафторэтиленовой мембраны Gelman Acrodisk (размер пор 0,45 мкм) и анализировали с использованием ВЭЖХ (Phenomenex, колонка Ultremex C18, 25,0 см × 4,6 мм, серия HPLC HP 1100, объем инжекции 20 мкл, скорость потока 1,5 мл/мин; мобильная фаза 53:27:20 (об.: об.: об.) 0,05 М цитрат аммония (рН 4,0) : ацетонитрил:тетрагидрофуран; обнаружение на 244 нм). Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3 Постоянство активности для изготовления таблеток с аторвастатином в отсутствие стадии гранулирования
Пример	Источник смеси (пример)	Начало цикла, % от прогнозируемого	Середина цикла, % от прогнозируемого	Окончание цикла, % от прогнозируемого	Общий % RSD
7а	5а	109,5±8,4	94,9±2,4	96,4±3,5	8,6
7b	5b	92,7±2,2	101,0±1,2	93,9±0,8	4,3
7с	5с	93,1±0,3	94,6±2,0	95,8±1,5	1,8
7d	5d	89,2±1,6	92,0±2,2	94,1±0,7	2,8
7е	5e (разные размеры набора)	83,6±1,3	92,5±0,5	97,1±1,2	5,7
7f	5f	108,1±4,6	89,7±5,4	81,2±0,6	13,3

Объединение данных из примера 5 (число сегрегации) и примера 7 (изменчивость активности таблетки) показывает сильную корреляцию, как видно на чертеже. В случае с аторвастатином указанная корреляция позволяет определить подходящие числа сегрегации как средство выбора подходящих разбавителей для изготовления лекарственных форм аторвастатина без стадии гранулирования.

1. Твердая стандартная дозированная форма, включающая аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и наполнитель или комбинацию наполнителей, изготовленная без стадии гранулирования, в которой

a) измеренная активность аторвастатина в указанной дозированной форме демонстрирует относительное стандартное отклонение для активности аторвастатина на стандартную дозированную форму не более чем приблизительно 7,8%, когда указанная стандартная дозированная форма изготовлена с производительностью более 10000 стандартных дозированных форм в час на один вид стандартной дозированной формы на одну машину;

b) указанный наполнитель или комбинация наполнителей содержат менее приблизительно 5 мас.% подщелачивающего агента в качестве добавки; и

с) указанный наполнитель или комбинация наполнителей включает более приблизительно 50 мас.% разбавителя или комбинации разбавителей.

2. Стандартная дозированная форма по п.1, в которой указанный разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или хлорид натрия.

3. Стандартная дозированная форма по п.1, которая представляет собой таблетку или капсулу, а также содержит по меньшей мере одно активное лекарственное средство, помимо аторвастатина.

4. Способ изготовления таблеток или капсул, содержащих аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и наполнитель или комбинацию наполнителей, где указанный один или несколько наполнителей содержат менее приблизительно 5 мас.% подщелачивающего агента в качестве добавки и включают более приблизительно 50 мас.% разбавителя или комбинации разбавителей, включающий следующие стадии:

(a) изготовление композиции аторвастатина смешиванием аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими наполнителями, пригодных для использования без стадии гранулирования в мешалке; и

(b) наполнение таблетировочной пресс-формы или капсулы и прессование или герметизация таким образом, что измеренная активность аторвастатина демонстрирует относительное стандартное отклонение для активности аторвастатина на таблетку или капсулу не более чем приблизительно 7,8%, когда указанные таблетки или капсулы изготовлены на таблетировочном прессе или на наполнительной машине для капсул таким образом, что более 10000 таблеток или капсул производится в час на одну машину.

5. Способ изготовления таблетки или капсулы аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним активным лекарственным средством, включающий следующие стадии:

(a) изготовление композиции аторвастатина смешиванием аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним активным лекарственным средством и с одним или несколькими наполнителями, пригодными для использования без стадии гранулирования в мешалке; и

(b) наполнение таблетировочной пресс-формы или капсулы и прессование или герметизация таким образом, что измеренная активность авторвастатина демонстрирует относительное стандартное отклонение для активности аторвастатина на таблетку или капсулу не более чем приблизительно 7,8%, когда указанные таблетки или капсулы изготовлены на таблетировочном прессе или на наполнительной машине для капсул таким образом, что более 10000 таблеток или капсул производится в час на одну машину.