Применение соединения для лечения нарушений сна и т.п. для обеспечения состояния бодрости после пробуждения и способ лечения состояния разбитости

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает применение трипролидина для обеспечения возможности индивидууму пробудиться после сна в восстановленном состоянии и способ лечения указанного индивидуума трипролидином. Кроме того, раскрывается применение трипролидина в качестве активного ингредиента для получения композиции для лечения нарушения сна. Кроме того, раскрывается способ лечения сна человека, страдающего расстройством сна, и этот способ включает введение вышеуказанному человеку эффективной дозы трипролидина в качестве активного компонента. Трипролидин вводят незадолго до того, как человек захочет заснуть, предпочтительно орально и наиболее предпочтительно в форме таблетки, содержащей вплоть до 20 мг активного компонента. Помимо этого, трипролидин является эффективным в предоставлении возможности индивидууму спать более спокойно. 9 н. и 25 з.п. ф-лы, 5 табл.

 

Изобретение относится к новому применению известного соединения, в частности, применению указанного соединения для лечения нарушений сна, испытываемых человеком, независимо от причины, вызывающей вышеупомянутые нарушения.

Кроме того, данное изобретение относится к способу лечения или профилактики состояния разбитости после сна, сонливости или летаргии после пробуждения, к применению трипролидина в качестве вспомогательного средства для пробуждения в восстановленном состоянии (полном сил и энергии) и к применению трипролидина как в качестве вспомогательного средства для сна, так и в качестве средства для пробуждения в обновленном состоянии.

Хотя достаточно много известно об использовании различных фармацевтических препаративных форм в качестве вспомогательных средств, способствующих засыпанию, существует немного публикаций, в которых сообщается о наличии вспомогательного средства для сна, которое предоставляло возможность индивидууму пробудиться в восстановленном (работоспособном) состоянии, в противоположность проявляющимся на практике, в различных степенях тяжести, остаточных действий сна, таких как состояние разбитости, сонливость, летаргия и т.д.

Многие люди испытывают, либо время от времени, либо хронически, трудность в достижении достаточной продолжительности сна. Такая проблема может быть приписана внешним факторам, как например, факторы, вызывающие стресс или тревогу, чрезмерное использование или неправильное употребление возбуждающих средств (таких как кофеин), или депрессантов (таких как алкоголь), или временное нарушение образа жизни человека, например, обусловленное неожиданной переменой в работе или продолжительным путешествием, связанным с перемещением через различные временные пояса. Трудность засыпания может быть также вызвана хронической болью, например, болью, вызванной ишиасом и т.д. Независимо от причины, можно считать, что вышеуказанное состояние представляет собой нарушение сна и обычно его упоминают как "бессонница". Оно может проявляться в виде трудности при засыпании и/или бодрствовании во время желательного периода сна, что приводит к сокращению продолжительности сна и/или разрушению нормальной картины сна.

Результатом этих трудностей обычно является усталость во время бодрствования, которая, сама по себе, может привести к стрессу и еще большему усугублению этой проблемы.

Имеются различные продукты, позволяющие преодолеть проблемы описанного выше типа. Такие продукты, обычно называемые как "снотворные таблетки", могут, однако, оказывать неблагоприятные побочные действия. Например, несмотря на то, что продукты могут быть эффективными в оказании снотворного действия, их действие может быть кратковременным, приводя к преждевременному пробуждению. В других случаях, может быть достигнута желательная продолжительность сна, но пробуждение может быть с ощущением недосыпания (схожим "с похмельем"). Такие продукты могут также вызвать привыкание. Кроме того, может развиться толерантность к лекарственному средству, которая приводит к снижению эффективности его действия.

В других обстоятельствах, человек может не страдать от нарушений сна, как таковых, но может просто иметь желание хорошо спать ночью. Другими словами, применение вышеуказанных продуктов может иметь избирательный характер, а не руководствоваться только клинической необходимостью.

Помимо этой хорошо известной и описанной проблемы, многие люди также испытывают трудности после пробуждения, такие как состояние разбитости, летаргия и сонливость; трудность в пробуждении в бодром состоянии и отсутствие ощущения восстановленных сил. Эти явления необязательно связаны с продолжительностью сна или всегда появляются в результате принятых до сна лекарственных средств, таких как алкоголь, медикаменты, и т.д. Кроме того, индивидуумы, сталкивающиеся с усталостью во время бессонных часов, и другие индивидуумы, имеющие бессонницу, используют вспомогательные средства для сна, пытаясь увеличить или улучшить отдых во время сна. Однако, и это также описано, негативное побочное действие вспомогательных средств для сна может также повлиять на усиление ощущения состояния недосыпания после пробуждения.

Трипролидин, (E)-2-[1-(4-метилфенил-3-(1-пирролидинил)-1-пропенил]пиридин, представляет антигистамин первого поколения и поступил на рынок, как таковой, и, в комбинации с псевдоэфедрином (противоотечное средство), для лечения аллергического ринита. Известно, что трипролидин обладает седативными действиями и, как было установлено, оказывает неблагоприятное действие на когнитивные функции пользователей. Эти действия являются нежелательными побочными действиями для антигистамина и они могут являться причиной ограничения, в соответствии с которым трипролидин использовался в клинической практике. Разработанные совсем недавно антигистамины второго поколения менее склонны к проявлению вышеуказанных побочных действий, и в недавно проведенных исследованиях с участием трипролидина вышеупомянутое соединение использовали в качестве положительного контроля, по отношению к которому сравнивали более современные антигистаминные соединения. Вышеупомянутые исследования обычно проводили, используя здоровых добровольцев, используя дневное время дозирования, а не людей, страдающих какой-либо формой нарушения сна, и при этом рассматривали действие лекарственного средства на деятельность (работоспособность) в дневное время.

Одно исследование, как известно, было посвящено исследованию действия трипролидина (среди других антигистаминов) непосредственно на сон (Nicolson et at, Neuropharmacology (1985) 24, 3, 245-250). В вышеуказанном исследовании, разовые дозы трипролидина (10 мг или 20 мг замедленного высвобождения) давали добровольцам во время, когда они ложились спать. Было установлено, что трипролидин существенно не изменяет "время наступления сна (sleep onset latency)" (т.е. время, требуемое для того, чтобы заснуть) по сравнению с плацебо. Кроме того, было установлено, что, по сравнению с плацебо, трипролидин не влияет на продолжительность бодрствования во время сна или на общее время сна.

В настоящее время установлено, что вопреки тому, что можно было ожидать в свете предшествующих исследований, трипролидин можно использовать для индуцирования, пролонгирования или улучшения сна, и что его использование сопровождается важными полезными преимуществами по сравнению с другими соединениями, известными для этой цели, которые нельзя было предсказать.

Кроме того, было установлено, что трипролидин неожиданно повышает уровень восстановления сил, ощущаемого после пробуждения при принятии трипролидина до сна. Преимущественно, это действие наблюдают, в то время как трипролидин также действует как снотворное вспомогательное средство для облегчения наступления сна I стадии и улучшения сна.

Повышенный уровень восстановленного состояния, ощущаемый при пробуждении после принятия трипролидина до того, как лечь спать, не был ожидаемым, и в литературе не существует никакого известного раскрытия подобного действия трипролидина, с которым когда-либо ранее сталкивались.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение трипролидина или его соли, или его гидрата в качестве активного ингредиента вспомогательного средства для пробуждения в восстановленном состоянии после сна.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение трипролидина или его соли, или его гидрата в качестве активного компонента для получения композиции, дающей возможность индивидууму пробудиться в обновленном состоянии после сна.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение трипролидина или его соли, или его гидрата в качестве активного компонента для получения лекарственного средства для предоставления индивидууму возможности пробудиться восстановленным после сна.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение трипролидина или его соли, или его гидрата для получения вспомогательного средства для сна, которое, кроме того, предоставляет возможность индивидууму пробудиться восстановленным после сна.

Согласно пятому аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение трипролидина или его соли, или его гидрата в качестве активного компонента вспомогательного средства для сна, которое также представляет возможность индивидууму пробудиться восстановленным после сна.

Согласно шестому аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение трипролидина или его соли, или его гидрата в качестве активного компонента для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушения сна, которое дополнительно предоставляет возможность индивидууму пробудиться восстановленным после сна.

Согласно седьмому аспекту настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или профилактики состояния разбитости, сонливости или летаргии после пробуждения от сна у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, при необходимости такого лечения, нетоксической эффективной дозы трипролидина или его соли, или его гидрата до желательного времени наступления сна.

Согласно восьмому аспекту настоящего изобретения обеспечивается способ предоставления возможности индивидууму пробудиться восстановленным после сна, включающий введение индивидууму, при необходимости этого и до желательного времени наступления сна, нетоксической эффективной дозы трипролидина или его соли, или его гидрата.

Согласно девятому аспекту настоящего изобретения обеспечивается способ способствующий засыпанию и также впоследствии пробуждению после сна восстановленным, включающий введение индивидууму, при необходимости этого и до желательного времени наступления сна, нетоксической эффективной дозы трипролидина или его соли, или его гидрата.

Согласно десятому аспекту настоящего изобретения обеспечивается вспомогательное средство для пробуждения в восстановленном состоянии, включающее трипролидин или его соль, или его гидрат в качестве активного компонента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и инструкции для его введения в или непосредственно до желательного времени наступления сна.

Согласно одиннадцатому аспекту настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая препаративная форма для лечения или профилактики состояния разбитости, сонливости или летаргии при пробуждения после сна, включающий трипролидин или его соль, или его гидрат в качестве активного компонента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и инструкции для его введения в или непосредственно до желательного времени наступления сна.

Согласно двенадцатому аспекту настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая препаративная форма для обеспечения пробуждения более восстановленным после сна, включающая трипролидин или его соль, или его гидрат в качестве активного компонента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и инструкции для его введения во время сна или непосредственно до желательного времени наступления сна.

Согласно тринадцатому аспекту настоящего изобретения обеспечивается способ лечения человека, страдающего нарушением сна, и этот способ включает введение указанному человеку эффективной дозы трипролидина в качестве активного компонента.

Согласно четырнадцатому аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение трипролидина в качестве активного компонента для получения композиции для лечения нарушений сна.

Согласно пятнадцатому аспекту настоящего изобретения обеспечивается способ индуцирования, пролонгирования и/или улучшения сна, включающий введение человеку, желающему заснуть, эффективной дозы трипролидина в качестве активного компонента.

В родственном аспекте изобретения обеспечивается применение трипролидина в качестве активного компонента для получения композиции для индуцирования, пролонгирования и/или улучшения сна.

Кроме того, должно быть очевидно, что термин "индуцирование, пролонгирование и/или улучшение сна" может охватывать лечение нарушения сна, т.е. трудность в достижении удовлетворительного сна вследствие некоторых внутренних или внешних факторов, например, болью, стрессом или тревогой, неправильным использованием стимуляторов или депрессантов, или временным нарушением образа жизни. Альтернативно, вышеуказанный термин может охватывать избирательные желания со стороны пользователя достичь особенно благоприятного периода сна. Такое желание может, например, возникнуть в ожидании важных событий следующего дня, к участию в которых личность должна быть в состоянии готовности и полная сил. В любом случае, следует считать, что используемый здесь термин "нарушение сна", независимо, включает любую одну или несколько из вышеупомянутых, в частности, любую объективную или субъективную трудность у индивидуума в любом одном или нескольких из нижеследующего:

- сон, особенно сон 1 стадии,

- пребывание во сне,

- крепкий сон,

- пробуждение в восстановленном состоянии,

- пробуждение в бодром состоянии,

- нахождение в состоянии бодрствования,

- нахождение в бодром состоянии,

- нахождение в восстановленном состоянии,

- провести хорошо следующий день.

Кроме того, настоящее изобретение распространяется на применение трипролидина в качестве вспомогательного средства для сна. По определению, "вспомогательное средство для сна" распространяется на применение здоровым индивидуумом, который выбирает вспомогательное средство для сна, например, перед важным событием. Используемый здесь термин "вспомогательное средство для сна" включает любое одно или несколько из нижеследующих:

- более быстрое наступление сна 1 стадии,

- увеличение продолжительности периодов сна,

- уменьшение числа и продолжительности пробуждений,

- увеличение общей продолжительности сна,

- увеличение вероятности крепкого сна,

- снижение проявления бессонницы, особенно хронической или слабо-умеренной бессонницы,

- уменьшение расстройств на протяжении времени сна,

- улучшение качества сна,

- определяемых любыми стандартными или известными субъективными или объективными способами оценки, как например, шкала Каролинска, протокол регистрации сна по Loughborough или актиметрия.

Способ оказания помощи индивидууму в реализации сна обычно предполагает помощь в смысле обеспечения любого одного или нескольких из вышеупомянутого.

Обычно, процент индивидуумов, которые, после принятия дозы трипролидина перед сном, пробуждаются восстановленными после сна, находится в диапазоне 1-100%, чаще 5-70%, чаще всего 10-35%. Особенно типичный, упоминаемый выше, диапазон, составляет 15-30% или еще более типичен диапазон 20-30%. Обычно, под терминами "пробуждающийся восстановленным" или "пробуждаться восстановленным" подразумевается, что индивидуум после пробуждения ощущает себя, по крайней мере, в состоянии восстановленных сил, предпочтительно, термины определяют состояние индивидуума как полностью восстановившего свои силы или как вполне окрепшего в соответствии с протоколом регистрации сна по Loughborough.

Обычно, процент индивидуумов, которые, после принятия дозы трипролидина перед сном, пробуждаются после сна в обновленном состоянии, составляет больше, чем 2%, чаще больше, чем 8%, и чаще всего больше, чем 15%. Особенно типичный, упомянутый выше, уровень составляет больше, чем 18%, или еще более типичен уровень, составляющий больше, чем 20%.

Под термином "спящий" подразумевается индивидуум, находящийся в состоянии сна, по крайней мере, I стадии. Под термином "время сна" подразумевается время, которое требуется индивидууму, чтобы заснуть.

Обычно, процент индивидуумов, которые, после принятия дозы трипролидина до времени сна, после сна находятся в бодром состоянии, находится в диапазоне 1-100%, чаще 5-60%, чаще всего 10-30%. Особенно типичный, упоминаемый выше, диапазон составляет 15-30% или еще более типичен диапазон 20-30%.

Обычно, процент индивидуумов, которые, после принятия дозы трипролидина до времени сна, ощущают себя после сна в бодром состоянии, составляет больше, чем 2%, чаще - больше, чем 8%, чаще всего - больше, чем 12%. Особенно типичный, упомянутый выше, уровень составляет больше, чем 16%.

Под термином "ощущать себя бодрым" подразумевается, что индивидуум ощущает себя после пробуждения бодрым. Предпочтительно, термин определяет состояние индивидуума, находящегося в бодром состоянии, очень бодром или экстремально бодром в соответствии с 9-позиционной шкалой Каролинска.

Обычно, процент индивидуумов, которые, после принятия дозы трипролидина до времени сна, чувствуют себя после пробуждения сонными, составляет меньше, чем 25%, чаще - меньше, чем 20%, чаще всего - меньше, чем 15%. Особенно типичный, упоминаемый выше, уровень составляет меньше, чем 14%, или еще более обычно средний уровень меньше, чем 12%.

Под термином "чувствующий себя сонным" подразумевается, что индивидуум чувствует себя после пробуждения сонным. Предпочтительно, термин определяет состояние индивидуума, находящегося в сонном состоянии или очень сонном состоянии в соответствии с 8 и 9 позициями 9-позиционной шкалы Каролинска.

Предпочтительно, при использовании настоящего изобретения, среднее субъективное ощущение состояния восстановления (восстановления сил и энергии) после пробуждения, определенное, например по 5-позиционной шкале, например, по утренней записи протокола регистрации сна Loughborough, увеличивается, по крайней мере, на 2%, чаще, по крайней мере, на 4%, чаще всего на, по крайней мере, 5%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Обычно, при использовании настоящего изобретения, среднее субъективное ощущение восстановленного состояния после пробуждения, определенное, например по 5-позиционной шкале, например, по утренней записи протокола регистрации сна Loughborough, увеличивается на величину в диапазоне между 1-20%, чаще 1-15%, чаще всего обычно 2-10%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Степень восстановления и качество сна можно определить по "утренней" записи протокола регистрации сна Loughborough, причем наибольшая степень обновления или качества сна представлена как 1, а наименьшая представлена как 5. Таким образом, процентное увеличение восстановления или качество сна измеряется в этом контексте снижением среднего значения восстановления или качества сна.

Предпочтительно, при использовании настоящего изобретения, реакция пробуждения очень восстановленным или восстановленным, определяемая, например, по утренней записи протокола регистрации сна Loughborough, улучшается, по крайней мере, на 20%, более предпочтительно, по крайней мере, на 30%, наиболее предпочтительно, по крайней мере, на 40%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Обычно, при использовании настоящего изобретения, реакция пробуждения очень восстановленным или восстановленным, определяемая, например, в соответствии с утренней записью протокола регистрации сна Loughborough, улучшается на (величину) между 5% и 100%, более типично на (величину) между 10% и 80%, наиболее типично на (величину) между 20% и 60%, в особенности, 40-55% и чаще всего 40-45%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно, при использовании настоящего изобретения, реакция ощущения себя чрезвычайно бодрым, очень бодрым или бодрым, определяемая, например, в соответствии с 9-позиционной шкалой Каролинска, улучшается, по крайней мере, на 2%, более предпочтительно, по крайней мере, на 5%, наиболее предпочтительно, по крайней мере, на 10%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Обычно, при использовании настоящего изобретения, реакция ощущения себя чрезвычайно бодрым, очень бодрым или бодрым, определяемая, например, в соответствии с 9-позиционной шкалой Каролинска, улучшается на величину между 1% и 40%, более обычно на величину между 2% и 30%, наиболее обычно на величину между 10% и 20%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Особенно предпочтительный диапазон (улучшения) составляет 10-30%.

Предпочтительно, при использовании настоящего изобретения, реакция ощущения себя сонным и необходимости предпринять некоторое усилие, чтобы поддержать состояние бодрствования, или очень сонным, определяемая, например, в соответствии с позициями 8 и 9 9-позиционной шкалы Каролинска, улучшается (т.е. уменьшается), по крайней мере, на 2%, более предпочтительно, по крайней мере, на 4%, наиболее предпочтительно, по крайней мере, на 10%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Обычно, при использовании настоящего изобретения, реакция ощущения себя сонным и необходимости предпринять некоторое усилие, чтобы поддержать состояние бодрствования, или очень сонным, определяемая, например, в соответствии с 8 и 9 позициями 9-позиционной шкалы Каролинска, улучшается (т.е. уменьшается) на величину между 1% и 100%, более обычно на между 2% и 75%, наиболее обычно на между 4% и 60%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно, при использовании настоящего изобретения, пробуждения во время сна, определяемые, например, по ночной записи в персональном журнале согласно протоколу регистрации сна Loughborough, могут уменьшиться на 2-40%, чаще 10-35%, чаще всего на 15-30%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Особенно предпочтительный диапазон уменьшения (пробуждений) составляет 15-40%. Предпочтительно, при использовании настоящего изобретения, пробуждения во время сна могут уменьшаться больше, чем на 5%, более предпочтительно больше, чем на 10%, наиболее предпочтительно больше, чем на 15%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно, при использовании настоящего изобретения, определенного здесь, индекс нарушения сна (SDI), определенный, например, актиметрией, может уменьшиться больше, чем на 5%, более предпочтительно больше, чем на 10%, наиболее предпочтительно больше, чем на 15%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно, при использовании настоящего изобретения, определенного здесь, (SDI) может уменьшиться на 5-30%, более обычно на 5-25%, наиболее обычно на 10-20%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Особенно предпочтительный диапазон (уменьшения) составляет 10-20%, более обычно 10-25%.

Предпочтительно, при использовании настоящего изобретения, определенного здесь, время, необходимое для наступления сна (TTSO), определяемое, например, актиметрией, может уменьшиться на 5-40%, более обычно на 15-35%, наиболее обычно на 20-30%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Особенно предпочтительный диапазон (уменьшения) составляет 20-40%, более предпочтительно 20-35%.

Предпочтительно, при использовании настоящего изобретения, определенного здесь, время, необходимое для наступления сна (TTSO), по сравнению с эквивалентной дозой плацебо, уменьшается, по крайней мере, на 10%, более предпочтительно, по крайней мере, на 15%, наиболее предпочтительно, по крайней мере, на 20%.

Предпочтительно, качество сна, испытываемое, по ощущению, после пробуждения также улучшается при использовании настоящего изобретения, как правило, качество сна улучшается на 2-30%, более обычно на 5-30%, наиболее обычно на 10-20%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо, и определяемое, например, по утренней записи протокола регистрации сна по Loughborough. Обычно, при использовании настоящего изобретения, определенного здесь, качество сна улучшается, по крайней мере, на 2%, более предпочтительно, по крайней мере, на 5%, наиболее предпочтительно, по крайней мере на 10%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно, при использовании настоящего изобретения, время, необходимое для того, чтобы заснуть, определяемое, например, по ночной записи в персональном журнале согласно протоколу регистрации сна Loughborough, уменьшается на 1-40%, более обычно 5-35%, наиболее обычно 10-30%. Особенно предпочтительный диапазон (уменьшения) составляет 10-40%, чаще 10-35%. Обычно, при использовании настоящего изобретения, определенного здесь, вышеупомянутое время, необходимое для того, чтобы заснуть, уменьшается, по крайней мере, на 2%, более обычно, по крайней мере, на 5%, наиболее обычно, по крайней мере, на 10%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно, при использовании настоящего изобретения, реакция на чрезвычайно хороший и очень хороший сон, определяемая, например, в соответствии с утренней записью протокола регистрации сна по Loughborough, улучшается, по крайней мере, на 20%, более предпочтительно, по крайней мере, на 35%, наиболее предпочтительно, по крайней мере, на 50%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо.

Предпочтительно, при использовании настоящего изобретения, реакция на чрезвычайно хороший и очень хороший сон, определяемая, например, в соответствии с утренней записью протокола регистрации сна по Loughborough, обнаруживается для, по крайней мере, 20% индивидуумов, более предпочтительно, по крайней мере, 25%, наиболее предпочтительно, по крайней мере, 30%. Например, свыше 35% индивидуумов имели вышеуказанную ответную реакцию.

Как правило, при использовании настоящего изобретения, реакция на чрезвычайно хороший и очень хороший сон, определяемая, например, в соответствии с утренней записью протокола регистрации сна по Loughborough, улучшается на величину между 10% и 200%, наиболее типично на между 20% и 150%, более типично на между 25% и 135%, по сравнению с эквивалентной дозой плацебо. Обычно, при использовании настоящего изобретения, реакция на чрезвычайно хороший и очень хороший сон, определяемая, например, в соответствии с утренней записью протокола регистрации сна по Loughborough, обнаруживается среди 25-100% индивидуумов, более обычно 30-80%, наиболее обычно 35-70%. Ответная реакция, обнаруживаемая у, по крайней мере 35-60%, чаще у 35-45% индивидуумов, - особенно предпочтительна.

Следует иметь в виду, что представленные ссылки на "трипролидин" включают соединение (E)-2-[1-(4-метилфенил-3-(1-пирролидинил)-1-пропенил]пиридин, а также его соли, которые приемлемы для введения в организм человека. В частности, могут быть упомянуты аддитивные соли кислоты, включая гидробромидные и гидрохлоридные соли. Гидрохлоридная соль, т.е. гидрохлорид трипролидина, особенно предпочтительна для использования в соответствии с изобретением. Сольваты трипролидина, особенно гидраты, например, моногидраты, и с учетом того, что трипролидин может существовать в полиморфных формах, все его возможные полиморфные формы входят в объем данного изобретения.

Используемый термин "восстановленный" подразумевает индивидуума, пробудившегося ото сна свежим или в бодром состоянии, после приема дозы трипролидина до сна. В этом контексте, определение того, ощущает ли себя индивидуум в восстановленном (полным восстановленных сил и энергии) состоянии, может быть сделано, используя субъективный тест. Пример субъективного теста заключается в измерении степени бодрости (готовности), например, по шкале Каролинска или по ощущению состояния восстановления сил, определяемых, например, по протоколу регистрации сна Loughborough. Альтернативно, восстановление может быть основано на обратной связи между восстановлением и относительными уровнями сонливости, определяемыми по шкале Каролинска.

Под упоминаемым здесь термином "индивидуум" подразумевается любое млекопитающее или человек.

Введение активного компонента в соответствии с изобретением может быть полезным в том смысле, что имеется доказательство того, что пользователи ощущают себя после пробуждения более восстановленными (более отдохнувшими), которое не имеет места в случае других лечений нарушений сна или, уж конечно, в отсутствие какого-либо лечения, и не испытывают состояния разбитости или "действия, схожего с похмельем", после необходимой (достаточной) для пользователя продолжительности сна. Это также удивительно с той точки зрения, что имеются сообщения о проявлении вышеупомянутых ощущений при использовании других активных компонентов, которые имеют способ действия, сравнимый со способом действия трипролидина. Кроме того, нет данных о том, что многократное использование активного компонента в течение нескольких дней ведет к какой-либо потере его действия.

Введение активного компонента в соответствии с изобретением может быть также полезным в том смысле, что оно может уменьшать время, необходимое, чтобы заснуть, что является неожиданным, имея в виду ранее опубликованные исследования на добровольцах. Кроме того, суммарный период продолжительности сна может быть увеличен, а случаи пробуждений и их продолжительность в ночное время могут быть снижены.

Хотя активный компонент может быть введен совместно с другим фармакологически активным средством, в настоящее время предпочтительные препаративные формы содержат трипролидин в качестве единственного активного средства.

Активный компонент предпочтительно составляют в препаративную форму таким образом, чтобы обеспечить, по существу, немедленное высвобождение активного компонента, т.е. состав предпочтительно не содержит компонентов, предназначенных или эффективных для обеспечения пролонгированного или замедленного высвобождения активного компонента.

Введение активного компонента в соответствии с изобретением может осуществляться различными способами. Однако наиболее предпочтительно активный компонент обычно вводят перорально. Альтернативным способом введения может быть введение в мембраны слизистой оболочки носовых ходов. Другими путями введения являются трансдермальный (например, используя трансдермальные пластыри или повязки), ректальный (например, в виде суппозиториев), глазной (через глаза), сублингвальный (подъязычный) и легочный.

В случае орального введения, активный компонент может быть заключен в целый ряд лекарственных форм. Наиболее предпочтительно, активный компонент обычно объединяют в состав и вводят в виде таблеток или т.п. Однако, кроме того, можно приготовить препаративную форму в виде капсул, пастилок, напитков или в виде сиропа (раствор или суспензия), так же как возможны и другие лекарственные формы, как, например, оральный аэрозоль.

Для назального введения, активный компонент может быть приготовлен в виде раствора, эмульсии или суспензии и может вводиться посредством аэрозоля, используя подходящее устройство для доставки. Альтернативно, в случае легочного введения, активный компонент можно вводить в виде порошка, либо с помощью устройства доставки находящегося под давлением аэрозоля или так называемого ингалятора сухого порошка.

Для препаративной формы в предпочтительной в настоящее время лекарственной форме, т.е. в виде таблетки, активный компонент обычно объединяют с различными наполнителями способом, который известен per se. В частности, таблетка обычно может включать один или несколько разбавителей или наполнителей. Разбавитель может также выполнять роль дезинтегратора или препаративная форма может включать отдельный дезинтегратор. Кроме того, в препаративную форму может быть включено смазывающее вещество для облегчения высвобождения образовавшихся таблеток из пресс-форм таблетировочной машины.

Таким образом, согласно дополнительному аспекту изобретения, обеспечивается таблетка, использование которой предоставляет возможность индивидууму пробудиться восстановленным после сна, и эта таблетка включает трипролидин в качестве единственного активного компонента в смеси с одним или несколькими разбавителями и/или дезинтегратором, при этом таблетка содержит больше, чем 0,01 мг и меньше, чем 4,9 мг трипролидина.

Как отмечалось выше, препаративная форма может включать один разбавитель или наполнитель, или больше, чем один. Предпочтительны препаративные формы, которые содержат смесь двух или нескольких разбавителей, один из которых может быть также полезным в качестве дезинтегратора.

Предпочтительные разбавители или наполнители включают полисахариды и их производные и сахариды.

Полисахариды, которые могут быть использованы, включают крахмал, например, кукурузный крахмал, целлюлозу, например, порошкообразную целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу, нерастворимые в воде модифицированные крахмалы, например натрий карбоксиметилкрахмал, нерастворимые в воде производные целлюлозы, например, натрий кроскармелоза (сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза), сшитый поливинилпирролидон и альгиновую кислоту.

Другой предпочтительной формой разбавителя является сахарид. Подходящие сахариды включают, например, сахарозу, лактозу, декстрозу, сорбит, маннит, ксилит и мальтодекстрин. Предпочтительными сахаридами являются лактоза и сахароза. Особенно предпочтительна лактоза. Сахаридные разбавители могут также быть полезными в функции модифицирования вкуса состава.

Особенно предпочтительными разбавителями являются дикальциевый фосфат, микрокристаллическая целлюлоза, например, продукты, поставляемые на рынок как Avicel PH-101 и Avicel PH-102 (Avicel - товарный знак) Корпорацией FMC, Филадельфия, Pa., USA; и лактоза.

Другим предпочтительным дезинтегратором является натрий кроскармелоза, например продукт, поставляемый на рынок как Ac-Di-Sol (Ac-Di-Sol - товарный знак) Корпорацией FMC. Этот продукт, при включении его в состав, также используется в качестве дезинтегратора.

Дезинтегратор обладает действием, которое заставляет композицию таблетки дезинтегрировать в условиях, имеющихся в желудочно-кишечном тракте. Помимо натрий кроскармелозы, примеры дезинтеграторов включают один или несколько из перечисленных ниже: крахмал пшеницы, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, натрий крахмал гликолат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, альгиновая кислота, сшитый поливинилпирролидон и магнийалюмосиликат. Предпочтительными дезинтеграторами являются дезинтеграторы, которые набухают при действии воды, тем самым заставляя компоненты в таблетке расталкиваться на расстояние друг от друга и вытесняться из таблетки в водную дезинтегрирующую среду. Предпочтительным дезинтегратором является натрий кроскармелоза. Дезинтегратор присутствует в количестве, эффективном для дезинтегрирования, например вплоть до 25% мас. от массы композиции, более предпочтительно 1-25% мас./мас., более предпочтительно 3-20% мас./мас. и наиболее предпочтительно 5-15% мас. от массы композиции.

Особенно предпочтительные композиции, в частности композиции таблеток, включают смесь целлюлозного разбавителя, сахаридного разбавителя и дезинтегратора. Предпочтительным целлюлозным разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза, предпочтительным сахаридом является лактоза и предпочтительным дезинтегратором является натрий кроскармелоза.

Предпочтительная препаративная форма, в частности, препаративная форма в виде таблетки, включает целлюлозный разбавитель, сахаридный разбавитель и дезинтегратор в отношении 0,01-10 вес. частей целлюлозного разбавителя, 0,01-10 вес. частей сахаридного разбавителя к 1 вес. части дезинтегратора. Более предпочтительно, препаративная форма содержит 2-5 вес. частей целлюлозного разбавителя на 1 вес. часть дезинтегратора и 4-7 вес. частей сахаридного разбавителя на 1 вес. часть дезинтегратора.

Разбавители и/или дезинтегратор предпочтительно включают в композиции в тонкоизмельченной (порошок) форме.

Разбавители и дезинтегратор предпочтительно вместе составляют свыше 80% мас./мас. состава таблетки, более предпочтительно свыше 90% мас./мас. и наиболее предпочтительно свыше 94% мас./мас.

Смазывающим веществом может быть, например, стеариновая кислота, стеарат металла, полиэтиленгликоль молекулярной массы 4000 или больше или очищенный тальк. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат металла, в частности стеарат магния, который может присутствовать в препаративной форме при относительно низких уровнях, обычно меньше, чем 1% или 0,5% мас.

Было установлено, что особенно предпочтительно, чтобы препаративная форма в виде таблетки была обеспечена покрытием, предпочтительно сахарным покрытием или пленкой, более предпочтительно пленочное покрытие, включающее гидрофильный полимер, в частности, производное целлюлозы, такое как производное метилированной целлюлозы, например, гидроксиэтилметилцеллюлоза и, особенно, гидроксипропилметилцеллюлоза.

Покрытие может дополнительно включать неорганический наполнитель, наиболее предпочтительно тальк, чтобы улучшить физические свойства покрытия и предотвратить растрескивание и т.д., а также пигмент, например дисперсию пигмента - диоксида титана.

Было установлено, что, помимо улучшения внешнего вида таблетки и действия в качестве барьера для проникновения влаги, пленочное покрытие, кроме того, эффективно для маскировки (экранирования) неприятного вкуса активного компонента.

Состав для таблетки можно получить способом, включающим сухое смешение или влажную или сухую грануляцию. Однако, предпочтительно использование способа получения, который включает прямое прессование в таблетку без промежуточной стадии, например, такой как стадия влажной или сухой грануляции.

Состав может быть получен сухим смешением активного компонента с другими компонентами, например, смазкой и разбавителями и дезинтегратором, например, в порошковом смесителе. В частности предпочтительно, когда активный компонент сначала диспергируют постепенным разбавлением, при перемешивании, частью наполнителей, в пропорции, например, приблизительно половина, с тем, чтобы достичь однородного распределения активного компоненте в наполнителях, и затем в полученную смесь добавляют остаток наполнителей для последующего перемешивания и смешения. Затем смесь может быть подвергнута прессованию в таблетировочной машине, а затем на таблетки может быть нанесено покрытие, предпочтительно сахарное покрытие или пленочное покрытие, получаемое путем разбрызгивания на таблетки раствора или суспензии компонентов, образующих покрытие, в то время как таблетки поддерживают в состоянии вращения.

Вышеупомянутый способ получения таблеток прямым прессованием, как было установлено, является выгодным в том смысле, что он позволяет избежать проблем, которые могут быть приписаны росту кристаллов и изменениям в морфологии, которые могут происходить в ходе процесса влажной грануляции.

Другие, в настоящее время менее предпочтительные, лекарственные формы можно получить способом, который обычно известен per se. Например, сиропы можно получить растворением или суспендированием активного компонента в жидком наполнителе, например, воде, необязательно в присутствии суспендирующих средств или т.п., например, производных целлюлозы, камеди и т.д.

Для введения посредством ингаляции, через нос или рот, составы могут быть приготовлены с пропеллентом, сжатым газом или сжиженным газом, например, обычно используют пропеллент, такой как хлорфторуглерод, гидрофторуглерод, сжатый углеводород, азот и т.д. Альтернативно, активный компонент может быть приготовлен в виде порошка, обычно в смеси с разбавителем, таким как кристаллическая целлюлоза.

Количество активного компонента, подлежащего введению в разовой дозе, может варьироваться довольно широко, в зависимости, кроме прочего, от желаемого действия и способа введения. Однако, препаративная форма для орального введения, например, таблетка, обычно может содержать, по крайней мере, 0,01 и вплоть до 20 мг активного компонента, более предпочтительно, по крайней мере, 0,5 мг и меньше, чем 10 мг активного компонента, наиболее предпочтительно не более, чем 5 мг, например 1,25 или 2,5 мг. Дозы препаративных форм для введения назальным и сублингвальным путями, которые, как следует ожидать, доставляют активный компонент более быстро и эффективно, могут содержать меньше активного компонента, например, в диапазоне между 0,1 и 1,0 мг, например, около 0,5 мг и, как правило, на уровне 20% от уровней оральных доз, указанных в описании. Предпочтительно, вышеуказанные назальные и сублингвальные препаративные формы содержат активный ингредиент в пределах 0,01-2,5 мг, более предпочтительно 0,05-1,0 мг и наиболее предпочтительно 0,1-0,5 мг.

В общем, желательная доза (которая может включать одну или несколько стандартных доз, например, одну или две таблетки) может приниматься незадолго до того времени, которое необходимо для того, чтобы композиция подействовала. Наиболее часто, пользователь принимает дозу в вечернее время, т.е. до сна в темное время суток. Как правило, поэтому дозу принимают после 8 часов вечера или позже, допустим, после 9 часов или 10 часов вечера. Обычно, может быть рекомендовано принимать композицию между 0, чаще 1 минутой и 2 часами до того времени, в которое он или она пожелает заснуть. Чаще всего, композицию можно принимать за приблизительно 10-30 минут до указанного выше момента времени (т.е. засыпания). Кроме того, однако, активный компонент может быть эффективным, особенно при низких дозах, для восстановления сна, например, в случае пробуждения в ночное время.

Предпочтительно, использование трипролидина в любом аспекте настоящего изобретения, определенного здесь, представляет его использование в качестве активного компонента. Предпочтительно, трипролидин в любом аспекте изобретения, определенном здесь, находится в форме нетоксической эффективной дозы, предпочтительно, подходящей для любого указанного млекопитающего или человека и определенной в соответствии с возрастом и массой тела.

Предпочтительно, чтобы получить пользу после пробуждения или в другом отношении, количество активного компонента трипролидина, вводимого до сна, составляет меньше, чем 10 мг, обычно меньше, чем 5 мг, более предпочтительно меньше, чем 4,5 мг, наиболее предпочтительно меньше, чем 4,0 мг. Особенно предпочтительна доза (о которой идет речь выше) меньше, чем 3,5 мг, и наиболее предпочтительна доза меньше, чем 3,0 мг. Обычно, доза трипролидина лежит в интервале между 0,01 и 10,0 мг, предпочтительно между 0,01 и 4,9 мг, более предпочтительно между 0,1 и 4,5 мг, наиболее предпочтительно между 0,5 и 4 мг. Особенно предпочтительной дозой является доза в диапазоне между 1 и 3,5 мг и чаще это доза между 2,0 и 3,0 мг. Наиболее предпочтительна доза (упоминаемая выше) приблизительно 2,5 мг или 1,25 мг. Предпочтительно, вышеупомянутые дозированные уровни базируются на использовании моногидрата гидрохлорида трипролидина, а количества используемых других солей или гидратов должны подвергаться корреляции в соответствии с обеспечением доставки эквивалентного количества активного компонента.

В препаративных формах настоящего изобретения, трипролидин может находиться в любой подходящей форме для его высвобождения, такой как форма медленного высвобождения, замедленного высвобождения, немедленного высвобождения или неконтролируемого высвобождения. Кроме того, препаративная форма может быть представлена в любой одной или нескольких перечисленных ниже формах доставки лекарственного средства:

пастилки,

лепешка,

жевательные таблетки,

таблетки с карамелью в качестве одного из наполнителей,

покрытые и непокрытые таблетки,

сублингвальные таблетки,

быстро растворяющиеся таблетки,

горячие или холодные напитки,

сиропы,

капли,

эмульсии,

сухой порошок,

суспензия,

трансдермальный пластырь (повязка),

суппозиторий,

сублингвальные и назальные аэрозоли.

Предпочтительно, доза трипролидина в соответствии с настоящим изобретением может приниматься индивидуумом незадолго до того времени, которое необходимо для того, чтобы заснуть (время сна), предпочтительно меньше, чем за два часа до времени сна, более предпочтительно меньше, чем за один час до времени сна, наиболее предпочтительно меньше, чем за 20 минут до времени сна. Особенно предпочтительно следует принимать дозу трипролидина меньше, чем за 15 минут до времени сна.

Предпочтительно, доза трипролидина - меньше, чем 4 дозы в сутки (24-часовой период), более предпочтительно меньше, чем 3 дозы в сутки, наиболее предпочтительно меньше, чем 2 дозы в сутки. Особенно предпочтительно принимать 1 дозу в сутки.

Упаковка согласно изобретению может быть выполнена в любой подходящей форме, такой как, например, блистерная упаковка, флакон; контейнер, защищенный от неумелого обращения; саше, коробочка, и т.д. Упаковка может включать инструкции для любого из признаков или предпочтительных признаков изобретения, определенных в настоящем описании.

Чтобы избежать сомнения, следует принять, что ссылки в настоящем описании на "использование настоящего изобретения" включают "способ изобретения" и "использование фармацевтической препаративной формы", а также использование настоящего изобретения per se.

Преимущественно, использование трипролидина в настоящем изобретении приводит к ослаблению "состояния, схожего с похмельем" или утреннего ощущения разбитости по сравнению с другими снотворными средствами или лекарственными средствами, предназначенными для лечения нарушений сна. Чаще всего, использование трипролидина в настоящем изобретении обеспечивает повышенную степень восстановления сил или более сильное ощущение восстановления сил после пробуждения, определенную по протоколу регистрации сна Loughborough или по шкале Каролинска, по сравнению с плацебо.

Во избежание сомнения, ссылка в описании на количества трипролидина должна восприниматься как ссылки на количества его в форме моногидрата гидрохлорида (HCl·H₂O). Однако следует иметь в виду, что изобретение распространяется и на другие формы трипролидина, включая все его фармацевтически активные соли и гидраты.

Используемый здесь термин "восстановленный" может быть заменен любым термином, выбранным из значений: быть активным, бодрым, полным сил, полным энергии, снимать усталость, быть внимательным, бодрствующим; или словами, имеющими подобный смысл, или эквивалентным общим значением, а термин "восстановление" может быть также заменен его грамматическим эквивалентом из вышеупомянутых слов. Кроме того, используемый термин "бодрый, собранный" может быть заменен любым из вышеупомянутых альтернативных терминов.

Примеры составов для таблеток, которые могут быть использованы в изобретении, представлены ниже:

Пример 1 - Таблетка с содержанием трипролидина 5 мг

Компоненты	Вес.части/ мг на таблетку
1. Трипролидин гидрохлорид BP	5
2. Микрокристаллическая целлюлоза 102	87,5
3. Лактоза	137,5
4. Стеарат магния BP	1
5. Натрий кроскармелоза	25
6. Opaspray White M-1-7111B	1,08
7. Тальк для таблеток	0,65
8. Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP 606	3,27

Способ

(а) Гидрохлорид трипролидина (1) смешивают с приблизительно половиной компонентов (2)-(5) и тщательно смешивают. Добавляют остаток компонентов (2)-(5) и продолжают перемешивание, чтобы достичь однородного распределения активного компонента в смеси.

(b) Смесь подвергают прессованию в таблетировочной машине с получением таблеток, при этом каждая содержит 5 мг активного компонента.

(c) Таблетки покрывают пленочным покрытием путем разбрызгивания водной суспензии компонентов (6)-(8), содержащей 15% твердых веществ, при вращении в дражировочном барабане, с последующей сушкой.

Пример 2 - Таблетка с содержанием трипролидина 2,5 мг

Компоненты	Вес. части/ мг на таблетку
1	Трипролидин гидрохлорид BP	2,5
2	Микрокристаллическая целлюлоза 102	87,5
3	Лактоза	137,5
4	Стеарат магния BP	1
5	Натрий кроскармелоза	25
6	Opaspray White M-1-7111B	1,08
7	Тальк для таблеток	0,65
8	Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP 606	3,27

Способ

Получен способом, аналогичным Примеру 1.

Пример 3

Пример 3 получают в соответствии с нижеследующей композицией, и полученный состав используют для испытания, если в дальнейшем не оговорено особо. Пациенты получали одну таблетку для дозы 2,5 мг и две таблетки для дозы 5,0 мг.

Название компонента	мг/таблетка
1 Трипролидин НС1.Н2О	2,5
2 Микрокристаллическая целлюлоза	29,0
3 Лактоза Н2О	60,0
4 Стеарат магния	1,0
5 Натрий кроскармелоза	10,0

Способ

Пример 3 получают способом, аналогичным примеру 1 (a) и (b), упомянутому выше.

Пример 4

Пример 4 получают в соответствии с представленными ниже композицией и способом и обеспечивает пример альтернативной быстрорастворяющейся лекарственной формы.

Таблетки трипролидина быстрого растворения (2,5 мг)

Компонент	Выполняемые функции	% мас./об.
Трипролидин гидрохлорид	Активный	2,5 мг
Маннит	Наполнитель/подсластитель	400 мг
Натрий кроскармелоза	Дезинтегратор	25 мг
Аспартам	Подсластитель	20 мг
Осажденный кремнезем	Добавка, повышающая текучесть	10 мг
Ароматизатор	Ароматизатор	сколько по- надобится
Стеарат магния	Смазывающее вещество	2,5 мг
Всего		460 мг

Смешивают трипролидин, маннит, аспартам, натрий кроскармелозу, кремнезем и ароматизатор в течение 20 минут в подходящем смесителе. Добавляют стеарат магния и дополнительно перемешивают в течение 5 минут. Прессуют смесь в таблетки, каждая массой 460 мг.

Примеры 5-7 иллюстрируют другие препаративные формы трипролидина настоящего изобретения.

Пример 5

Сироп трипролидина без сахара (2,5 мг/5мл)

Компонент	Выполняемые функции	% мас./об.
Трипролидин гидрохлорид	Активный	0,05 г
Очищенная вода	Солюбилизатор	50%
Natrosol 250 HX	Загуститель	0,6
Глицерин	Разбавитель без сахара	20%
Ликазин 80/55	Разбавитель без сахара	20%
Acesulfame K	Подсластитель	0,075
Домифен бромид	Консервант	0,01
Ароматизатор	Ароматизатор	сколько понадобится
Краситель	Краситель	сколько понадобится
Очищенная вода до		100%

Растворяют трипролидин в очищенной воде в подходящем сосуде. Перемешивают до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. В отдельный сосуд добавляют глицерин и ликазин, нагревают до 40°C. Медленно добавляют Natrosol. Рециркулируют через встроенный Silverson® с ситом 2 мм до тех пор, пока не исчезнут комки и масса не станет однородной.

Добавляют раствор Natrosol в раствор трипролидина через встроенный Silverson®. Добавляют при перемешивании Домифен бромид, Acesulfame K, ароматизатор и краситель. Перемешивают до получения гомогенной смеси и полученную смесь переносят, пропуская через сито 60 меш, в контейнеры (для хранения жидкой массы).

Пример 6

Горячий напиток трипролидина (2,5 мг/пакет)

Компонент	Функциональность	мг/пакет
Трипролидин гидрохлорид	Активный	2,5
Acesulfame калий	Подсластитель	12,5
Аспартам	Подсластитель	12,5
Солодовый молочный ароматизатор	Ароматизатор	200
Французский ванильный ароматизатор	Ароматизатор	225
Лактоза	Наполнитель	2547,5
Очищенная вода	Гранулирующий раствор	сколько понадобится
Всего		3000 мг

Трипролидин растворяют в очищенной воде. Лактозу, аспартам и acesulfame просеивают (сортируют) и смешивают по сухому перед тем, как подвергнуть грануляции с предварительно полученным раствором трипролидина. Гранулы сушат в псевдоожиженном слое, просеивают и смешивают с ароматизаторами.

Пример 7

Пастилки трипролидина (содержание трипролидина 2,5 мг)

Компонент	Выполняемые функции	мг/пастилка
Трипролидин гидрохлорид	Активный	2,5
Аравийская камедь	Природная камедь	986
Сироп мальтита	Разбавитель без сахара diluent	859,5
Глицерин	Разбавитель без сахара	81
Лимонная кислота	регулятор рН/средство, усиливающее аромат	39
Ароматизатор	Ароматизатор	23
Acesulfame K	Подсластитель	2
Экстракт гибискуса	Ароматизатор	4
Miglyol масло - 866	Поверхностно-активное вещество	4
Вода		299
Всего		2300 мг

Камедь диспергируют в воде (95°C), при перемешивании. Сироп мальтита и глицерин смешивают и подают насосом в пре-автоклав при 126°C. Раствор камеди подают насосом в раствор мальтита и смешивают. К смеси добавляют трипролидин, ароматизаторы и красители.

Смесь для пастилок подают из раздаточного устройства в отсадочную воронку, чтобы образовать пастилки в панелях формы, покрытой крахмалом. Пастилки оставляют для застудевания в течение 6-8 дней.

Клиническое испытание

Исследовали эффективность трипролидина в предоставлении возможности пациенту ощутить себя в восстановленном состоянии или состоянии бодрости при пробуждении после принятия трипролидина до времени сна, используя пациентов с предысторией нарушений сна и применяя трипролидин, полученный в соответствии с примером 3.

При исследовании использовали нижеследующие способы определения:

(а) Шкалу Каролинска, охарактеризованную в: Int. J. Neuroscience 52 29-37 (1990); и - доказательство ее достоверности, опубликованное в: Sleep 17 (3) 236-41 (1994);

(b) Протокол регистрации сна по Loughborough, охарактеризованный в: Sleep 17 (2) 146-159 (1994); и Sleep 18 (2) 127-134 (1995);

(с) Актиметрию - актиметры AW4 (Cambridge Neurotechnology), которые пациенты-добровольцы носили постоянно на протяжении всего исследования. Кнопку нажимали ночью, когда пациент желал заснуть, и снова утром после пробуждения. Результаты исследования при помощи актиметра анализировали способом, определенным Horne et. al (Sleep, 17(2); 146-159).

ИНС% (индекс нарушения сна, SDI%) рассчитывали следующим образом:

Это измерение следующих показателей:

1. Интервал времени, необходимый для того, чтобы заснуть.

2. Любых пробуждений на протяжении периода сна.

Выраженный как % от общего времени, проведенного в постели.

Цели исследования

Оценить действие двух доз трипролидина по сравнению с плацебо.

План исследования

Было проведено испытание воздействия 2,5 мг и 5 мг трипролидина на пациентов с временным нарушением сна, используя двойной слепой, рандомизированный метод исследования с применением многократных доз, параллельных групп, плацебо-контроля.

Кандидаты-добровольцы мужского и женского пола, возраста 18 лет и выше, были набраны в один из пяти исследовательских центров посредством местного оповещения (рекламных объявлений). Кандидаты подвергались анкетному опросу по телефону, и отобранные кандидаты приглашались для беседы в исследовательский центр. Основными критериями для включения, которые использовали для отбора кандидатов для исследования, были:

Данные, свидетельствующие о плохом сне, по крайней мере, 2 ночи в неделю.

Данные, свидетельствующие о плохом сне в течение, по крайней мере, 1 недели, но не больше, чем в течение 3 месяцев.

Расстройства сна, причиной которого не является сопутствующая болезнь.

Никакого избыточного использования алкоголя или лекарственных средств.

Расстройство сна, вызванное деятельностью в течение дня.

Кандидаты прибывали в центр исследования в четверг или пятницу и их снабжали актиметром, укрепляемым на запястье (AW4 from Cambridge Technology), чтобы установить базовую величину SDI, и их обеспечивали персональным журналом для записей для регистрации субъективных оценок для протокола регистрации сна по Loughborough и шкалы сонливости по Каролинска. Пациенты возвращались в закрепленный за ними центр исследования в понедельник и их снабжали композициями, подлежащими испытанию (среди которых - 2,5 мг трипролидина, 5 мг трипролидина или плацебо). Исследователь информировал по телефону центральный центр рандомизации о том, где субъект был рандомизирован к конкретной группе лечения, использующей динамический сбалансированный алгоритм рандомизации. Субъект получал три дозы медикамента, закрепленного за схемой его лечения, и получал инструкции по приему разовой дозы из двух таблеток за 20 минут до предполагаемого времени, необходимого для того, чтобы заснуть, в течение трех последовательных вечеров, начиная с вечера того дня (посещения центра). Кандидатов обязывают заполнять персональные журналы для протокола регистрации сна по Loughborough и шкалы сонливости по Каролинска сразу после пробуждения.

Кандидаты вновь посещали исследовательский центр в следующую пятницу.

Оцениваемые параметры

Кандидатов обязывали заполнять опросный лист через 15 минут после пробуждения, характеризуя ощущение восстановленных сил, оцениваемое по 5-значной шкале, протокол регистрации сна по Loughborough.

Проводили также оценку сонливости в дневное время через 20 минут, 2 часа и 4 часа после пробуждения по 9-значной шкале Каролинска, т.е. шкале сонливости.

Результаты

198 кандидатов полностью завершили исследование, из них 178 предоставили данные, поддающиеся оценке (61, получавшие плацебо; 60, получавшие по 2,5 мг трипролидина, и 57, получавшие по 5 мг трипролидина). Субъекты, получавшие дозу 2,5 мг, принимали одну таблетку и плацебо, пациенты, получавшие дозу 5 мг, принимали 2x2,5 мг таблетки. Субъекты, получавшие плацебо, принимали дозу, сопоставимую с лечением активным веществом (2 таблетки).

Ключевые результаты оказались следующими:

- Имеются данные об отсутствии сонливости в дневное время у пациентов, которые принимали ту или другую дозу трипролидина.

- SDI уменьшалось для обоих лечений, по сравнению с плацебо, после каждой ночи лечения.

- Задержка наступления сна уменьшилась для обоих лечений по сравнению с плацебо после каждой ночи лечения.

Нижеследующие результаты были получены для пациентов, принимавших 2,5 мг трипролидина. В виде среднего (значения) из 3 ночей.

Через 15 минут после пробуждения у пациентов, принимавших трипролидин, регистрировали ощущение более восстановленного состояния, чем у пациентов, получавших плацебо, определенное согласно протоколу регистрации сна по Loughborough (p < 0,05).

- Зарегистрирован более высокий процент людей, получавших 2,5 мг трипролидина, которые, после пробуждения, находились в бодром, очень бодром и экстремально бодром состоянии, чем те, которые получали плацебо, как измерено по протоколу Каролинска.

- Зарегистрирован более низкий процент людей, принимавших 2,5 мг трипролидина, которые, после пробуждения, ощущали себя сонными и нуждались в приложении некоторого усилия, или очень сонными, нуждающиеся в приложении большого усилия, чтобы поддерживать себя в состоянии бодрствования, чем те, которые принимали плацебо, как измерено согласно протоколу Каролинска.

- Нет никаких данных о проявлении остаточных, схожих с похмельем, воздействий/утреннего недосыпания в результате применения указанного лекарственного средства.

- SDI значимо снизился в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (p<0,01).

Задержка наступления сна уменьшилась по сравнению с плацебо (p<0,05).

- Дальнейшие исследования демонстрируют полезные действия трипролидина в отношении степени восстановления сил после пробуждения.

Проект исследования предусматривал использование 3 групп. В среднем, число пациентов в каждой из 3 групп (плацебо, 2,5 мг трипролидина и 5 мг трипролидина) составляло 60±10 пациентов.

В исследовании пациенты подвергались испытанию на протяжении периода 7 дней, и результаты анализировали как среднее из 3 дней в середине этого периода. В таблице 1 представлено сравнение действия трипролидина при уровне дозы 2,5 мг и 5,0 мг по отношению с плацебо.

Таблица 1 Наборы данных (а) до (q) - Основные исследования
		Плацебо	2,5 мг	5 мг
(a) SDI(%)		Среднее	Среднее	Среднее
(Задержка наступления сна и	Понедельник	13,19	11,33	11,72
качество сна)	Вторник	14,58	12,15	12,71
(Актиметр)	Среда	14,46	11,2	11,81
	Среднее из 3	14,26	11,56	12,23
(b)TTSO (мин)		Среднее	Среднее	Среднее
(Время до наступления сна)	Понедельник	20,75	16,22	16,16
(Актиметр)	Вторник	22,29	15,62	17,88
	среда	20,26	14,8	16,36
	Среднее из 3	22,16	15,53	16,93
(c) 15 мин после пробуждения		Среднее	Среднее	Среднее
(1 - очень обновленный	Понедельник	3,41	3,33	3,72
5 - очень утомленный)	Вторник	3,46	3,23	3,56
(протокол сна по Loghborough)	Среда	3,42	3,18	3,54
	Среднее из 3	3,45	3,24	3,59
(d) последнюю ночь я спал		Среднее	Среднее	Среднее
1 - чрезвычайно хорошо,	Понедельник	3,2	2,67	2,49
5 - чрезвычайно плохо)	Вторник	3,06	2,71	2,93
(протокол сна по Loghborough)	Среда	3,02	2,81	2,64
	Среднее из 3	3,11	2,73	2,69
(e) время, чтобы заснуть (мин)		Среднее	Среднее	Среднее
(протокол сна по Loghborough)	Понедельник	33,61	23,67	22,02
	Вторник	29,73	24,44	32,08
	Среда	28,35	20,95	24,24
	Среднее из 3	30,98	23,93	26,5
(f) число пробуждений		Среднее	Среднее	Среднее
(протокол сна по Loghborough)	Понедельник	1,9	1,18	1,49
	Вторник	1,61	1,37	1,42
	Среда	1,43	1,11	1,39
	Среднее из 3	1,71	1,22	1,42

Статистический анализ

Обычно группы, подлежащие лечению, хорошо сбалансированы, исходя из демографических данных. Если не оговорено особо, данные всех групп анализировали, используя ANOVA. В двух случаях, а именно, как чувствует себя пациент через 15 минут после пробуждения по протоколу регистрации сна Loughborough и шкале сонливости Каролинска на 20 минутах, две переменные анализировали, используя ANCOVA, включая уикенд и среднее значение из ночей Пятница/Суббота/Воскресенье как совместную вариацию. Способ представлял процедуру закрытого теста (тест Вильяма). Каждое из испытаний следовало проводить на 5%-м уровне. Анализ вторичных конечных точек проводили аналогичным образом, используя критерии Стьюдента на основе значений параметров, взятых из анализа дисперсионной модели, представленной выше.

Нижеследующее представляет копию "опросного листа протокола регистрации по Loughborough", которым пользовались пациенты при исследовании и который обеспечивает данные для набора данных a и b в Таблице 1.

Опросный лист (анкета) "протокола регистрации сна по Louqhborouqh"

Анкету обычно заполняют через 15 минут после пробуждения.

Запись, имеющая отношение к времени сна

Я лег спать в: ___. Я выключил свет в: ___

Окна: закрыты ___

не закрыты ___

Утренняя запись

Я проснулся в это утро в ___. Я встал с постели в это утро в ___.

Спустя 15 минут после пробуждения я почувствовал себя:	Последнюю ночь я спал:
a) очень бодрым	a) чрезвычайно хорошо
b) бодрым	b) очень хорошо
c) ни бодрым, ни утомленным	c) довольно хорошо (удовлетворительно)
d) уставшим	d) довольно плохо
e) очень уставшим	e) чрезвычайно плохо

Ночная запись в персональном журнале

В течение ночи окна были оставлены:

открытыми ___

закрытыми ___.

В течение ночи дополнительное застекление было оставлено:

открытым ___

закрытым ___.

В течение ночи мой партнер спал в:

той же кровати, что я ___

в другой кровати ___

Насколько я могу помнить, мне потребовалось ___ минут, чтобы заснуть в последнюю ночь.

Насколько я могу помнить, я просыпался ___ раз в последнюю ночь.

Пожалуйста, укажите в таблице, представленной ниже, детали любых пробуждений, которые вы можете вспомнить.

"Время; Продолжительность бодрствования (мин); Причина бодрствования".

В таблице 2 представлены дополнительные данные в связи с набором данных (а), свидетельствующие об улучшении реакций, связанных с восстановлением сил после пробуждения, при дозе моногидрата гидрохлорида трипролидина 2,5 мг.

Таблица 2 Протокол регистрации сна по Louqhborough: Проснулся в восстановленном состоянии или реакции восстановления (в ответ на препарат)
День испытания	Понедельник	Вторник	Среда
Доза	N	%	n	%	n	%
Плацебо	10	15,2	10	16,4	11	18,3
2,5 мг TRP.HCl.H2O	14	23	14	23	16	25,8
5 мг TRP.HCl.H2O	7	11,5	5	8,2	9	14,8

Аналогично, таблица 3 демонстрирует соответствующие дополнительные данные в связи с набором данных (b).

Таблица 3 Протокол регистрации сна по Louqhborouqh: Последнюю ночь я спал чрезвычайно хорошо или очень хорошие реакции (на препарат)
День испытания	Понедельник	Вторник	Среда
Доза	N	%	n	%	n	%
Плацебо	11	18	12	22,2	13	24,1
2,5мг TRP.HCl.H2O	24	41,4	23	41,8	22	37,9
5мг TRP.HCl.H2O	30	50,9	17	28,8	24	39,3

Ниже представлена шкала сонливости по Каролинска и результаты испытаний для плацебо, доз трипролидина 2,5 и 5,0 мг представлены в таблицах 4 и 5. Таблица 4 имеет отношение к числу пациентов, испытавших состояние, соответствующее позициям 1, 2, 3 на шкале Каролинска, а таблица 5 касается числа пациентов, испытавших состояние, соответствующее позициям 8 и 9 на той же шкале.

Шкала сонливости по Каролинска

Она должна заполняться через 20 минут после пробуждения и затем через 2 часа и 4 часа после первой оценки в течение дней 5, 6, 7 и 8-го.

1. Чрезвычайно бодрый (резвый, проворный)

2. Очень бодрый

3. Бодрый

4. Довольно бодрый

5. Ни сонный, ни бодрый

6. Некоторые симптомы сонливости

7. Сонный, но никакого усилия, чтобы не спать

8. Сонный, с некоторым приложением усилия, чтобы не спать

9. Очень сонный, с большим усилием поддерживать состояние, бодрствования, борьба со сном

Таблица 4 9-позиционная шкала по Каролинска (a) Я чувствую себя экстремально бодрым, очень бодрым или бодрым
День испытания	Понедельник	Вторник	Среда
Доза	n	%	n	%	n	%
Плацебо	9	13,6	14	23,0	11	17,2
2,5 мг TRP.HCl.H2O	13	21,3	13	21,3	13	21,0
5 мг TRP.HCl.H2O	4	6,3	6	9,5	11	17,5

Таблица 5 (b) Я ощущаю себя (i) сонным и мне следует приложить некоторое усилие, или (ii) очень сонным и мне следует приложить большое усилие, чтобы не спать
День испытания	Понедельник	Вторник	Среда
Доза	n	%	n	%	n	%
Плацебо	8	12,1	10	16,4	9	14,1
2,5 мг TRP.HCl.H2O	7	11,5	8	13,1	4	6,5
5 мг TRP.HCl.H2O	8	12,5	11	17,5	8	12,7

Внимание читателя ориентировано на все статьи и документы, которые поданы одновременно с или до этого описания в связи с этой заявкой и которые открыты для публичного (всеобщего) ознакомления, и содержания всех вышеуказанных статей и документов включены составной частью в настоящее описание в качестве противопоставляющих материалов.

Все из признаков, раскрытых в данном описании (включая любые прилагаемые пункты формулы, реферат и чертежи), и/или все из стадий любого способа или процесса, также раскрытых здесь, могут быть объединены в любую комбинацию, кроме комбинаций, где, по крайней мере, некоторые из указанных признаков и/или стадий являются взаимно исключающими.

Каждый признак, раскрытый в этом описании (включая любые прилагаемые пункты формулы, реферат и чертежи), может быть заменен альтернативными признаками, выполняющими такую же, эквивалентную или аналогичную цель (функцию), если не оговорено особо. Таким образом, если не оговорено особо, каждый раскрытый признак представляет лишь один пример родового ряда эквивалентных или подобных признаков.

Изобретение не ограничивается деталями упомянутых выше вариантов воплощения изобретения. Изобретение распространяется на любой новый один признак, или любую новую комбинацию признаков, раскрытых в этом описании (включая любые прилагаемые пункты формулы, реферат и чертежи), или на любую новую одну стадию, или любую новую комбинацию из стадий любого способа или процесса, также раскрытых здесь.

1. Применение трипролидина или его соли, или его гидрата в качестве активного компонента композиции для пробуждения в восстановленном состоянии после сна.

2. Применение трипролидина или его соли, или его гидрата в качестве активного компонента фармацевтической композиции для сна, которое также дает возможность индивидууму пробудиться после сна в восстановленном состоянии.

3. Применение трипролидина в качестве активного компонента для получения композиции для лечения нарушений сна.

4. Применение трипролидина в качестве активного компонента для получения композиции для индуцирования, пролонгирования и/или улучшения сна и/или качества сна.

5. Способ лечения или предупреждения состояния разбитости или сонливости после пробуждения от сна у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, трипролидина или его если, или его гидрата в количестве от 0,01 до 10 мг до желательного времени засыпания.

6. Способ обеспечения возможности индивидууму пробудиться восстановленным после сна, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом и до желательного времени засыпания, трипролидина или его соли, или его гидрата в количестве от 0,01 до 10 мг.

7. Способ оказания помощи индивидууму в засыпании и также обеспечение возможности индивидууму впоследствии пробудиться после сна восстановленным, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом и до желательного времени засыпания трипролидина или его соли, или его гидрата в количестве от 0,01 до 10 мг.

8. Способ лечения человека, страдающего нарушением сна, включающий введение указанному человеку трипролидина в количестве от 0,01 до 10 мг в качестве активного ингредиента.

9. Способ индуцирования, пролонгирования и/или улучшения сна, включающий введение человеку, желающему заснуть, трипролидина в количестве от 0,01 до 10,0 мг в качестве активного компонента.

10. Применение по любому из пп.1-4, где вводимая до времени сна доза трипролидина, находится в диапазоне между 0,01 и 20 мг.

11. Применение по любому из пп.1-4, где вводимая до времени сна доза трипролидина составляет вплоть до 20 мг.

12. Способ по любому из пп.5-9, в котором трипролидин находится в форме гидрохлорида трипролидина.

13. Способ по любому из пп.5-9, где человек страдает расстройством сна.

14. Способ по любому из пп.5-9, где человек не страдает расстройством сна, однако желает достичь ощущения состояния бодрости после пробуждения.

15. Способ по любому из пп.5-9, где активный компонент вводят орально, назально, в глаза, ректально, через легкие, трансдермально или сублингвально.

16. Способ по пп.5-9, где активный компонент вводят в форме таблетки, капсулы, напитка, лепешки, капель, эмульсии, сухого порошка, суспензии, пастилки, пластыря, суппозитория, сиропа, сублингвального аэрозоля или назального аэрозоля.

17. Способ по любому одному из пп.5-9, где активный ингредиент вводят в мембраны слизистой оболочки назальной полости.

18. Способ по любому из пп.5-9, где активный ингредиент вводят в виде раствора или суспензионного аэрозоля или в виде порошка.

19. Способ по любому из пп.5-9, в котором активный компонент вводят между 1 мин и 2 ч перед сном.

20. Применение по любому из пп.1-4, где трипролидин находится в форме гидрохлорида трипролидина.

21. Применение по любому одному из пп.1-4, где композиция предназначена для орального введения.

22. Применение по любому из пп.1-4, где композиция находится в форме таблетки, капсулы, напитка, лепешки, капель, эмульсии, сухого порошка, суспензии, пастилки, пластыря, суппозитория, сиропа, сублингвального аэрозоля или назального аэрозоля.

23. Применение по любому одному из пп.1-4, где композиция предназначена для введения в мембраны слизистой оболочки назальной полости.

24. Применение по любому из пп.1-4, где композиция представляет раствор, или суспензию, или порошок.

25. Применение по любому из пп.1-4, где трипролидин образует активный ингредиент препаративной формы, которая содержит смесь двух или нескольких разбавителей, один из которых может также служить в качестве дезинтегратора.

26. Применение по любому из пп.1-4, где трипролидин является активным компонентом препаративной формы, которая включает сахарид в качестве разбавителя.

27. Применение по любому из пп.1-4, где трипролидин образует активный компонент препаративной формы, которая включает сахарид в качестве разбавителя и дезинтегратор.

28. Применение по любому из пп.1-4, где трипролидин образует активный компонент препаративной формы, которая включает сахарид в качестве разбавителя и дезинтегратор при соотношении 1-10 вес.ч. сахаридного разбавителя к 1 вес.ч. дезинтегратора.

29. Применение по любому из пп.1-4, где трипролидин образует активный компонент препаративной формы, которая включает сахаридный разбавитель и дезинтегратор, при этом сахаридный разбавитель представляет собой лактозу, а дезинтегратором является натрий кроскармелоза.

30. Применение по любому из пп.1-4, где трипролидин образует активный компонент препаративной формы, содержащей смесь двух или более разбавителей, один из которых может служить в качестве дезинтегранта, при этом препаративная форма дополнительно включает смазывающее вещество.

31. Применение по любому одному из пп.1-4, где трипролидин образует активный компонент препаративной формы, которая содержит смесь двух или более разбавителей, один из которых также может служить в качестве дезинтегратора, при этом препаративная форма дополнительно включает стеарат магния в качестве смазывающего вещества.

32. Применение по любому одному из пп.1-4, где трипролидин образует активный ингредиент препаративной формы, которая содержит смесь двух или более разбавителей, один из которых может также служить в качестве дезинтегратора, при этом препаративная форма имеет покрытие из гидрофильного полимера.

33. Применение по любому из пп.1-4, где трипролидин образует активный компонент препаративной формы, которая содержит смесь двух или более разбавителей, один из которых может также служить в качестве дезинтегратора, при этом препаративная форма имеет покрытие из гидрофильного полимера, который представляет собой производное метилированной целлюлозы.

34. Применение по любому одному из пп.1-4, где трипролидин образует активный компонент препаративной формы, которая содержит смесь двух или более разбавителей, один из которых может также служить в качестве дезинтегратора, при этом препаративная форма не содержит компонентов, предназначенных или эффективных для замедленного или пролонгированного высвобождения активного компонента.

Приоритет по пунктам и признакам:

пп.1-9, 12-14, 17, 18, 20, 21, 23-27, 29-34 - 30.11.2001;

пп.10, 11 - 30.11.2001, кроме признака 20 мг, имеющего приоритет 02.12.2002;

п.15 - 30.11.2001, кроме признака в глаза, через легкие или сублингвально, имеющего приоритет 27.11.2002;

п.16 - 30.11.2001, кроме признака напиток, капли, эмульсия и пастилки, имеющего приоритет 27.11.2002, и признака сублингвальный аэрозоль, имеющего приоритет 02.12.2002;

п.19 - 30.11.2002, кроме признака 1 минута, имеющего приоритет 27.11.2002;

п.22 - 30.11.2001, кроме признака напиток, капли, эмульсия и пастилки, имеющего приоритет 27.11.2002, и признака сублингвальный аэрозоль, имеющего приоритет 02.12.2002;

п.28 - 30.11.2001 и 27.11.2002.