Синтез аналогов циклоспорина

Изобретение относится к вариантам способа получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247. В одном из вариантов ацетил-циклоспорин нагревают с первым соединением, выбранным из группы, состоящей из триарилфосфина, триалкилфосфина, арилалкилфосфина и триариларсина, для получения промежуточного вещества, которое затем перемешивают со вторым соединением, выбранным из группы, состоящей из ацетальдегида, формальдегида, дейтерированного формальдегида, 2-хлорбензальдегида и бензальдегида, получают смесь (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена, при обработке которой основанием получают смесь (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247. Еще одним вариантом получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 является взаимодействие альдегида ацетил-циклоспорина А, который получают окислением ацетил-циклоспорина А, с фосфор-илидом реакцией Виттига, и дальнейшая обработка полученной смеси основанием. Изобретение также относится к получению обогащенной Е-изомером или Z-изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 и к способу получения предварительно заданной изомерной смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 смешиванием обогащенных (Е)- и (Z)-изомерами материалов. 16 н. и 55 з.п. ф-лы, 7 табл., 17 фиг.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что путь синтеза включает следующие этапы:

a) нагревание ацетил-η-галоциклоспорина А с первым соединением, выбранным из группы, состоящей из триарилфосфина, триалкилфосфина, арилалкилфосфина и триариларсина, для получения промежуточного вещества;

b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена при перемешивании промежуточного вещества со вторым соединением, выбранным из группы, состоящей из ацетальдегида, формальдегида, дейтерированного формальдегида, 2-хлорбензальдегида и бензальдегида; и

c) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем обработки смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ацетил-η-галоциклоспорин А представляет собой ацетил-η-бромциклоспорин А.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает этап галогенирования η-атома углерода боковой цепи 1-го аминокислотного остатка циклоспорина А с помощью реакции бромирования, осуществляемой путем нагревания с обратным холодильником ацетил-циклоспорина А с N-бромсукцинимидом и азо-бис-изобутиронитрилом.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что первое соединение представляет собой трифенилфосфин, а промежуточное вещество представляет собой трифенилфосфоний-галид ацетил-циклоспорина А.

5. Способ по п.1 или 4, отличающийся тем, что второе соединение представляет собой формальдегид.

6. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, причем путь синтеза включает следующие этапы:

а) превращение альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена путем реагирования альдегида ацетил-циклоспорина А с фосфор-илидом реакцией Виттига, по необходимости - в присутствии галида лития; и

b) приготовление смеси (Е)- и (Z)- изомеров ISATX247 путем обработки смеси (Е)-и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в нем фосфор-илид, используемый в реакции Виттига, выбран из группы, состоящей из трифенилфосфина, триарилфосфина, триалкилфосфина и арилалкилфосфина.

8. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, причем путь синтеза включает следующие этапы:

a) защита β-спирта циклоспорина А путем образования первого промежуточного вещества - ацетил-циклоспорина А;

b) окисление ацетил-циклоспорина А для получения второго промежуточного вещества -альдегида ацетил-циклоспорина А;

c) превращение промежуточного вещества - альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)-и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена путем реагирования промежуточного вещества с фосфор-илидом реакцией Виттига, по необходимости в присутствии галида лития; и

d) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем обработки смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что этап окисления проводят с окисляющим агентом, выбранным из группы, состоящей из озона, перманганата калия, четырехокиси рутения, четырехокиси осмия, четырехокиси осмия на полимерном носителе и хлорида рутения.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что окисляющие агенты четырехокись рутения и хлорид рутения используются вместе с со-окислителем, выбранным из группы, состоящей из периодата и гипохлорита.

11. Способ по п.9, отличающийся тем, что окисляющие агенты четырехокись рутения и хлорид рутения используются вместе с ацетонитрилом.

12. Способ получения обогащенной Е-изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, причем стереоселективный синтез обогащенного Е-изомером материала включает следующие этапы:

a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из γ-(триалкилсилилаллил)-боронатных сложных эфиров и Е-γ-(триалкилсилилаллил)-диалкилборанов, для получения β-триалкилсилильного спирта;

b) обработка β-триалкилсилильного спирта кислотой для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и

c) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения (Е)-изомера ISATX247.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что кислота, которую используют для обработки β-триалкилсилильного спирта, выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты и кислоты Льюиса.

14. Способ получения обогащенной Z- изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Z-изомером материала включает следующие этапы:

a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из γ-(триалкилсилилаллил)-боронатных сложных эфиров и Е-γ-(триалкилсилилаллил)-диалкилборанов, для получения β-триалкилсилильного спирта;

b) обработка β-триалкилсилильного спирта основанием для получения ацетил-(Z)-1,3-диена; и

c) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена основанием для получения (Z)-изомера ISATX247.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки β-триалкилсилильного спирта, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия и гидроокиси калия.

16. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что γ-(триалкилсилилаллил)-боронатный сложный эфир представляет собой триметилсилилаллил-боронатный сложный эфир.

17. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что Е-γ-(триалкилсилилаллил)-диалкилборан представляет собой Е-γ-(триметилсилилаллил)-9-борабицикло[3.3.1]нонан.

18. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что реагент представляет собой Е-γ-(триметилсилилаллил)-диэтилборан.

19. Способ по п.12, отличающийся тем, что этап обработки β-триалкилсилильного спирта кислотой представляет собой олефинирование Петерсона.

20. Способ по п.14, отличающийся тем, что этап обработки β-триалкилсилильного спирта основанием представляет собой олефинирование Петерсона.

21. Способ получения обогащенной Е-изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Е-изомером материала включает следующие этапы:

a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с литиированным аллилдифенилфосфин-оксидом для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и

b) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения (Е)-изомера ISATX247.

22. Способ получения обогащенной Z-изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Z-изомером материала включает следующие этапы:

a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с [3-(дифенилфосфин)аллил]-титаном для получения титан-содержащего промежуточного вещества;

b) предоставление титан-содержащему промежуточному веществу возможности превратиться в эритро-α-аддукт;

c) превращение эритро-α-аддукта в β-оксидофосфониевую соль обработкой иодометаном;

d) превращение β-оксидофосфониевой соли в ацетил-(Z)-1,3-диен; и

e) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена основанием для получения (Z)-изомера ISATX247.

23. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, включающий следующие этапы:

a) защита β-спирта циклоспорина А для получения ацетил-циклоспорина А;

b) бромирование η-атома углерода боковой цепи 1-го аминокислотного остатка ацетил-циклоспорина А для получения первого промежуточного вещества - ацетил-η-бромциклоспорина А;

c) нагревание первого промежуточного вещества - ацетил-η-бромциклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из трифенилфосфина и триалкилфосфина, для получения промежуточного вещества, выбранного из группы, состоящей из трифенил- и триалкил-фосфоний-бромидов ацетил-циклоспорина А;

d) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена перемешиванием илида, полученного из трифенильной или триалкильной соли (второго промежуточного вещества -трифенилфосфоний-бромида) ацетил-циклоспорина А с формальдегидом; и

e) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 обработкой смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.

24. Способ по любому из пп.1, 6, 8, 12, 14, 21, 22 и 23, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки ацетил-1,3-диена, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия и алкоксида калия.

25. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточное вещество представляет собой трифенил- или триалкил-фосфоний-бромид ацетил-циклоспорина А, и тем, что этап, на котором происходит перемешивание промежуточного вещества с формальдегидом, осуществляется в присутствии галида лития.

26. Способ по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что альдегид ацетил-циклоспорина А, получен способом, включающим следующие этапы:

a) защита β-спирта циклоспорина А путем образования ацетил-циклоспорина А; и

b) окисление ацетил-циклоспорина А озоном в качестве окисляющего агента с последующей завершающей обработкой восстанавливающим агентом.

27. Способ по п.26, отличающийся тем, что этап озонолиза выполняется при температуре в интервале от приблизительно -80 до 0°С.

28. Способ по п.26, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из триалкилфосфинов, триарилфосфинов и триалкиламинов.

29. Способ по п.26, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из алкиларилсульфидов, тиосульфатов и диалкилсульфидов.

30. Способ по п.29, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой диметилсульфид.

31. Способ по п.28, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой трибутилфосфин.

32. Способ по п.28, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой триалкиламин.

33. Способ по п.32, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой триэтиламин.

34. Способ по любому из пп.26-29, отличающийся тем, что растворитель, который используют для озонолиза ацетил-циклоспорина А, представляет собой низший спирт.

35. Способ по п.34, отличающийся тем, что спирт представляет собой метанол.

36. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что путь синтеза включает следующие этапы:

a) превращение промежуточного вещества - альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)-и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена реагированием промежуточного вещества с фосфор-илидом, полученным из трибутилаллилфосфоний-галида или трифенилфосфоний-галида реакцией Виттига, по необходимости- в присутствии галида лития; и

b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 обработкой смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.

37. Способ по п.36, отличающийся тем, что фосфоний-галид представляет собой фосфоний-бромид.

38. Способ по п.37, отличающийся тем, что реакцию Виттига проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана и толуола, и растворитель используется в присутствии соединения, выбранного из группы, состоящей из бутил-лития, низшего алкоксида натрия, низшего алкоксида калия и карбоната при температуре между приблизительно -80 и 110°С.

39. Способ по п.38, отличающийся тем, что низший алкоксид калия представляет собой трет-бутоксид калия.

40. Способ по п.39, отличающийся тем, что растворитель представляет собой тетрагидрофуран, используемый в присутствии трет-бутоксида калия при температуре между приблизительно -70 и -100°С.

41. Способ стереоселективного синтеза Е-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:

a) реагирование альдегида триметилсилил-циклоспорина А (TMS-циклоспорина А) с Е-γ-(триалкилсилилаллил)-бораном для получения β-триалкилсилильного спирта; и

b) обработка β-триалкилсилильного спирта кислотой для получения Е-изомера ISATX247.

42. Способ по п.41, отличающийся тем, что кислота, которую используют для обработки, выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты или кислоты Льюиса.

43. Способ по п.41, отличающийся тем, что кислота представляет собой BF3.

44. Способ стереоселективного синтеза Z-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:

a) реагирование альдегида триметилсилил-циклоспорина А (TMS-циклоспорина А) с Е-γ-(триалкилсилилаллил)-бораном для получения β-триалкилсилильного спирта;

b) обработка β-триалкилсилильного спирта основанием для получения TMS-(Z)-1,3-диена; и

c) снятие защиты с TMS-(Z)-1,3-диена для получения Z-изомера ISATX247.

45. Способ по п.41 или 44, отличающийся тем, что Е-γ-(триалкилсилилаллил)-боран готовят согласно следующим этапам:

a) депротонирование аллилтриалкилсилана основанием; и

b) реагирование депротонированного аллилтриалкилсилана с диалкилалкоксибораном и кислотой Льюиса.

46. Способ по п.45, отличающийся тем, что диалкилалкоксиборан представляет собой диэтилметоксиборан, а кислота Льюиса представляет собой BF3.

47. Способ по п.45, отличающийся тем, что аллилтриалкилсилан представляет собой аллилтриметилсилан.

48. Способ по п.45, отличающийся тем, что основание, которое используют для депротонирования аллилтриалкилсилана, представляет собой бутил-литий.

49. Способ по п.44, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки β-триалкилсилильного спирта, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, гидроокиси калия и низших алкоксидов щелочных металлов.

50. Способ по п.49, отличающийся тем, что основание представляет собой трет-бутоксид калия.

51. Способ по п.44, отличающийся тем, что снятие защиты достигается с использованием кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, кислоты Льюиса и реагентов на основе HF.

52. Способ по п.51, отличающийся тем, что реагент на основе HF выбран из группы, состоящей из трибутиламмонийфторида и фторида калия.

53. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что путь синтеза содержит следующие этапы:

a) превращение промежуточного вещества - альдегида TMS-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров TMS-1,3-диена путем реагирования промежуточного вещества с фосфор-илидом, полученным из трибутилаллилфосфоний-галида или трифенилфосфоний-галида реакцией Виттига, по необходимости - в присутствии галида лития; и

b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем снятия защиты со смеси (Е)- и (Z)-изомеров TMS-1,3-диена кислотой.

54. Способ по п.53, отличающийся тем, что фосфоний-галид представляет собой фосфоний-бромид.

55. Способ по п.53, отличающийся тем, что этап (а) проводят в растворителе, который представляет собой тетрагидрофуран и/или толуол, используемые в присутствии низшего алкоксида натрия или калия, или карбоната, при температуре между приблизительно -80 и 110°С.

56. Способ по п.55, отличающийся тем, что низший алкоксид натрия или калия представляет собой трет-бутоксид натрия или калия.

57. Способ по п.53, отличающийся тем, что кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, кислоты Льюиса и реагентов на основе HF.

58. Способ стереоселективного синтеза Е-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:

a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с Е-γ-(триалкилсилилаллил)-бораном для получения β-триалкилсилильного спирта;

b) обработка β-триалкилсилильного спирта кислотой для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и

c) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения Е-изомера ISATX247.

59. Способ по пп.41, 44 или 58, отличающийся тем, что этап обработки β-триалкилсилильного спирта дополнительно включает олефинирование Петерсона.

60. Способ по п.58, отличающийся тем, что борановый реагент представляет собой Е-γ-(триметилсилилаллил)-диэтил-боран.

61. Способ по п.58, отличающийся тем, что используемая кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты, или кислоты Льюиса.

62. Способ по п.61, отличающийся тем, что кислота представляет собой серную кислоту.

63. Способ по п.58, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки 1,3-диена, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH3, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.

64. Способ по п.63, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, состоящей из NH3 и диметиламина.

65. Способ превращения 1,3-диена ацетил-циклоспорина в ISATX247, где 1,3-диен ацетил-циклоспорина обрабатывают основанием, выбранным из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH3, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.

66. Способ по п.65, отличающийся тем, что основание представляет собой диметиламин.

67. Способ стереоселективного синтеза Z- изомера ISATX247, включающий следующие этапы:

a) обработка альдегида ацетил-циклоспорина А 3-(диметиламино)пропил-трифенилфосфоний-галидом в присутствии первого основания для получения соответствующего ацетил-(Z)-октенилдиметиламина;

b) обработка соответствующего ацетил-(Z)-октенилдиметиламина окисляющим агентом для получения оксида ацетил-(Z)-октенилдиметиламина;

c) нагревание оксида соответствующего ацетил-(Z)-октенилдиметиламина в реакции элиминирования по Коупу для получения ацетил-(Z)-1,3-диена; и

d) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена вторым основанием для получения (Z)-изомера ISATX247.

68. Способ по п.67, отличающийся тем, что первое основание представляет собой гексаметилдисилазид калия.

69. Способ по п.67, отличающийся тем, что окисляющий агент представляет собой мета-хлорпербензойную кислоту.

70. Способ по п.67, отличающийся тем, что второе основание выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH3, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.

71. Способ получения предварительно заданной изомерной смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247, характеризующийся тем, что способ включает следующие этапы:

a) получение первого материала, обогащенного (Е)-изомером ISATX247, в соответствии со способом, как он определен в любом из пп.12, или 13, или 21, или 41, или 42, или 43, или 58, или 60, или 62, или 63, или 64;

b) получение второго материала, обогащенного (7)-изомером ISATX247, в соответствии со способом, как он определен в любом из пп.14, или 15, или 22, или 44, или 49, или 51, или 52; и

c) смешивание первого и второго материалов в заданном соотношении, чтобы получить требуемый изомерный состав.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым антагонистам уротензина-II. .

Изобретение относится к получению новых циклопептидов общей формулы цикло(R1-Arg-Ile-Lys-Pro-His-R2 ), выбранных из следующих соединений: P11: цикло(DPhe-Pro-Gln-Ile-Met-Arg-Ile-Lys-Pro-His-Gln-Gly-Gln-His-Ile-Gly-Glu) (SEQ ID NO: 5), P16: цикло (Arg-Ile-Lys-Pro-His-Gln-Gly) (SEQ ID NO: 8), P17: цикло(Pro-Arg-Ile-Lys-Pro-His-Gln-Gly) (SEQ ID NO: 9), P19: цикло(Gln-Ile-Met-Arg-Ile-Lys-Pro-His-Gln-Gly-Gln-His-Ile-Gly-Glu) (SEQ ID NO: 10), P20: цикло(DPhe-Pro-Gln-Ile-Met-Arg-Ile-Lys-Pro-His-Gln-Gly-Gln-His-Ile-Gly) (SEQ ID NO: 11), Р23: цикло (DPhe-Pro-Arg-Ile-Lys-Pro-His-Gln) (SEQ ID NO: 13), P24: цикло (Gly-Arg-Ile-Lys-Pro-His) (SEQ ID NO: 25), a также соединений P11, P20 и Р23, у которых DPhe заменен на DTyr.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемым солям, где Y и Z каждый для каждого случая независимо представляет собой D- или L-природную или неприродную -аминокислоту; n для каждого случая независимо равно 0 или 4, (I) при условии, что оба n одновременно не могут быть равными 0; и 0 или 4 (II), причем указанные аминокислоты (в I) составляют цепь: Х 1-X2-X3-X4, где Х 1 представляет собой Tyr или Trp, который может быть защищен Вос-группой; X2 представляет собой D-Trp; X3 представляет собой Lys, который может быть защищен Вос-группой; X4 представляет собой Nal, Tyr или Thr; m равно 0; а означает Н или R1; b означает -ОН или -OR1; для (II) X1 представляет собой природный или неприродный D- или L-изомер Phe, Trp или Tyr, где в том случае, когда Х1 является Tyr, ароматическое кольцо в его боковой цепи необязательно замещено R6; X2 представляет собой D- или L-изомер Trp; X3 представляет собой Lys; X4 представляет собой природную или неприродную D- или L-аминокислоту Nal, Thr, Tyr или Ser, где в том случае, когда X4 является Tyr, ароматическое кольцо, расположенное в его боковой цепи, может быть необязательно замещено R6 , или в том случае, когда X4 является либо Ser, либо Thr, атом кислорода, расположенный в его боковой цепи, необязательно может быть замещен одним или несколькими R1.

Изобретение относится к новому соединению химической формулы I, где R= H, -COCH3, или их солям; способу их получения путем культивирования штамма SANK 13899 (FERM BP-6851) микроорганизма рода Phoma; штамму SANK 13899 (FERM BP-6851) микроорганизма рода Phoma; лечебному или профилактическому средству против грибковых инфекционных заболеваний; способу лечения или предупреждения грибковых инфекционных заболеваний.

Изобретение относится к новым полипептидным соединениям общей формулы [I] где R1 - водород; ариламино(низший)алканоил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей; ароил, замещенный гетероциклической группой, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей; ароил, замещенный арилом, имеющим высший алкил; ароил, замещенный арилом, имеющим низший алкил; арил(С2-С6)алканоил, замещенный арилом, имеющим низший алкил; низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей; низший алканоил, замещенный пиридилом, который может иметь один или несколько подходящих заместителей; аминозащитная группа; гексилнафтоил; ароил, замещенный гетероциклилкарбамоилом, который может иметь один или несколько подходящих заместителей; низший алканоил, замещенный цикло(низшим)алкилом, который может иметь один или несколько подходящих заместителей; низший алканоил, замещенный тиенилом, имеющим гетероциклическую группу, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей; или низший алкеноил, замещенный гетероциклической группой, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей; R2 - водород или гидрокси; R3 - гидрокси, гидроксисульфонилокси или низший алкокси; R4 - гидрокси или низший алкокси, или их солям, обладающим противогрибковой активностью; двум способам получения соединений общей формулы I; фармацевтической композиции, обладающей противогрибковой активностью, и способу профилактического и/или терапевтического лечения инфекционных заболеваний, вызванных грибками.

Изобретение относится к новым циклическим пептидам общей формулы 1 где В - мостиковая группа; Е=Н, галоген, -NO2, -NR8R8' или OR13, R8 и R8' каждый независимо представляет водород или метил; R13 представляет водород или метил; Х - заместители на фенильном кольце, выбранные из водорода, галогена, -NО2 или -OR8; Z - один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9 или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца; R9 - водород или метил; D - замещенный или незамещенный имидазолил; R2, R3, R4 и R5 каждый представляет собой водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; р = 1 - 3; и к фармацевтической композиции, обладающей селективностью в отношении рецепторов МС-3 и/или МС-4 по сравнению с другими меланокартиновыми рецепторами.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенной для орального применения, например в желатиновой капсуле.

Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к фармакологии пептидов, а именно к высокоактивному кристаллическому препарату циклоспорина А и способу его получения. .

Изобретение относится к вариантам способа получения смеси - и -изомеров ISATX247

Наверх