Применение ранолазина для изготовления лекарственного средства для лечения аритмий

Настоящее изобретение относится к медицине и касается использования ранолазина и его аналогов для изготовления лекарственного средства для лечения приобретенных или наследственных аритмий с удлиненным QT. Изобретение обеспечивает эффективное лечение в сочетании с минимальными побочными эффектами за счет способности этих соединений в терапевтических дозах ингибировать I_Kr, I_Ks и поздние I_Na ионные каналы, не ингибируя при этом кальциевые каналы. 35 з.п. ф-лы, 19 табл., 50 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Применение соединения формулы I:

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, цианогруппу, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или N-необязательно замещенную алкиламидогруппу, при условии, что когда R¹ представляет собой метил, R⁴ не является метилом;

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой водород, низший ацил, аминокарбонилметил, цианогруппу, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или ди-низшую алкиламиногруппу; или

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -ОСН₂О-;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой водород или низший алкил; и

W представляет собой кислород или серу;

или его изомера или фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира соединения формулы I или их изомера для приготовления фармацевтической композиции для лечения или предотвращения приобретенной или наследственной аритмий у млекопитающего, имеющего LQTS.

2. Применение по п.1, где соединение формулы I представляет собой ранолазин, который имеет наименование N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, или его изомер или фармацевтически приемлемую соль соединения или ее изомер.

3. Применение по п.1, где фармацевтическая композиция предназначена для введения соединения формулы I в дозе, которая ингибирует I_kr, I_ks и поздние I_Na ионные каналы, но не ингибирует кальциевые каналы.

4. Применение по п.2, где ранолазин находится в форме фармацевтически приемлемой соли.

5. Применение по п.4, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой дигидрохлорид.

6. Применение по п.2, где ранолазин находится в форме свободного основания.

7. Применение по п.1, где фармацевтическая композиция предназначена для введения соединения формулы I, которая включает дозу, которая ингибирует поздние I_Na ионные каналы.

8. Применение по п.1, где фармацевтическая композиция предназначена для введения соединения I, которая включает дозу, которая ингибирует I_Kr, I_Ks и поздние I_Na ионные каналы.

9. Применение по п.1, где фармацевтическая композиция предназначена для введения соединения формулы I, которая включает дозу, которая ингибирует I_Kr, I_Ks и поздние I_Na ионные каналы, но не ингибирует кальциевые каналы.

10. Применение по п.1, где фармацевтическая композиция предназначена для введения соединения формулы I таким образом, который обеспечивает уровень соединения формулы I в плазме по меньшей мере 350±30 нг/мл на период времени по меньшей мере 12 ч.

11. Применение по п.1, где фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму с замедленным высвобождением, которая поддерживает концентрации соединения формулы I в плазме менее максимума 4000 нг/мл, предпочтительно приблизительно от 350 до 4000 нг основания/мл, в течение периода времени по меньшей мере 12 ч.

12. Применение по п.1, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 10 до 700 мг соединения формулы I.

13. Способ по п.12, где соединение формулы I представляет собой ранолазин или его изомер или фармацевтически приемлемую соль соединения или ее изомер.

14. Применение по п.1, где фармацевтическая композиция при введении обеспечивает уровень дозы приблизительно от 1 до 30 мкмоль на 1 л фармацевтической композиции.

15. Применение по п.14, где фармацевтическая композиция обеспечивает уровень дозы приблизительно от 1 до 10 мкмоль на 1 л фармацевтической композиции.

16. Применение по п.1, где соединением является ранолазин или его изомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или ее изомер, и фармацевтическая композиция предназначена для лечения или предотвращения приобретенных аритмий (аритмий, вызванных чувствительностью к принимаемым лекарственным средствам или другим химическим агентам).

17. Применение по п.1, где соединением является ранолазин или его изомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или ее изомер, и фармацевтическая композиция предназначена для лечения или предотвращения наследственных аритмий (аритмий, вызванных генными мутациями).

18. Применение по п.1, где соединением является ранолазин, или его изомер, или фармацевтически приемлемая соль соединения, или ее изомер, и фармацевтическая композиция предназначена для лечения или предотвращения аритмий у млекопитающего с генетически детерминированным врожденным LQTS.

19. Применение по п.1, где соединением является ранолазин, или его изомер, или фармацевтически приемлемая соль соединения, или ее изомер, и фармацевтическая композиция предназначена для предотвращения трепетания-мерцания желудочков.

20. Применение по п.1, где соединением является ранолазин, или его изомер, или фармацевтически приемлемая соль соединения, или ее изомер, и фармацевтическая композиция предназначена для лечения или профилактики аритмий у млекопитающих, имеющих LQT3.

21. Применение по п.1, где соединением является ранолазин, или его изомер, или фармацевтически приемлемая соль соединения, или ее изомер, и фармацевтическая композиция предназначена для лечения или предотвращения аритмий у млекопитающих, страдающих LQT1, LQT2, LQT3.

22. Применение по п.1, где соединением является ранолазин, или его изомер, или фармацевтически приемлемая соль соединения, или ее изомер, и фармацевтическая композиция предназначена для уменьшения аритмий у млекопитающих, страдающих LQT3.

23. Применение по п.1, где соединением является ранолазин, или его изомер, или фармацевтически приемлемая соль соединения, или ее изомер, и фармацевтическая композиция предназначена для уменьшения аритмий у млекопитающих, страдающих LQT1, LQT2 и LQT3.

24. Применение по п.1, где соединением является ранолазин, или его изомер, или фармацевтически приемлемая соль соединения, или ее изомер, и фармацевтическая композиция предназначена для предотвращения аритмий у пациентов, имеющих генетическую мутацию SCN5A.

25. Применение по п.1, где соединение одновременно ингибирует I_Kr, I_Ks и поздние натриевые ионные каналы, и фармацевтическая композиция предназначена для лечения желудочковой тахикардии.

26. Применение по п.25, где соединение ингибирует сердечные I_Kr, I_Ks и поздние натриевые ионные каналы в дозе, которая не ингибирует кальциевые ионные каналы сердца.

27. Применение по п.26, где желудочковая тахикардия представляет собой трепетание-мерцание желудочков.

28. Применение по п.25, где соединение представляет собой ранолазин, который имеет наименование N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, или его изомер или фармацевтически приемлемую соль соединения, или ее изомер.

29. Применение по п.26, где уровень дозы, требующейся для эффективного модулирования I_Kr, I_Ks и поздних натриевых ионных каналов сердца без модулирования кальциевых ионных каналов сердца, обеспечивает уровни указанного соединения в плазме 1-100 мкМ.

30. Применение по п.29, где уровень дозы, требующейся для эффективного модулирования I_Kr, I_Ks и поздних натриевых ионных каналов сердца без модулирования кальциевых ионных каналов сердца, обеспечивает уровни указанного соединения в плазме 1-50 мкМ.

31. Применение по п.30, в котором уровень дозы, требующейся для эффективного модулирования сердечных I_Kr, I_Ks и поздних натриевых ионных каналов без модулирования кальциевых ионных каналов сердца, обеспечивает уровни указанного соединения в плазме 1-20 мкМ.

32. Применение по п.31, где уровень доз, требующийся для эффективного модулирования сердечных I_Kr, I_Ks и поздних натриевых ионных каналов без модулирования кальциевых ионных каналов сердца, обеспечивает уровни указанного соединения в плазме 1-10 мкМ.

33. Применение по п.1, где фармацевтическую композицию вводят в виде болюса или композиции с замедленным высвобождением.

34. Применение по п.1, где фармацевтическую композицию вводят внутривенно.

35. Применение по п.1, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения желудочковых тахикардии, возникающих в условиях ишемии миокарда, таких как нестабильная стенокардия, хроническая стенокардия, вариантная стенокардия, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, а также при сердечной недостаточности (острой и/или хронической).

36. Применение по п.1, где аритмия является фибрилляцией предсердий.