Состав и способ получения глазной мази ципрофлоксацина
Владельцы патента RU 2317810:
Открытое акционерное общество "Татхимфармпрепараты" (RU)
Изобретение относится к области медицины, частности к офтальмологии. Глазная мазь содержит ципрофлоксацина гидрохлорид моногидрат, эквивалентный 0,1%-0,9% свободного основания, консервант, например нипагин или нипазол на стерильной основе, состоящей из сплава вазелина сорта «для глазных мазей» и ланолина безводного. Глазную мазь получают приготовлением основы сплавлением вазелина и ланолина безводного и постадийным смешением измельченных ципрофлоксацина гидрохлорида и консерванта со стерильной основой. Изобретение позволяет произвести стерильную и стабильную глазную мазь ципрофлоксацина, используемую для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза. 2 н.п. ф-лы.
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, в частности к производству лекарственных средств, используемых для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза.
Известны препараты антибактериальных веществ, используемые при лечении глазных заболеваний.
Известна мазь тетрациклиновая 1% глазная, содержащая (в %): тетрациклина 1,0, ланолина безводного 40,0 и вазелина медицинского до 100.0 [1]. Препарат оказывает бактериостатическое действие. Недостатком является неэффективность в отношении Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. [2], применение тетрациклина ограничено в связи с распространенностью тетрациклиноустойчивых штаммов [1].
Известна мазь эритромициновая 1% глазная, содержащая (в %): эритромицина 0.889-1.333, натрия пиросернокислого 0.009-0.011, ланолина безводного 36.0-44.0, вазелина медицинского 53.1-64.8 [3]. Слабо или совсем не влияет на большинство грамотрицательных бактерий [1].
Ципрофлоксацин успешно применяется для лечения инфекционных заболеваний глаз, профилактики осложнений в офтальмохирургии. Глазные капли ципрофлоксацина оказывают бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, устойчивые к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и др., к ципрофлоксацину чувствительны энтеробактерии, хламидии, стафилококки, стрептококки, Pseudomonas aeruginosa, Hemophilus spp., резистентность развивается крайне медленно [4].
Известны ципрофлоксацина капли глазные 0.3% - Ципролет (НД 42-4194-00), Доктор Реддис Лабораторис Лтд, Индия, содержащие (мг/мл) ципрофлоксацина гидрохлорида 3.50 (соответствует 3.0 свободного основания ципрофлоксацина), ЭДТА динатриевую соль 0.5, маннитола 46.0, натрия ацетата безводного 0.5, кислоты уксусной ледяной 0.015 мл, бензалкония хлорида 0.1, воды для инъекций до 1.0.
Известны ципрофлоксацина капли глазные - Ципрофлоксацин-АКОС, содержащие ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата 0.315-0.385, соль динатриевую этилендиаминтетрауксусной кислоты 0.045-0.055, бензалкония хлорида 0.009-0.011, кислоты уксусной ледяной 0.135-0.165, воды для инъекций до 100 мл [6].
Недостатком глазных капель является быстрое всасывание слизистой оболочкой глаза и необходимость частых (каждые 4 часа, а при тяжелых инфекциях - каждый час) инстилляций [1], при моргании часть закапанной жидкости удаляется и происходит потеря лекарственного вещества.
Известна композиция, содержащая ципрофлоксацина гидрохлорид моногидрат 0.12-0.6 г/мл (эквивалентного 0.1-0.5% свободного основания), буферной системы, обеспечивающей рН=4.0-5.0, 0.5-3.0 г/мл, неионного поверхностно активного вещества 0.05-0.3 г/мл, загустителя 0.5-2.0 г/мл, воды до 100 мл. Указанная композиция предназначена для лечения отита среднего уха с перфорацией [5] и не может быть использована в офтальмологической практике.
Наиболее близким к заявляемому составу является препарат Циплокс, ципрофлоксацина мазь глазная 0.3% (НД 42-3463-00) Ципла Лимитед Лтд, Индия (прототип по составу). 100.0 г глазной мази на основе вазелина белого содержит ципрофлоксацина гидрохлорида 0.35, бензалкония хлорида 0.01.
Недостатками прототипа является плохое распределение мази по слизистой оболочке конъюнктивы глаза и несмачиваемость мази слезной жидкостью, омывающей роговицу глаза, обусловленные гидрофобными свойствами вазелина [7]. Недостатком прототипа является также использование в качестве консерванта бензалкония хлорида, который при местном применении оказывает раздражающее действие на слизистые оболочки, может вызвать контактный дерматит, аллергические реакции [8] и ингибировать всасывание лекарственных веществ [9].
Известен способ получения глазной мази, содержащей действующее вещество и консервант, заключающийся в приготовлении основы, стерилизации основы и смешении ее с действующим веществом и консервантом (прототип по способу [14]). Недостатком известного способа является распыление активного вещества и консерванта в воздухе рабочей зоны в момент внесения в основу.
Задачей изобретения является создание состава и способа получения глазной мази ципрофлоксацина для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза.
Поставленная задача решается тем, что из ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата производят глазную мазь на стерильной основе сплава вазелина сорта «для глазных мазей» и ланолина безводного, который улучшает смачиваемость мази слезной жидкостью и способствует фиксированию мази на конъюнктиве глаза, с добавлением консерванта, обеспечивающего стабильность при хранении после вскрытия упаковки. В качестве консерванта предлагаются эфиры п-оксибеязойной кислоты - нипагин, нипазол или их смесь, характеризующиеся эффективностью и малой токсичностью [10].
Технический результат предложенного изобретения выражается в составе мази ципрофлоксацина глазной, содержащей ципрофлоксацина гидрохлорид моногидрат в качестве действующего вещества, консервант или смесь консервантов - эфиров п-оксибензойной кислоты (например, нипагин, нипазол) и вазелин и ланолин безводный - как основу мази, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Ципрофлоксацина гидрохлорид | 0,1-0,9 |
| Консервант (нипагин, нипазол или их смесь) | 0,01-1,0 |
| Ланолин безводный | 1,0-50,0 |
| Вазелин сорта "для глазных мазей" | до 100,0 |
Использование ципрофлоксацина гидрохлорида в количестве ниже нижнего предела не обеспечивает терапевтического эффекта глазной мази. Использование ципрофлоксацина гидрохлорида в количестве выше верхнего предела приводит к раздражающему действию мази.
Введение в состав мази консерванта в количестве ниже нижнего предела не обеспечивает консервирующих свойств и стабильности мази после вскрытия упаковки. Использование консерванта в количестве выше верхнего предела приводит к раздражающему действию мази.
Использование ланолина безводного в количестве ниже нижнего предела не обеспечивает удовлетворительной адгезии мази на слизистой глаза. Применение ланолина безводного в количестве выше верхнего предела приводит к раздражающему действию мази.
Использование нестерильных ланолина безводного и вазелина не обеспечивает микробиологическую чистоту мази и стабильность ципрофлоксацина гидрохлорида при хранении.
Способ получения глазной мази ципрофлоксацина включает приготовление основы сплавлением вазелина и ланолина безводного, стерилизацию основы, измельчение до размера частиц не более 60 мкм и просеивание ципрофлоксацина гидрохлорида и консерванта, приготовление концентрата путем смешения просеянных порошков с частью основы, смешение концентрата с остальной частью основы и последующую гомогенизацию мази. Наличие стадии приготовления концентрата обеспечивает гомогенность и агрегативную устойчивость мази при хранении, а также позволяет уменьшить распыление порошка ципрофлоксацина и консерванта в воздухе рабочей зоны участка при изготовлении мази.
Контроль качества осуществляют, отобрав пробу мази на анализ. В лабораторных условиях определяют размер частиц, рН и количественное содержание ципрофлоксацина и консерванта. Готовую глазную мазь фасуют в тубы.
Состав и способы получения мази ципрофлоксацина глазной описаны приведенными ниже примерами, но не ограничиваются ими.
Пример 1. Получение мази ципрофлоксацина 0.1% глазной.
Состав (на 100 г мази):
| ципрофлоксацина гидрохлорид | 0.117 |
| нипагин | 0.2 |
| ланолин безводный | 9.968 |
| вазелин сорта «для глазных мазей» | 89.715 |
Мазевую основу (99.68 г ланолина безводного, 897.15 г вазелина сорта «для глазных мазей») плавят в фарфоровой чашке при температуре 60-70°С, в горячем виде профильтровывают через капроновую ткань на воронке горячего фильтрования в термостойкую емкость. Стерилизуют при 180°С в сушильном шкафу в течение 2-х часов и переносят в лабораторный мазевой котел. Добавляют к 100 г основы измельченные 1.17 г ципрофлоксацина гидрохлорида и 2.0 г нипагина и перемешивают при помощи мешалки с наклонными лопастями в течение 1 часа при скорости мешалки 100 об/мин и температуре 38°С и переносят концентрат в мазевой котел с расплавленной частью основы. Перемешивают при помощи мешалки с наклонными лопастями в течение 1 часа при скорости мешалки 100 об/мин и температуре 38°С, далее в течение 1 часа перемешивают мазь вручную при помощи шпателя - ложки до охлаждения. Готовую мазь фасуют.
Пример 2 (Промышленный регламент ОАО "Татхимфармпрепараты" №)
Получение мази ципрофлоксацина 0,3% глазной.
Состав (на 1 кг мази):
| ципрофлоксацина гидрохлорид | 0.0035 |
| нипагин | 0.0014 |
| нипазол | 0.0006 |
| ланолин безводный | 0.0995 |
| вазелин сорта «для глазных мазей» | 0.895 |
В герметичный реактор с помощью вакуумного насоса подают 447.5 кг вазелина сорта "для глазных мазей", 49.75 кг ланолина безводного, предварительно расплавленных при 60-70°С. Стерилизацию сплава вазелина и ланолина безводного проводят в реакторе при температуре 120±2°С в течение 40-60 минут. Стерильную мазевую основу подают в герметичный смеситель с паровой рубашкой, отбирают 5 кг основы в маземешалку и приготовляют концентрат мази смешением с 0.7 кг нипагина, 0.3 кг нипазола, 1.75 кг ципрофлоксацина гидрохлорида, измельченных и просеянных. Концентрат перегружают в реактор с оставшейся частью стерильной основы и перемешивают до образования однородной массы при температуре 38°С. Проводят контроль качества готовой мази. Мазь из смесителя передают при помощи насоса на фасовку в тубы по 3 г. Срок годности мази 3 года.
На базе ГУ НИИ глазных болезней РАМН проведено сравнительное морфологическое исследование глаз кроликов после 30-дневного закладывания в конъюнктивальный мешок разработанной 0.3% ципрофлоксациновой глазной мази на ланолино-вазелиновой основе и препарата сравнения Циплокс 0.3% глазная мазь производства фирмы "Ципла" (Индия) на основе вазелина с консервантом бензалкония хлоридом. Отмечено, что ланолино-ввзелиновая основа разработанной мази обладает большей гидрофильностью и меньше препятствует водно-газовому обмену роговицы по сравнению с вазелиновой основой мази ципрофлоксацина 0.3% глазной производства фирмы "Ципла" (Индия). При использовании мази Циплокс изменения поверхностных (эпителиальных) структур переднего отрезка глаза носили реактивный, обратимый характер и были обусловлены относительной гипоксией из-зи гидрофобных свойств мазевой основы. При использовании в эксперименте отечественной мази Ципрофлоксацин побочные изменения структур переднего отрезка глаза носили не патологический характер, а скорее результат слабого раздражения, стимулирующего регенераторные процессы. Внутренние оболочки и среды глаза в обеих группах, равно как и контрольной, к концу эксперимента оставались без изменений. На основании проведенного эксперимента можно заключить, что действие отечественной мази на поверхностные структуры нормального глаза являлось более благоприятным и не сопровождалось токсическими, аллергическими или реактивными изменениями [13].
Пример 3.
Получение мази ципрофлоксацина 0.9% глазной
Состав (на 100 т мази):
| ципрофлоксацина гидрохлорид | 1.05 |
| нипазол | 0.1 |
| ланолин безводный | 9.89 |
| вазелин сорта "для глазных мазей" | 88.96 |
9.89 г ланолина безводного и 88.96 г вазелина сорта "для глазных мазей" помещают в стакан термостойкого стекла, стерилизуют при 180°С в течение 2-х часов. Ципрофлоксацина гидрохлорид, нипазол измельчают, просеивают. Отвешивают в ступку 1.05 г ципрофлоксацина гидрохлорида и 0.1 г нипазола. растирают с частью расплавленной основы, постепенно добавляя оставшуюся основу до образования однородной массы. Готовую мазь фасуют.
Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д.Машковский. Изд. 15-е М.: "Новая волна", 2005 г. с.803-804, 807-808, 847-848.
2. Справочник Видаль специалист 2004. Офтальмология. М.: АстраФармСервис, 2003, с.225- 226.
3. Патент № 2217147 «Антибактериальное средство в виде мази и способ его получения» Акционерное Курганское Общество медицинских препаратов и изделий «Синтез».
4. Государственный Реестр лекарственных средств 2005. 8 изд., Т.2, М.: «Медицина», 2005, с.1662-1663.
5. US Patent 5786363 "Aqeus compositions containing ciprofloxacine, and related use".
6. Патент № 2248199 «Глазные капли и способ их получения» Акционерное Курганское Общество медицинских препаратов и изделий «Синтез».
7. Гендролис А.-Ю.А Глазные лекарственные формы в фармации / М.: Медицина, 1988. - С.57.
8. РЛС. Энциклопедия лекарств, 12-е изд., М.: ООО «РЛС-2005», 2004 г., с.154-155.
9. Ажгихин И.С. Технология лекарств / М.: Медицина, 1975. - С.65.
10. Краснюк И.И., Михайлова Г.В., Чижова Е.Т. Фармацевтическая технология / М.: Академия, 2004. - С.51.
11. НД 42-3463-00 "Циплокс - мазь глазная".
12. Промышленный регламент ОАО "Татхимфармпрепараты" №004807550 "Ципрофлоксацина мазь глазная 0.3%".
13. Отчет "О результатах сравнительного патоморфологического исследования глаз кроликов после 30-дневного закладывания в конъюнктивальный мешок 0,3% глазной мази Ципрофлоксацин (производство ОАО "Татхимфармпрепараты" и импортного аналога - 0,3% мази Циплокс (производство Индия), зарегистрированной в России". Москва, ГУ НИИ глазных болезней РАМН. 2006.
14. Заявка ОАО "Татхимфармпрепараты" "Состав и способ получения глазной мази гидрокортизона." № 2003134824/15. Опубл. 27.05.2005 г.
1. Состав глазной лекарственной формы ципрофлоксацина, включающий использование в качестве основного компонента ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата, отличающийся использованием в качестве мазевой основы сплава вазелина сорта "для глазных мазей" и ланолина безводного, а также консерванта (нипагина, нипазола или их смеси) в составе основы при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Ципрофлоксацина гидрохлорид | 0,1-0,9 |
| Консервант (нипагин, нипазол) | 0,01-1,0 |
| Ланолин безводный | 1,0-50,0 |
| Вазелин сорта "для глазных мазей" | До 100,0 |
2. Способ приготовления глазной мази по п.1, характеризующийся тем, что сплавляют вазелин и ланолин безводный, стерилизуют основу, затем измельчают ципрофлоксацина гидрохлорид и нипагин и/или нипазол до размера частиц не более 60 мкм, далее полученные порошки смешивают с частью основы и полученный концентрат смешивают с остальной частью основы и мазь гомогенизируют.
