Способ контроля параметров качества суппозиториев в процессе хранения

Изобретение относится к технологии производства лекарственных средств, а именно к технологии производства суппозиториев. Способ контроля качества суппозиториев в процессе хранения включает оценку их внешнего вида, измерения средней массы, определения величины отклонения от средней массы, температуру плавления путем сравнения с исходными значениями исследуемых параметров, соответствующих технологической инструкции на данный продукт, при этом дополнительно оценивают температуру затвердевания, величину разности температур плавления и затвердевания, время полной деформации, динамику высвобождения пантогама из суппозиториев, а также величину эффективной вязкости, измеренную после начала приложения нагрузки при температуре 37,0 и 42,0°С, скорости сдвига от 5,4 до 145,8 с^-1 или от 145,8 до 5,4 с^-1, а контроль осуществляют на 90, 180 и 360 сутки хранения. Изобретение обеспечивает упрощение способа, повышение точности и эффективности контроля качества суппозиториев в процессе хранения. 6 ил.

 

Изобретение относится к технологии производства лекарственных средств, а именно к технологии производства суппозиториев.

Одним из важнейших условий получения суппозиториев с высокой биологической активностью является научно обоснованный выбор основы для их производства. Основа должна быть химически и физически стабильной в процессе изготовления и хранения суппозиториев, т.е. химический состав и структурно-механические свойства не должны изменяться. Условия хранения суппозиториев требуют особого внимания. Их следует хранить в сухом, защищенном от света месте и при пониженной температуре в пределах 4-15°С. Все суппозитории для установления их срока хранения подвергаются анализу с позиции изменения основных показателей качества в процессе хранения (от одного года до трех лет) - однородность, форма, цвет, температура плавления и затвердевания, масса, время полной деформации, твердость и т.д. (патенты РФ №2115412, 1998; 2139707, 1999; 2108778, 1998; 2110253, 1998; 2122850, 1998).

Наиболее близким аналогом является способ определения качества суппозиториев в процессе хранения, заключающийся в том, что анализируют следующие показатели качества: внешний вид, масса свечи, температура плавления, биологическая доступность при сроках хранения 6, 12 и 24 месяца (патент РФ №2139707, МПК А61К 9/02, 20.10.1999).

Недостатком этих испытаний является то, что для каждого параметра существует своя система измерений и аппаратурное оформление, они трудоемки и непроизводительны. Анализ отдельных групп показателей качества не дает полной картины состояния суппозиториев в процессе хранения.

Задача - создание эффективного способа контроля параметров качества суппозиториев в процессе хранения.

Технический результат заключается в повышении точности и эффективности контроля параметров качества суппозиториев в процессе хранения, упрощении способа контроля за счет использования в качестве контролируемого параметра величины отклонения эффективной вязкости от ее начального значения.

Технический результат достигается тем, что в способе контроля качества суппозиториев в процессе хранения, включающем оценку их внешнего вида, измерение средней массы, определения величины отклонения от средней массы, температуру плавления, путем сравнения их с исходными значениями исследуемых параметров, соответствующих технологической инструкции на данный продукт, согласно изобретению дополнительно оценивают температуру затвердевания, величину разности температур плавления и затвердевания, время полной деформации, динамику высвобождения пантогама из суппозиториев, а также величину эффективной вязкости измеренную после начала приложения нагрузки при температуре 37,0 и 42,0°С, скорости сдвига от 5,4 до 145,8 с^-1 или от 145,8 до 5,4 с^-1, а контроль осуществляют на 90, 180 и 360 сутки хранения.

Согласно Государственной Фармакопеи (Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье) к параметрам качества суппозиториев относятся средняя масса, температура плавления, температура затвердевания, время полной деформации, динамика высвобождения пантогама из суппозиториев и др.

Параметры качества суппозиториев и эффективная вязкость и их изменение для данной лекарственной формы в зависимости от температуры, скорости сдвига и времени хранения, а также количественного состава основных компонентов - дозировки пантогама, твердого жира и твин-80 приведены на фиг.1-6.

Фиг.1 - показатели качества суппозиториев состава 1 и 2 при хранении в условиях холодильной камеры; фиг.2 - эффективная вязкость суппозиториев состава 1 при хранении 0 и 90 суток.; фиг.3 - эффективная вязкость суппозиториев состава 1 при хранении 180 и 360 суток; фиг.4 - эффективная вязкость суппозиториев состава 2 при хранении 0 и 90 суток.; фиг.5 - Эффективная вязкость суппозиториев состава 2 при хранении 180 и 360 суток; фиг.6 - состав суппозиториев.

Суппозитории, выработанные в соответствии с технологической инструкцией на данную лекарственную форму оценивают по средней массе, определяют величину отклонения от средней массы, температуру плавления, температуру затвердевания, величины разности температур плавления и затвердевания, время полной деформации, динамику высвобождения пантогама из суппозиториев. Суппозитории также подвергают реологическим испытаниям на ротационном вискозиметре, например ротационном вискозиметре Rheotest II, укомплектованном полуавтоматическим самопишущим устройством, используя измерительную систему, состоящую из двух коаксиально расположенных цилиндров, варьируя величины скоростей сдвига и обеспечивая необходимый температурный интервал с помощью термостатирования измерительной системы.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Суппозитории состава 1 из товарной партии, выработанной в соответствии с технологической инструкцией на данный продукт, оценивают на внешний вид - суппозитории белого цвета с кремовым оттеком, измеряют среднюю массу m_ср=2,055 г, определяют величину отклонения от средней массы Δm_ср=0,103 г, температуру плавления t_пл=36,9°С, температуру затвердевания t_завт=38,5°C, величину разности температур плавления и затвердевания t_пл-t_затв=-1,6°С, время полной деформации τ_деф=13,0 мин, динамику высвобождения пантогама из суппозиториев: 14,0% за 30,0 мин, 29,5% за 60,0 мин, 81,0% за 300,0 мин, и величину эффективной вязкости η_эф(0)=0,680 Па·с при изменении градиента скорости сдвига в процессе исследования от 5,4 до 145,8 с^-1, а именно при Dr=16,2 c^-1, температуре t=37,0°C, времени после начала приложения нагрузки к исследуемому материалу τ₁=5,0 сек и времени хранения 0 сут, η_эф(90)'=0,544 Па·c при изменении градиента скорости сдвига в процессе исследования от 145,8 с^-1 до 5,4 с^-1, а именно при Dr'=16,2 c^-1, t=37,0°C, τ₂'=5,0 сек и времени хранения 90 сут. Причем величина разности Δη_эф1=η_эф(0)-η_эф(90)'=0,136 Па·с, имеющая изменение в интервале 7,0%≤Δη_эф1≤25,0% при D_r(D_r')=16,2 с^-1, t=37,0°C и τ₁=τ₂'=5,0 сек и времени хранения 0 и 90 сут свидетельствует о получении в процессе изготовления суппозиториев и их хранении, суппозиториев, имеющих среднюю массу в пределах величины допустимого отклонения от средней массы Δm для данного вида вещества, требуемые: температуру плавления t_пл, температуру затвердевания t_затв, время полной деформации τ_деф и динамику высвобождения пантогама из суппозиториев. Контроль параметров качества суппозиториев проводят в периоды времени хранения, составляющего 0,90, 180 и 360 суток.

Пример 2. Суппозитории состава 2 из товарной партии, выработанной в соответствии с технологической инструкцией на данный продукт оценивают на внешний вид - суппозитории белого цвета, измеряют среднюю массу m_ср=2,02 г, определяют величину отклонения от средней массы Δm_ср=0,101 г, температуру плавления t_пл=36,9°C, температуру затвердевания t_завт=38,5°C, величину разности температур плавления и затвердевания t_пл-t_затв=-1,6°С, время полной деформации τ_деф=13,0 мин, динамику высвобождения пантогама из суппозиториев: 9,0% за 30,0 мин, 21,5% за 60,0 мин, 88,5% за 300,0 мин, величину эффективной вязкости η_эф(0)=0,952 Па·с при изменении градиента скорости сдвига в процессе исследования от 5,4 с^-1 до 145,8 с^-1, а именно при D_r=9,0 с^-1, температуре t=37,0°C, времени после начала приложения нагрузки к исследуемому материалу τ₁=10,0 сек и времени хранения 0 сут, η_эф(90)'=0,776 Па·с при изменении градиента скорости сдвига в процессе исследования от 145,8 до 5,4 с^-1, а именно при D_r'=9,0 с^-1, t=37,0°C, τ₂'=10,0 сек и времени хранения 90 сут и τ_эф(180)=0,958 Па·с при изменении градиента скорости сдвига в процессе исследования от 5,4 до 145,8 c^-1, а именно при D_r=5,4 c^-1, t=42,0°С, τ₃=10,0 сек и времени хранения 180 сут. Причем, величина разности Δη_эф1=η_эф(0)- η_эф(90)'=0,176 Па·с, имеющая изменение в интервале 8,0%≤Δη_эф1≤20,0% при D_r(D_r')=9,0 с^-1, t=37,0°C и τ₁=τ₂'=5,0 сек и времени хранения 0 и 90 сут, также если величина разности Δη_эф2=η_эф(0)= -6,0·10^-2 Па·с, имеющая изменение в интервале 0,5%≤Δη_эф2≤1,5% при D_r=9,0 с^-1 и D_r=5,4 с^-1, t=37,0°С и t=42,0°C, τ₁=5,0 сек и τ₂=10,0 сек и времени хранения 0 и 180 сут соответственно, свидетельствуют о получении в процессе изготовления суппозиториев и их хранении, суппозиториев, имеющих среднюю массу в пределах величины допустимого отклонения от средней массы Δm для данного вида вещества, требуемые: температуру плавления t_пл, температуру затвердевания t_затв, время полной деформации τ_деф и динамику высвобождения пантогама из суппозиториев. Контроль параметров качества суппозиториев проводят в периоды времени хранения составляющего 0, 90, 180 и 360 суток.

Пример 3. Суппозиторий состава 1 оценивается по внешнему виду - суппозитории белого цвета с коричневатым оттеком, средней массой m_ср=2,558 г, величиной отклонения от средней массы Δm_ср=1,030 г, температурой плавления t_пл=37,8°С, температурой затвердевания t_затв=39,7°С, величиной разности температур плавления и затвердевания t_пл-t_затв=-1,9°С, временем полной деформации τ_деф=18,5 мин, динамику высвобождения пантогама из суппозиториев: 11,0% за 30,0 мин, 26,5% за 60,0 мин, 79,0% за 300,0 мин и величиной эффективной вязкости η _эф(0)=1,012 Па·с при изменении градиента скорости сдвига в процессе исследования от 5,4 до 145,8 с^-1, а именно при D_r=16,2c^-1, температуре t=37,0°C, времени после начала приложения нагрузки к исследуемому материалу τ₁=5,0 сек и времени хранения 0 сут, η_эф(90)'⁼0,714 Па·с при изменении градиента скорости сдвига в процессе исследования от 145,8 до 5,4 c^-1, а именно при D_r'=16,2 с^-, t=37,0°C, τ_2'=5,0 сек и времени хранения 90 сут и η_эф(360)=102,0·10^-3 Па·с при изменении градиента скорости сдвига в процессе исследования от 5,4 до 145,8 с^-1 а именно при D_r=86,5 c^-1, t=42,0 °С, τ₃=60,0 сек и времени хранения 360 сут. Причем величина разности Δτ_эф1=η_эф(0)-η_эф(90)'=0,298 Па·с, имеющая изменение Δη_эф1≥25,0% при D_r(D_r')=16,2 с^-1, t=37,0°C и τ₁=τ₂'=5,0 сек и времени хранения 0 и 90 сут, также если величина разности Δη_эф2=η_эф(0)- η_эф(360)=0,910 Па·с, имеющая изменение Δη_эф2≥95,0% при D_r=16,2 и D_r=86,5 с^-1, t=37,0°С и t=42,0°C, τ₁=5,0 сек и τ₃=60,0 сек и времени хранения 0 и 360 сут соответственно, свидетельствуют о получении в процессе изготовления суппозиториев и их хранении, суппозиториев, имеющих среднюю массу в пределах величины недопустимого отклонения от средней массы Δm для данного вида вещества, отклонения от требуемых: температуру плавления t_пл, температуру затвердевания t_затв, время полной деформации τ_деф и динамику высвобождения пантогама из суппозиториев, что свидетельствует о получении суппозиториев с параметрами качества, не соответствующими требованиям нормативно-технический документации на данный вид продукции.

Полученные результаты исследований суппозиториев по их средней массе, величине отклонения от средней массы, температуре плавления, температуре затвердевания, величине разности температур плавления, затвердевания, времени полной деформации, динамики высвобождения пантогама из суппозиториев и эффективной вязкости позволяют сделать вывод о наличии четкой зависимости между количественным содержанием основных компонентов - дозировки пантогама, твердого жира и твин-80 эффективной вязкостью продукта и временем его хранения и дает возможность по результатам комплексной оценки свойств повысить точность и эффективность контроля параметров качества суппозиториев в процессе хранения.

Способ контроля качества суппозиториев в процессе хранения, включающий оценку их внешнего вида, измерение средней массы, определения величины отклонения от средней массы, температуру плавления путем сравнения их с исходными значениями исследуемых параметров, соответствующих технологической инструкции на данный продукт, отличающийся тем, что дополнительно оценивают температуру затвердевания, величину разности температур плавления и затвердевания, время полной деформации, динамику высвобождения пантогама из суппозиториев, а также величину эффективной вязкости, измеренную после начала приложения нагрузки при температуре 37,0 и 42,0°С, скорости сдвига от 5,4 до 145,8 с^-1 или от 145,8 до 5,4 с^-1, а контроль осуществляют на 90, 180 и 360 сут хранения.