Изоникотиноилгидразид фталевой кислоты как антидиабетическое средство
Владельцы патента RU 2331418:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)
Предложено применение изоникотиноилгидразида фталевой кислоты в качестве лекарственного средства для снижения содержания свободных жирных кислот, холестерина, триглицеридов. Показано снижение концентрации бета-липопротеидов в крови как у интактных животных, так и на фоне диабета. Благодаря выявленному эффекту снижения атерогенных свойств крови изоникотиноилгидразид фталевой кислоты может найти новое применение в медицине. 12 табл., 6 ил.
Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно изоникотиноилгидразиду фталевой кислоты (I) формулы
обладающему противодиабетической активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения сахарного диабета. Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения является лекарственное средство изониазид: гидразид изоникотиновой кислоты формулы
используемый в качестве противотуберкулезного препарата [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Харьков: Торсинг, Т.2, С.332, (1997)]. Данных о его антидиабетической активности в литературе не имеется.
Ранее у заявляемого соединения нами была обнаружена выраженная гипогликемическая активность [Патент России №2228753 (2004). Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О. и др. Изоникотиноилгидразид фталевой кислоты, проявляющий гипогликемическую активность. Опубл. 20 мая 2004, Бюл. №14].
Известны и применяются при терапии сахарного диабета лекарственные препараты: метформин, гликлазид и глибенкламид [Энциклопедия лекарств (ред. Вышковский Г.Л.) М., "РЛС-2004", 2004, С.234, 248 и 549), которые были взяты нами в качестве эталонов сравнения по действию.
Целью предлагаемого изобретения является поиск в ряду ацилгидразидов фталевой кислоты соединения, обладающего комбинированным типом противодиабетического действия. Поставленная цель достигается получением изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) [El Sadek M.M., El Essawi M.M., and Abdel Baky S.A., J.Chem. Eng. Data, vol.34, №2, p.257-259 (1989)] ацилированием гидразида изоникотиновой кислоты ангидридом фталевой кислоты.
Методика получения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты. Раствор 1,48 г (0,01 моль) ангидрида фталевой кислоты в 50 мл этилацетата и раствор 1,37 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты в 20 мл воды сливают, интенсивно перемешивая, при температуре 20°С. Через 3 ч выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, выход 2,50 г (88%). Тпл.=220-222°С (р).
Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР 1H ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: мультиплет восьми протонов ароматических систем пиридинового кольца фрагмента изоникотиновой кислоты и бензольного кольца фрагмента фталевой кислоты в области 7,05-8,98 м.д., два синглета двух протонов гидразидной группы CONH-NHCO при 10,45 и 10,98 м.д., уширенный сигнал протона карбоксильной группы при 12,81 м.д.
Концентрацию глюкозы в крови животных во всех экспериментах определяли с помощью глюкозооксидазного метода в дискретные интервалы времени [Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др., Функциональные методы исследования в эндокринологии, Киев: Здоровье, С.61-64 (1981)]. В модельных опытах в сыворотке крови крыс определяли также содержание свободных жирных кислот, общего холестерина и β-липопротеидов [Покровский А.А. Биохимические методы исследования в клинике. - М.: Медицина, 1969. - 651 с.]. В печени животных антроновым методом характеризовали уровень гликогена [Прохорова М.И., Туликова З.Н. Большой практикум по углеводному и липидному обмену. - Л.: Изд. ленингр. гос. ун-та им. А.А.Жданова, 1965. - 250 с.].
Исследования во всех группах проводились на шести животных. Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере Pentium 4 с вычислением среднего арифметического значения (М), ошибки средней арифметической (М), значений t и Р.
Изучение способности соединения I усиливать гипогликемический эффект экзогенного инсулина проводилось в двух сериях опытов. В первой из них эксперименты выполнены на интактных крысах массой 180-240 г при в/б инъекции им инсулина "актрапид" по 1,0 ЕД/кг спустя 1,5 месяца ежедневного перорального введения заявляемого соединения и эталонов сравнения.
В обеих сериях исследований у животных помимо динамической характеристики уровня глюкозы в крови вычисляли гипогликемический коэффициент Рафальского по формуле: С/А, где А - исходное содержание сахара; С - минимальный уровень гликемии после введения препаратов.
Показано, что инъекция инсулина по 1 ЕД/кг обеспечивает уменьшение содержания глюкозы в крови животных через час после введения на 60,2% (табл.1). Введение заявляемого соединения по 50 мг/кг за час до инъекции инсулина из расчета 1 ЕД/кг потенцирует гипогликемический эффект инсулина практически однотипно с действием гликлазида и глибенкламида, уступая таковому метформина (фиг.1).
Вторая серия опытов по изучению влияния заявляемого соединения на гипогликемическую активность инсулина проводилась на животных с дексаметазоновой моделью инсулинорезистентности [Селятицкая В.Г., Кузьминова О.И., Одинцов С.В. Динамика формирования инсулинорезистентности у экспериментальных животных при длительном введении глюкокортикоидных гормонов. Бюлл. экспер. биол. мед., 2002, Т.133, №4, С.394-396]. Исследования проведены на белых нелинейных крысах самцах массой 200-230 г, которым одновременно с введением соединения I и эталонов сравнения в указанных дозах (табл.2) в течение 15 суток ежедневно в/б инъецировали дексаметазона фосфат (KRKA) из расчета 100 мкг/кг. 15-суточное введение дексаметазона крысам контрольной серии повышает уровень тощаковой гликемии (табл.2). На этом фоне сахароснижающий эффект инсулина через 30 мин после введения в дозе 1 ЕД/кг ослабевает на 28,4%, через 1 час - на 46,5%, спустя 2 часа - на 44,4%, по истечении 3 часов - на 18,8%. 15-суточное введение заявляемого соединения восстанавливает чувствительность к экзогенному инсулину в той же степени, что и препараты сравнения (фиг.2).
Опыты по изучению антиадренергической активности соединения I проведены на белых нелинейных крысах самцах массой 220-240 г. Заявляемое соединение и препараты сравнения вводили ежедневно через рот в виде суспензии на 1% крахмальной слизи в течение 1,5 месяцев из расчета 50 мг/кг, а глибенкламид - по 5 мг/кг. В контрольной серии эксперимента в эквиобъемном количестве использовали одну крахмальную слизь. В конце исследования у животных изучали выраженность гипергликемизирующего действия адреналина. Раствор адреналина гидрохлорида вводили в/м в дозе 0,5 мг/кг. Помимо динамики гликемии у крыс рассчитывали гипергликемический коэффициент Бодуэна по формуле:
где А - уровень глюкозы в крови натощак, В - ее максимальная концентрация после нагрузки. Результаты исследований приведены в таблице 3.
Аналогичным способом исследовали влияние вещества I на адреналиновый липолиз, определяя в сыворотке крови животных содержание свободных жирных кислот (табл.4).
Из таблицы 3 и фиг.3 видно, что заявляемое соединение на протяжении всего эксперимента сдерживает прирост уровня глюкозы в крови животных, метформин эффективен лишь через 3 часа после введения адреналина, а гликлазид и глибенкламид - в течение первого часа наблюдения.
Данные таблицы 4 и фиг.4 показывают, что ИНГФК и глибенкламид ограничивают липолитическое действие адреномиметика в течение всего времени эксперимента, эффект гликлазида сохраняется лишь в течение первого часа, а метформин, напротив, липолиз усиливает.
Опыты по изучению влияния заявляемого соединения на синтез гликогена в печени проводили на интактных крысах при введении вещества I через рот по 50 мг/кг в течение 1,5 месяцев. По окончании эксперимента животных забивали декапитацией и определяли содержание гликогена в их печени (табл.5).
Показано, что ИНГФК увеличивает содержание полисахарида по сравнению с контрольной серией на 24,4%, что сопоставимо с эффектом гликлазида и глибенкламида и превосходит действие метформина.
Исследования по влиянию соединения I на толерантность к углеводной нагрузке проводились на интактных крысах, имевших свободный доступ к богатой углеводами пище каждые 2 часа эксперимента (табл.6), при проведении у них (табл.7) и у крыс со стероидным диабетом (табл.8) из расчета 2 г/кг орального глюкозотолерантного теста (ОПТ), а также при нагрузке интактных крыс сахарозой в дозе 2 г/кг (табл.9).
На фоне предварительного введения заявляемого вещества и метформина развитие пищевой гипергликемии нивелируется на протяжении всего периода наблюдения, эффект гликлазида и глибенкламида отмечается лишь между 6-8 час опыта (табл.6). Данные таблицы 7 свидетельствуют о том, что соединение I и метформин снижают прирост гликемии в течение первого часа эксперимента, гликлазид и глибенкламид действуют на протяжении всего опыта. На фоне стероидного диабета ИНГФК и метформин превосходят в этом отношении гликлазид и глибенкламид (табл.8). Соединение I увеличивает толерантность к сахарозной нагрузке, превосходя в этом отношении метформин (табл.9). Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что 1,5-месячное введение заявляемого соединения в дозе 50 мг/кг значительно повышает устойчивость к различным видам углеводной нагрузки.
Опыты по изучению влияния ИНГФК на липидный обмен проводились как на интактных крысах, так и на фоне стероидного диабета животных.
При ежедневном однократном введении через рот в течение 1,5 месяцев все сравниваемые вещества по сравнению с исходным состоянием уменьшают концентрацию β-липопротеидов в крови интактных животных в 1,5-1,7 раза (табл.10). По сравнению с данными контрольной серии соединение I гликлазид и глибенкламид в 1,3-1,6 раза снижают содержание свободных жирных кислот, в 1,2-1,5 раза - триглицеридов, на 10-40% - общего холестерина (табл.11).
На фоне стероидного диабета введение крысам на протяжении 15 суток заявляемого соединения и препаратов сравнения обеспечивает снижение уровня холестеринемии в 1,2-2,1 раза, триглицеридемии - в 1,4-1,8 раза (табл.12).
Таким образом, изоникотиноилгидразид фталевой кислоты (I) при наличии высокой гипогликемической активности и низкой токсичности [2] обладает комбинированным типом противодиабетического действия. Он повышает толерантность к пищевой нагрузке, увеличивает синтез гликогена, потенцирует действие инсулина, уменьшает метаболические эффекты адреналина, снижает атерогенные свойства крови. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве антидиабетического лекарственного средства.
| Таблица 1 | ||||||||
| Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на эффект инсулина (1,0 ЕД/кг) у интактных крыс | ||||||||
| Серия опытов | Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л | К.Р. | ||||||
| Исх.0 | 30 мин | 1 час | 2 час | 3 час | 4 час | 5 час | ||
| ИНГФК 50 мг/кг | 3,50±0,09*** | 2,79±0,18 | 1,78±0,06 | 1,20±0,06 | 1,50±0,08 | 1,91±0,06 | 2,07±0,05 | 0,34±0,01* |
| Гликлазид 50 мг/кг | 3,84±0,39* | 1,92±0,37 | 1,46±0,26 | 1,49±0,21 | 1,66±0,27 | 2,08±0,37 | 2,55±0,39 | 0,34±0,04 |
| Глибенкламид 5 мг/кг | 3,59±0,46* | 2,09±0,11 | 1,56±0,19 | 1,25±0,23 | 1,76±0,29 | 1,97±0,19 | 2,87±0,30 | 0,33±0,04 |
| Метформин 50 мг/кг | 4,11±0,10*** | 2,52±0,06 | 1,25±0,08 | 0,91±0,11 | 1,12±0,09 | 1,31±0,09 | 1,84±0,11 | 0,22±0,03*** |
| Контроль 1 ЕД/кг | 4,82±0,10 | 2,63±0,17 | 1,92±0,07 | 2,73±0,31 | 3,82±0,17 | 4,45±0,19 | 5,02±0,26 | 0,40±0,02 |
| Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - *** К.Р. - гипогликемический коэффициент Рафальского. |
| Таблица 2 | |||||||
| Влияние 15-суточного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на эффект инсулина у крыс со стероидным диабетом | |||||||
| Серия опытов | Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л | ||||||
| Исх. | 0,5 час | 1 час | 2 час | 3 час | 4 час | 5 час | |
| ИНГФК 50 мг/кг | 4,50±0,21* | 3,02±0,32 | 2,09±0,12 | 2,54±0,17 | 2,93±0,23 | 3,21±0,27 | 3,58±0,24 |
| Гликлазид 50 мг/кг | 4,54±0,25* | 2,59±0,10 | 2,08±0,06 | 2,32±0,09 | 2,80±0,13 | 3,02±0,08 | 3,04±0,14 |
| Глибенкламид 5 мг/кг | 4,34±0,20** | 2,34±0,10 | 1,94±0,03 | 2,29±0,12 | 2,67±0,14 | 3,19±0,19 | 3,67±0,20 |
| Метформин 50 мг/кг | 4,43±0,18** | 2,63±0,14 | 2,02±0,12 | 2,04±0,08 | 2,15±0,13 | 3,09±0,14 | 3,73±0,15 |
| Контроль И 1 ЕД/кг | 4,82±0,10 | 2,63±0,17 | 1,92±0,07 | 2,73±0,31 | 3,82±0,17 | 4,45±0,19 | 5,02±0,26 |
| Контроль Д 1 ЕД/кг | 5,24±0,11 | 4,35±0,27 | 4,52±0,17 | 5,29±0,10 | 5,14±0,12 | 5,13±0,13 | 5,04±0,21 |
| Контроль И - интактные крысы Контроль Д - крысы со стероидным диабетом Достоверность отличий по сравнению с контролем Д при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - *** |
| Таблица 3 | |||||||
| Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на адреналиновую гипергликемию у интактных крыс | |||||||
| Серия опытов | Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л | КБ | |||||
| Исх. | 30 мин | 1 час | 1,5 час | 2 час | 3 час | ||
| ИНГФК 50 мг/кг | 3,27±0,09 | 3,62±0,10 | 4,91±0,17 | 5,02±0,26 | 5,28±0,29 | 5,50±0,42 | 72,9±13,2** |
| Гликлазид 50 мг/кг | 2,20±0,13*** | 3,60±0,37 | 4,92±0,34 | 4,88±0,47 | 5,27±0,37 | 4,52±0,35 | 154,0±23,0 |
| Глибенкламид 5 мг/кг | 2,60±0,19** | 4,62±0,40 | 5,75 0,31 | 5,87±0,26 | 5,90±0,29 | 5,52±0,24 | 146,5±18,2 |
| Метформин 50 мг/кг | 3,34±0,14 | 7,88±0,39 | 8,67±0,58 | 9,57±0,60 | 8,55±0,58 | 6,98±0,32 | 187,6±16,2 |
| Контроль | 3,52±0,15 | 8,28±0,34 | 9,80±0,21 | 9,87±0,44 | 10,5±0,73 | 9,02±0,44 | 207,4±28,3 |
| Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - * К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна. |
| Таблица 4 | |||||
| Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на адреналиновый липолиз у интактных крыс | |||||
| Серия опытов | Концентрация свободных жирных кислот в крови, ммоль/л | ||||
| Исхода. | 30 мин | 1 час | 1,5 час | 2 час | |
| ИНГФК 50 мг/кг | 0,68±0,04 | 0,63±0,05 | 0,62±0,05 | 0,56±0,03 | 0,66±0,03 |
| Гликлазид 50 мг/кг | 0,58±0,02*** | 0,54±0,02 | 0,61±0,03 | 0,70±0,02 | 0,70±0,03 |
| Глибенкламид 5 мг/кг | 0,65±0,02* | 0,51±0,02 | 0,57±0,03 | 0,53±0.02 | 0,51±0,04 |
| Метформин 50 мг/кг | 0,38±0,02*** | 0,60±0,04 | 0,68±0,05 | 0,75±0,05 | 0,50±0,04 |
| Контроль | 0,73±0,02 | 1,00±0,02 | 0,92±0,02 | 0,84±0,02 | 0,79±0,02 |
| Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - *** |
| Таблица 5 | ||||
| Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на содержание гликогена в печени интактных крыс | ||||
| Содержание гликогена в печени, г % | ||||
| ИНГФК, 50 мг/кг | Гликлазид, 50 мг/кг | Глибенкламид, 5 мг/кг | Метформин, 50 мг/кг | Контроль |
| 2,45±0,15* | 2,60±0,13** | 2,74±0,07*** | 2,05±0,09 | 1,97±0,05 |
| Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - *** |
| Таблица 6 | |||||||
| Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на толерантность интактных крыс к нагрузке пищей | |||||||
| Серия опытов | Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л | К.Б. | |||||
| Исходн. | 2 час | 4 час | 6 час | 8 час | 10 час | ||
| ИНГФК 50 мг/кг | 3,68±0,12 | 3,62±0,11 | 3,66±0,13 | 3,48±0,15 | 3,46±0,12 | 3,39±0,10 | 0,8±0,5*** |
| Гликлазид 50 мг/кг | 2,40±0,10*** | 2,67±0,11 | 2,68±0,24 | 2,52±0,13 | 2,42±0,15 | 2,97±0,08 | 30,3±8,7 |
| Глибенкламид 5 мг/кг | 3,72±0,18 | 3,45±0,21 | 3,85±0,13 | 3,67±0,18 | 4,78±0,16 | 4,33±0,19 | 30,2±4,2 |
| Метформин 50 мг/кг | 3,65±0,06 | 3,40±0,13 | 3,25±0,09 | 3,35±0,07 | 3,55±0,06 | 3,52±0,12 | 1,7±1,2*** |
| Контроль | 3,90±0,14 | 4,17±0,16 | 4,46±0,20 | 4,57±0,23 | 4,75±0,30 | 4,98±0,33 | 29,2±4,6 |
| Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - *** К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна. |
| Таблица 7 | ||||||||
| Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на толерантность интактных крыс к нагрузке глюкозой | ||||||||
| Серия опытов | Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л | К.Б. | ||||||
| Исх. | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 1 час | 2 час | 3 час | ||
| ИНГФК 50 мг/кг | 3,86±0,15** | 4,44±0,14 | 4,37±0,07 | 4,25±0,08 | 4,11±0,06 | 4,01±0,11 | 4,07±0,10 | 18,8±3,3*** |
| Гликлазид 50 мг/кг | 2,80±0,23*** | 3,11±0,20 | 2,86±0,24 | 2,80±0,24 | 2,76±0,25 | 2,57±0,26 | 2,46±0,24 | 14,5±3,7*** |
| Глибенкламид 5 мг/кг | 3,07±0,13*** | 3,05±0,12 | 2,18±0,06 | 1,93±0,09 | 1,67±0,08 | 1,67±0,04 | 1,52±0,02 | 0,7±0,3*** |
| Метформин 50 мг/кг | 2,66±0,07*** | 4,01±0,10 | 3,38±0,19 | 2,76±0,10 | 2,94±0,14 | 3,15±0,08 | 4,00±0,13 | 54,3±5,6 |
| Контроль | 4,63±0,13 | 6,78±0,28 | 6,37±0,22 | 6,56±0,16 | 5,94±0,15 | 5,11±0,27 | 4,66±0,19 | 46,5±3,0 |
| Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - *** К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна. |
| Таблица 8 | ||||||||
| Влияние 15-суточного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на толерантность к нагрузке глюкозой крыс со стероидным диабетом | ||||||||
| Серия опытов | Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л | К.Б. | ||||||
| Исх. | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 1 час | 2 час | 3 час | ||
| ИНГФК 50 мг/кг | 4,57±0,14* | 4,97±0,15 | 4,96±0,25 | 5,36±0,18 | 4,80±0,20 | 4,39±0,13 | 4,52±0,24 | 18,2±2,0*** |
| Гликлазид 50 мг/кг | 4,41±0,14* | 5,40±0,36 | 5,34±0,25 | 5,17±0,37 | 5,29±0,21 | 4,88±0,14 | 4,03±0,19 | 26,0±2,1*** |
| Глибенкламид 5 мг/кг | 3,76±0,30** | 4,38±0,30 | 5,20±0,38 | 4,39±0,35 | 4,56±0,21 | 3,73±0,28 | 3,57±0,37 | 39,5±2,6*** |
| Метформин 50 мг/кг | 4,13±0,13** | 5,00±0,21 | 5,17±0,11 | 4,85±0,20 | 4,84±0,21 | 3,94±0,11 | 4,04±0,18 | 30,5±2,0*** |
| Контроль | 5,16±0,22 | 7,84±0,31 | 8,67±0,32 | 8,97±0,37 | 7,42±0,39 | 5,84±0,23 | 4,72±0,14 | 75,9±5,9 |
| Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - *** К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна |
| Таблица 9 | ||||||||
| Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на толерантность интактных крыс к нагрузке сахарозой | ||||||||
| Серия опытов | Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л | К.Б. | ||||||
| Исх. | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 1час | 2 час | 3 час | ||
| ИНГФК 50 мг/кг | 4,28±0,14 | 4,71±0,20 | 4,94±0,19 | 4,84±0,22 | 4,51±0,23 | 4,07±0,31 | 3,47±0,27 | 17,3±1,5*** |
| Гликлазид 50 мг/кг | 3,66±0,08** | 4,07±0,16 | 4,20±0,23 | 3,97±0,20 | 3,69±0,23 | 3,21±0,23 | 2,81±0,23 | 17,4±4,0*** |
| Глибенкламид 5 мг/кг | 3,18±0,19*** | 3,57±0,22 | 3,47±0,17 | 3,27±0,23 | 2,93±0,19 | 2,43±0,16 | 1,95±0,14 | 12,7±1,8*** |
| Метформин 50 мг/кг | 4,30±0,25 | 4,46±0,25 | 4,65±0,32 | 4,74±0,3 | 4,46±0,29 | 4,46±0,24 | 4,84±0,22 | 15,5±2,5*** |
| Контроль | 4,98±0,29 | 8,61±0,74 | 7,97±0,65 | 8,26±0,56 | 8,45±0,71 | 6,40±0,52 | 5,04±0,31 | 74,6±8,3 |
| Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - *** К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна. |
| Таблица 10 | |||||||||
| Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на динамику β-липопротеидов в крови интактных крыс | |||||||||
| Содержание β-липопротеидов, г/л | |||||||||
| ИНГФК, 50 мг/кг | Гликлазид, 50 мг/кг | Глибенкламид 5 мг/кг | Метформин, 50 мг/кг | Контроль | |||||
| исх | ч-з 1,5 мес | исх | ч-з 1,5 мес | исх | ч-з 1,5 мес | исх | ч-з 1,5 мес | исх | ч-з 1,5 мес |
| 0,89±0,05 | 0,51±0,03***ххх | 0,84±0,02 | 0,57±0,04**ххх | 0,91±0,05 | 0,64±0,04*хх | 0,81±0,03 | 0,52±0,04***ххх | 0,84±0,06 | 0,79±0,03 |
| Достоверность отличий по сравнению с контролем при P≤0,05 - *, P≤0,01 - *, P≤0,001 - ***, Достоверность отличий по сравнению с исходным состоянием при Р≤0,05 - х, P≤0,01 - хх, P≤0,001 - ххх |
| Таблица 11 | ||||
| Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на жировой обмен интактных крыс | ||||
| Серия опытов | Содержание в крови | |||
| НЭЖК, ммоль/л | триглицериды, ммоль/л | общ. холестерин, ммоль/л | β-липопротеиды, г/л | |
| ИНГФК | 0,55±0,04* | 0,68±0,04* | 1,45±0,07*** | 0,51±0,03*** |
| Гликлазид | 0,47±0,05* | 0,57±0,05** | 1,64±0,10** | 0,57±0,04** |
| Глибенкламид | 0,49±0,02** | 0,60±0,01** | 1,77±0,05** | 0,64±0,04* |
| Метформин | 0,33±0,04*** | 0,38±0,05*** | 1,22±0,07*** | 0,52±0,04*** |
| Контроль | 0,74±0,07 | 0,84±0,07 | 2,02±0,06 | 0,79±0,03 |
| Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, P≤0,001 - *** |
| Таблица 12 | ||||
| Влияние 15-суточного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на жировой обмен крыс со стероидным диабетом | ||||
| Серия опытов | Концентрация в крови, ммоль/л | |||
| общий холестерин | триглицериды | |||
| исходн. | 15 суток | исходн. | 15 суток | |
| ИНГФК 50 мг/кг | 1,65±0,10 | 1,28±0,10*** | 0,51±0,06 | 0,45±0,02*** |
| Гликлазид 50 мг/кг | 1,72±0,08 | 0,97±0,06*** | 0,49±0,05 | 0,40±0,03*** |
| Глибенкламид 5 мг/кг | 1,67±0,07 | 1,17±0,06*** | 0,52±0,04 | 0,42±0,04*** |
| Метформин 50 мг/кг | 1,72±0,09 | 1,72±0,10* | 0,45±0,04 | 0,51±0,05** |
| Контроль | 1,69±0,08 | 2,03±0,05 | 0,49±0,05 | 0,72±0,04 |
| Достоверность отличий по сравнению с контролем при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - *** |
Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей). Харьков: Торсинг, Т.2., С.332, (1997).
2. Патент России №2228753 (2004) / Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О. и др. Изоникотиноилгидразид фталевой кислоты, проявляющий гипогликемическую активность. // опубл. 20 мая 2004, Бюл. №14.
3. Покровский А.А. Биохимические методы исследования в клинике. - М.: Медицина, 1969. - 651 с.
4. Прохорова М.И., Туликова З.Н. Большой практикум по углеводному и липидному обмену. - Л.: Изд. ленингр. гос. ун-та им. А.А.Жданова, 1965. - С.56-58, С.71-73, С.81-84.
5. Энциклопедия лекарств (ред. Вышковский Г.Л.) М., "РЛС-2004", 2004, С.549, 248).
6. Селятицкая В.Г., Кузьминова О.И., Одинцов С.В. Динамика формирования инсулинорезистентности у экспериментальных животных при длительном введении глюкокортикоидных гормонов. Бюлл. экспер. биол. мед., 2002, Т.133, №4, С.394-396.
7. Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др. Функциональные методы исследования в эндокринологии. - Киев.: Здоровье, 1981, - 238 с.
8. El Sadek M.M., El Essawi M.M., and Abdel Baky S.A., J.Chem. Eng. Data, vol.34, №2, p.257-259 (1989)
Применение изоникотиноилгидразида фталевой кислоты в качестве средства для снижения содержания свободных жирных кислот, холестерина, триглицеридов.
