Применение 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты и ее n-4-хлорбензиламида в качестве антидотов гербицида 2,4-дихлор-феноксиуксусной кислоты на подсолнечнике

Авторы патента:

Райхштат Михаил Михайлович (RU)

Дмитриева Ирина Геннадиевна (RU)

Дядюченко Людмила Всеволодовна (RU)

Стрелков Владимир Денисович (RU)

Кайгородова Елена Алексеевна (RU)

C07D213/04 - не содержащие боковой цепи, связанной с атомом азота кольца, или содержащие только атомы водорода и углерода, непосредственно связанные с атомом азота кольца

Владельцы патента RU 2332403:

Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кубанский государственный аграрный университет (RU)

Изобретение относится к применению 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты и ее N-4-хлорбензиламида I-II

, где I Х=ОН; II Х=4-хлорбензиламиноамино;

в качестве антидотов гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике. 1 табл.

Изобретение относится к синтетическим, химическим биологически активным веществам пиридинового ряда формулы I-II

I Х-ОН;

II Х=4-хлорбензиламиноамино;

способным снижать фитотоксическое действие гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д) на растениях подсолнечника (антидотам). Заявляемые соединения известны ранее (база STN №447432-63-5. 06.09.2002 и 442870-78-2, 07.08.2002 - соединения 1-2 соответственно), однако их антидотные свойства выявлены впервые.

Как известно, подсолнечник является чрезвычайно чувствительной культурой к гербицидам группы 2,4-Д, и, в случаях непреднамеренного попадания гербицида на его посевы, потери могут составлять, в зависимости от дозы, до 100% [Чкаников Д.И., Соколов М.С. Гербицидное действие 2,4-Д и других галоидфеноксикислот. - М.: Наука, 1973].

До сих пор защита вегетирующих растений подсолнечника от повреждающего действия 2,4-Д остается актуальной и нерешенной.

Наиболее близким аналогом по химической структуре заявляемых соединений является 4-(6-метил-4-метоксиметил-3-циано-2-пиридилокси)-бензоат калия, известный в качестве стимулятора прорастания семян пшеницы [«4-(6-Метил-4-метоксиметил-3-циано-2-пиридилокси)-бензоат калия, проявляющий рострегулирующую активность». Патент РФ №2220958 от 10.01.2004, заявка №2002120606 от 29.07.2002], формулы III

В качестве аналогов по свойствам известны N-замещенные 3-циано-4,6-диметил-5-хлорпиридил-2-сульфониламиды, наиболее активным из которых является соединение IV (прототип) [«N-Замещенные 3-циано-4,6-диметил-5-хлорпиридил-2-сульфониламиды в качестве антидотов гербицида 4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике» Патент РФ №2287273 от 20.11.2006, заявка №2005119555 от 23.06.2005]:

Недостатком N-замещенных 3-циано-4,6-диметил-5-хлорпиридил-2-сульфониламидов, в том числе и соединения IV, является то, что синтез полупродукта для их получения - 3-циано-4,6-диметил-5-хлорпиридил-2-сульфонилхлорида проводится с использованием сжиженного хлора, а следовательно, является опасным производством и требует специального аппаратурного оформления, что приводит к увеличению его стоимости.

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, полученных синтетическим путем, для использования их в сельском хозяйстве в качестве средств, защищающих вегетирующие растения подсолнечника от повреждающего действия 2,4-Д (антидота). Это достигается обработкой поврежденных растений подсолнечника 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислотой I и ее N-4-хлор-бензиламидом II.

Синтез заявляемых соединений I-II осуществлялся по следующей схеме:

Исходный 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотинамид А диазотировали азотистой кислотой по известному методу Буво с образованием целевой 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты I [Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. - М: Химия, 1976. - С.84]. Далее кислоту I переводили в соответствующий хлорангидрид Б кипячением с избытком тионилхлорида аналогично [Вейганд-Хильгетад. Методы эксперимента в органической химии: Пер. с англ. - М.: Химия, 1968. - С 232]. Взаимодействием хлорангидрида Б с бензиламином в присутствие триэтиламина в качестве акцептора хлороводорода синтезировали заявляемый N-4-хлорбензиламид 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)-никотиновой кислоты II аналогично [Вейганд-Хильгетад. Методы эксперимента в органической химии: Пер. с англ. - М.: Химия, 1968. - С.431].

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4,6-Диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновая кислота (соединение I)

Нагревают 6,7 г (24,4 ммоль) амида 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты А с 28,0 мл серной кислоты (d=1,84) до полного растворения, затем охлаждают до 0°С и прибавляют по каплям раствор 3,9 г (56,5 ммоль) нитрита натрия в 20 мл H₂O, поддерживая температуру реакционной массы не выше 0°С. Затем температуру повышают до комнатной и выдерживают реакционную массу при перемешивании 30-60 мин. Содержимое колбы выливают в 60 г измельченного льда, выделившийся осадок отфильтровывают, переосаждают из 10% раствора NaOH, сушат, получают 5,6 г (84%) целевого продукта I в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл.=133-134°С.

Найдено, %: С 53.52; Н 3.36; N 4.30; C₁₄H₁₁Cl₂NO₃;

Вычислено, %: С 53.87; Н 3.55; N 4.49.

Масс-спектр, m/z (относит. интенсивность): М⁺ 311 (43), 293 [М-Н₂О]⁺ (88), 267 [М-CO₂]⁺ (100), 232 [М-CI]⁺(43), 156 [М-ОС₆Н₄-CI-4, -СО]⁺ (34), 127 [ОС₆Н₄-CI-4]⁺ (34), 111 [C₆H₄-CI]⁺ (32).

Пример 2. Хлорангидрид 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты (соединение Б)

Смесь из 3,0 г (10,8 ммоль) 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты I и 12,85 г (0,108 моль) тионилхлорида нагревают при температуре кипения до полного растворения осадка. Избыток тионилхлорида отгоняют под вакуумом. В остатке получают 3,2 г (97%) целевого продукта Б в виде густого масла.

Найдено, %: С 51.09; Н 3,54; N 2.98; N 4.51; С₁₄Н₁₀Cl₃NO₃;

Вычислено, %: С 50.86; Н 3.05; N 4.34.

Пример 3. Н-(4-хлорбензил)-4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотинамид (соединение II)

К раствору 0,47 г (1,47 ммоль) хлорангидрида 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты Б в 10 мл безводного бензола приливают раствор 0,22 г (1,56 ммоль) 4-хлорбензиламина и 0,14 г (1,42 ммоль) триэтиламина в 5 мл бензола и кипятят реакционную массу 1,5 ч. Отделенный от осадка гидрохлорида триэтиламина реакционный раствор упаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получают 0,57 г (82%) целевого продукта II в виде бесцветного порошка с т.пл=152-154°С.

Найдено, %: С 61.35; Н 3,44; N 9.96; С₂₁Н₁₅Cl₂N₃O₂;

Вычислено, %: С 61.18; Н 3.67; N 10.19.

Масс-спектр, m/z (относит. интенсивность): M⁺ 434 (41), 294 [М-NHCH₂C₆H₄CI-4]⁺ (100), 266 [294-СО]⁺ (33), 231 [266-CI]⁺ (12), 140 [NHCH₂C₆H₄CI-4]⁺ (93), 125 [СН₂С₆Н₄CI-4]⁺ (45).

Пример 4. Оценка соединений I-II на антидотную активность на проростках подсолнечника.

Проросшие семена подсолнечника с длиной зародышевого корешка 2-4 мм помещали на 1 ч в раствор 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д) в концентрации 10^-3% в расчете получения 40-60% ингибирования роста гипокотиле. После гербицидного воздействия проростки промывали водой и помещали в растворы испытываемых на антидотную активность веществ в концентрациях 10^-2, 10^-3, 10^-4, 10^-5% (вариант гербицид + антидот). Спустя 1 ч семена промывали водой и раскладывали на полосы фильтровальной бумаги (размер 10×75 см) по 20 шт., которые сворачивали в рулоны и помещали в стаканы с 50 мл воды. Дальнейшее проращивание семян проводили в термостате в течение 3 суток при температуре 28°С. Температура растворов и промывной воды 28°С.

Семена варианта «гербицид» (эталон сравнения) выдерживали 1 ч в растворе 2,4-Д в концентрации 10^-3% и 1 ч в воде.

Семена контрольного варианта 2 часа выдерживали в воде.

Повторность опыта трехкратная. В каждой повторности использовали по 20 шт. семян.

Защитный (антидотный) эффект определяли по увеличению длины гипокотиля и корня в варианте гербицид + антидот относительно названных величин в варианте «гербицид» (эталон).

Статистическая обработка экспериментальных данных проведена с использованием t-критерия Стъюдента при Р=0,95.

Результаты исследований приведены в таблице.

Как видно из данных таблицы, применение на фоне воздействия гербицида предлагаемых в качестве антидотов 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты I ее N-4-хлорбензиламида II резко снижает токсическое действие гербицида.

Соединения I-II нивелировали отрицательное действие 2,4-Д на гипокотиле проростков подсолнечника на 29-54% при использовании в трех и более концентрациях, в то время как величина антидотного эффекта прототипа IV составляла 15-30%.

Соединения I-II снижали ингибирующее действие 2,4-Д на корни проростков на 41-50% также при использовании в четырех концентрациях, а прототип IV проявлял антидотный эффект на уровне 17-31%.

Соединение III, являющееся структурным аналогом продуктов I-II, проявляет низкую антидотную активность (8-11% по гипокотилю и 15-18% по корням).

Таким образом, применение заявляемых в качестве антидотов 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты I ее N-4-хлорбензиламида II позволяет эффективно защитить подсолнечник от отрицательного воздействия 2,4-Д, а также расширить ассортимент известных антидотов.

Антидотная активность 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты I, N-4-хлорбензиламида 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты II и их структурного аналога III и прототипа к 2,4-Д на проростках подсолнечника сорта ВНИИМК-8883
Препарат	Концентрация, %	Длина гипокотиле	Длина корня
мм	к 2,4-Д%	мм	к 2,4-Д, %
Контроль	0	70		112
2,4-Д	10^-3	42		44
2,4-Д +	10^-2	58	138*	62	141*
соединение	10^-3	54	129	65	148*
I	10^-4	56	134*	62	141*
	10^-5	56	134*	66	150*
2,4-Д +	10^-2	53	126	61	138*
соединение	10^-3	57	137*	63	144*
II	10^-4	58	139*	64	145*
	10^-5	65	154*	62	140*
2,4-Д +	10^-2	47	111	51	115
соединение	10^-3	44	104	44	101
III	10^-4	45	108	49	112
	10^-5	43	103	52	118
2,4-Д +	10^-2	53	125*	52	119
соединение	10^-3	54	129*	51	117
IV	10^-4	55	130*	58	131*
(прототип)	10^-5	48	115*	52	119
* Различия между вариантами достоверны при Р=0,95

Применение 4,6-диметил-5-хлор-2-(4-хлорфенокси)никотиновой кислоты и ее N-4-хлорбензиламида I-II

I Х - ОН;

II Х - 4-хлорбензиламиноамино;

в качестве антидотов гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике.

Похожие патенты:

Гепатопротектор // 2325158

Изобретение относится к области медицины и касается применения 2,6-диметил-3-оксипиридина адамантилкарбоксилата в качестве гепатопротектора с высокой эффективностью.

Одно- и двухвалентные соли n-(5-гидроксиникотиноил)-l-глутаминовой кислоты, обладающие психотропным (антидепрессивным и анксиолитическим), нейропротекторным, геропротекторным и противоинсультным действием // 2314293

Изобретение относится к медицине и касается одно- и двухвалентных солей N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты общей формулы где и ,которые оказывают антидепрессивное, анксиолитическое, геропротекторное, нейропротекторное, противогипоксическое, противоинсультное, ноотропное действия.

Производные альфа-(n-сульфонамидо)ацетамида как ингибиторы бета-амилоида // 2300518

Изобретение относится к новым -(N-сульфонамидо)ацетамидам формулы (I) или их оптическим изомерам где значения для R; R1; R 2 и R3 указаны в п.1 формулы. .

Производные пиридонбифенила и их соли // 2118956

Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными свойствами, в частности к производным пиридонбифеила общей формулы (I) где R1 - карбоксигруппа или алкоксикарбонил с 1 - 8 атомами углерода в алкоксильной части; R2 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или группа -CH2-O-R5, в которой R5 означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 10 атомами углерода; R3 - водород; R4 - водород, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксигруппа, алкоксигруппа с 1 - 8 атомами углерода, трифторметил или трифторметоксигруппа, если R2 означает группу -CH2-O-R5, в которой R5 имеет вышеуказанное значение, или, если R2 означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, то R3 и R4 одинаковые или различные и означают водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный с 1 - 8 атомами углерода, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксиамидогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил с 1 - 8 атомами углерода в алкоксильной части, или нитрогруппу при условии, что R3 и R4 одновременно не означают водород.

5-хлор-2 //([(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил] /сульфинил/) - 1н-бензимидазол или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения, фармацевтическая композиция и 5-хлор-2 //([(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]тио) - 1н-бензимидазол // 2070199

Способ получения азотсодержащих гетероциклических соединений // 2024510

Изобретение относится к азотным гетероциклическим соединениям, наделенным высоким противогрибковым действием, способам их получения и их применению в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов.

Способ получения производных тиазолидиндиона-2,4 или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами // 1766260

Способ получения 3,5-диалкилпиридонов // 819095

Способ выделения пиридилэтанолов // 771092

Патент 328577 // 328577

Способ получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов // 2539578

Изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы I где R представляет собой (C1-C4)алкил, циклопропил, (C2-C4)алкенил или фенил, содержащий от 1 до 4 заместителей, в качестве которых независимо выбирают галоген, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галоалкил, (C1-C4)алкокси или (C1-C4)галоалкокси; и R1 представляет собой (C1-C12)алкил или незамещенный или замещенный (C7-C11)арилалкил, включающему фторидное замещение, аминирование, реакцию с гидразином, галогенирование, гидролиз и этерификацию, а также катализируемое переходными металлами сочетание. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 пр.

Способ получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов // 2542985

Изобретение относится к способу получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенного)пиколината формулы I в которой W представляет собой Cl, Br или I; R представляет собой C1-C4алкил, циклопропил, C2-C4алкенил или фенил, содержащий от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси или C1-C4галогеналкокси; а R1 представляет собой C1-C12алкил или незамещенный или замещенный C7-C11арилалкил; который включает следующие стадии: замещение атома фтора, аминирование, замещение галогена, галогенирование, гидролиз нитрильной группы, этерификацию и сочетание в присутствии переходного металла.5 н.п. ф-лы, 6 пр.

Способ получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов // 2545074

Изобретение относится способу получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенного)пиколината формулы I где W представляет собой Cl, Br или I; R представляет собой C1-C4 алкил, циклопропил, C2-C4 алкенил или фенил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси; и R1 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный C7-C11 арилалкил; который включает следующие стадии: обмен фтором, аминирование, обмен галогеном, галогенирование и связывание при помощи переходного металла. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 6 пр.

Кристаллическая форма хидамида, способ ее получения и применение // 2603138

Изобретение относится к области фармацевтической химии и раскрывает две кристаллические формы хидамида, а именно, кристаллическую форму А хидамида и кристаллическую форму B хидамида, а также способ получения кристаллических форм А и В хидамида, их применение и фармацевтическую композицию на их основе. Технический результат: получены кристаллические формы A и В хидамида, которые обладают низкой токсичностью, стабильностью при хранении и обработке, а также имеют преимущество в отношении перорального всасывания и ингибирования клеточной дифференцировки и пролиферации. 7 н.п. ф-лы, 8 ил., 8 пр.