Патент ссср 328577
О П И СА Н И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый о1 патента М
Заявлено 27.1.1970 (№ 1401661/23-4) И, Кл С 07с 113 00
Приоритет 29.1.1969, N Р 1904320.0, N P 1904321.1, ФРГ
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
Опубликовано 02.11.1972, Бюллеtettt-.,хо 6
УД»:4
Дата опуоликования описания 27.II1.197?
Авторы изобретения
Иностранцы
Эрнест Сеегер, Ганс Махлейдт, Вольфгард Энгель, Альбрехт Экенфельс и Гюнтер Энгельгардт (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«Др. Карл Томе ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛ ЭФИ1 А СЕРНОЙ КИСЛОТЫ
БИС-(4-ОКСИФЕНИЛ)-(ПИРИДИЛ-2)-МЕТАНА ИЛИ (4-ОКСИФЕНИЛ)-(4-МЕТОКСИ ФЕН ИЛ)-(ПИ РИДИЛ-2)-МЕТАНА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Г GB 060, С
Н
1
Изобретение относится к области получения новых соединений — полуэфира серной кислоты бис-(4-окспфеиил)-(ппридил-2)-метана или (4-оксифенил)-(4- метоксифенил) - (пиридил2)-метана или их солей общей формулы I: где К вЂ” водород itли метиловая группа; Х + — атом щелочного металла или иои аммония общей формулы (МНЯ")t+i, где R" — водород, алкил или циклоалкил. Это фармакологически активные соединения, растворимые в воде.
Известен способ получения (4-оксифенил)(4-метоксифенил) - (пиридил-2) -метана взаимодействием (4-метоксифенил) — (пиридил-2)карбииола с фенолом в присутствии серной кислоты. Данное соединение также фармакологически активное вещество, но оио нерассворимо в воде, вследствие че1о не может быть использовано для получения водорастворимь|х фармацевтических пр .паратов.
С целью получения соединений, ио своей фармакологической активности аналогичных (4-оксифенил) - (4-метокспфенил) - (пиридил2)-метану, но ооладающих хорошеи растворимостью в воде, предлагается полуэфир серной
10 кисло-ы или его -оль формулы 1 получать взаимодействием соечинений общей формулы II: где К вЂ” водород или мстиловая группа, с рсакциопиоспособиыми производнымп серной
25 кислоты, в качсстве которых используют хлорили амидосульфоновую кислоту и аддитиьчпяс соединения сернистого ангидрида с оргаииче 328577 скими основаниями, такими как пиридин, N-алкилморфолин, или с простыми эфирами.
При этом процесс ведут в присутствии инертного органического растворителя, например диметилформа мида, диметилсульфоксида, хлороформа или этиленхлорида. В качестве растворителей можно использовать и циклические углеводороды< такие кяк Оензол и I fl ll III( логексдн. Реакция идет ири температуре 30-—
100 С. В случае применения в качестве сульфнрующсго агента хлорсульфоновой кислоты процесс осущест»ляи)т в присутствии органического основаш!я и при !coil!i;ITI!oi температуре или ири охляжде(нш.
Получающийся в результ)гс реакции полуэфнр серной кислоты формулы (, где Х(+)— протон, выделяется В основном в»itде соли обработкой нолуэфиря серной кислоты oct!0,t;tнисм щелочного металла или амином ool!l! II фон л(у. Iы Х! )1, г I!. 1 — 130 lop(),"1, (лкил и I!1 (Iнклоалкнл.
Пример 1. Соль калия полуэфира моносерной кислоты бис- (4-оксифенил) - (пирпдил2) -мстя»я.
При комнатной температуре гводчт .)," г
1,4-оксатианя-триокись серы — аддукт в рдст»op 13,8 г би"-(4-0кснфснил)-(ннрнднл-2)-3(.тана в 75 л(г димеп!лформдмидд, рязмешивд1от 3 час, оставляют исходную смесь на 12 <аг, вылив 110Т се зятем в 100 <ял Воды и добявляк)т 9,6 г кярбоната кя I tirI. Из прозрачного раствора Выделяется Ilo истсчсшш коротко) о ьремени некоторое количество ненрорсдгировя«шсго бнс- (4-окснфсннл) — (ш(риднл-2) -t«ie— тана, которьш зятем отфильтровывдгот.
Н)Я и P 100 С и от ясывают в горячем состоянии. Фильтрят ос!)обо)кдя)ОГ» (дкуумс oi р:(сев )рителя. Остаток кипятят со 150 (ял метанола, охлд)кддк)т до комнатной тслгпсрдтуры н о(сдсывд)от твердую субстянцшо. Из фильтр: Га после 12 час стояния выкрнстдллизовы»дется соль калия полуэфиря моно(срной ки лоты б130- (4-оксифенил) - (пи ридил-2) -мет0! I;t. Выход продукта 6 г, разложсш!с нри 270— 273=С в аппарате Тоттоли 5(ля определения точки плавления. Вычислено, %: С 54,6; 1-! 3,57; (« 3,54; . 8<1; К 9,!). Найдено, %: С 54,9; Н; 3,78 ((3,30; S 8,7; К 10,4. Пример 2. Соль Iafp»я но fy (j)II();I мон )серной кислоты бис- (4-Окси<()синс!) - (Ilitp!I, ttt.i2) -метана. При охлаждении до 0 — 5 С и рязмсши«ашш вкапыва(от 13,1 г хлорсульфоновой кислоты « раствор 27,6 г бис-(-1-оксифенил) -(пиридил-2)метана в 100 л<л свободного от воды пнридина, размешивают 5 час при комнатной Тс Iïåратурс и оставляют исходную смесь на 12 час, после чего вливают се H 300 )(л воды и доба»ляют туда же 16 г карбоната натрия. После 2 час стояния отсасывают непрореягирова»ший бис- (4-оксифенил) - (iliipliдил-2) -метан. Фнльтрят и 3»л к,IIOT встряхиванием дважды, каждый ряз со 150 !(,г «с)орофорл!я, и отбрдсы!3;(ю Г «лоро(()ормн)10 Выт)!5кку. Води«1!! 10 РдстВОР Г)!>10Упи(13<нОт 13 13!)I((<÷ мс с 130;IocTP« IIным !1 O I 0 15 !0.1<ч(н!алый тя1<н л(Обр
pal<)T ii I Op51 48 «<с. Выкристялли овавшу)ося после этого СОЛЬ !I<1TPII 51 ПОЛ<< Эф!1Р:1 Л(ОНОССР НОИ ! Вы«од продукта 9 г, р;)зложсние при 263— 268 С в дппдр;11(е Тоттолн л.)я опредсл ния точки плавления. Вычислено, %: С 57,0; II 3,<;?; i 3,69: S 8,41; 50 - (я ()<О(). IIай1ено, %. С 57,2; Н 4,11; >; 3,80; S 8,60; N I 59. П p Il i <. (5 3. CO Ih н. tTJ)II:i н01л эфира 35 нос(Р ной I Г,9 <) <. д:1, 1«с к т я н и < н д н н, .1 Г p!! 0 1< f I!. 1 c < . J) I
13,8 ) 011< - (4-оке и(1)<:н н. ) - (н !)рн (ил-2) -.
40 в 75 .1!.),н(мстнлформдмид:<, рдзмешива)от 6 час н 001д«ля!От ис«0,, (I!3 Io "л! . сь н<1 1 . ч«г, i!oc "I< I(I 0 «ыли».110 1 13 200 . !t t )зодi>I н добаli Ii!I< Il(ll 7,5 г К<)р бои:11 H н;i I pl!51. Да Ibl!Lllll!
OUJ)iI()OTI(tI I1J)OitL«O;111Ã, !<(If< lillCiitIO 13 l!PI!«IC45 ре 3. (3 pcзультдте полл i«!OT 7 г голи натрия но.
II р и м с р -1. Соль кчлия нолуэ<()ир;i моно50 ccpllo!l кислоты Glic- (-1-0I 9,75 .
12 чаа, 1!OL«(с чсгo вы. шв;(ют» 2()0 3!.1 )(оды и до 0 д !31 я 10 1 К н < !! ), 6 < I< i! p б О I! I I
П р и л! е р 5. Соль калия полуэфнрд моносерной кислоты бис- (4-оксифеш(л) - (пнрндил6S 2) -мстя»а. "328577 4,9 г амндосульфоновой кислоты вводят при комнатной температуре в раствор 13,8 " бис(4-окснфенил)-(пириднл-2)-метана в 75,ttë диметилформамида, размешнва)от 4 час при 60 — 65 C и оставляют нскодную смесь при комнатнон ...:«сратуре иа 12 час, после че(о «ылипсиот H 100 з!л Воды и,чооавляют к и.!i Э,б г е;!рб()!1;!1;! к;iJI«51. В дальн(.!!и!03! обработку ведут аналогично примеру 1. В и Tore получают 2,5 г соли к л!)я 10 иолуэфир а tito ttocep IIOI кислоты оис- (4-оксифенил) - (tiiipiiдил-2) -м т;lна. Пример 6. Соль циклогексиламмо;шя полуэфир(1 монос pной кислоты бис- (-1-оксифе- 15 ш!л) -(It»()», (tlë-2) -метана. 1jpii оклаждении до 0 — 5 С п размешивашш вканывают 60 г .(Лорсульфоново!! кислоты l! раствор 13,8 г бис-(4-оксифенил)-(пиридил-2)метана в 75 Гял свободного от воды ш!ридина 20 и размешивают 7 IQc прн комнатной температуре, после чангo вливают в 200 Я!л воды и добавляют к ней 10 г цнклогексиламииа. Затем извлекают полученный водный раствор встря:(иваннем дважды со 150 лл эфира и эфирную 25 вытяжку выбрасывают. Водный раствор ьь)сушивают в вакууме с водостру!шым насосом при 40 — 80 (и добавля!от в остаток прп легком нагревашш 150 л(л изопропанола. После 1 час стояния при комнатной температуре OT- 30 сасывают изопропаном от нерастворенного остатка, вводят в фнльтрат около 70,!!л эфира уксусной Kltcëoòû до начала помут!1ения 11 ÎL тавляют на 1? час прн комнатной температуре. Далее отсасывают «ыделивп)неся кристал- 55 лы, которые 1!ыеpli(Tаллизовыв-tloт из изопропа!(ола, Получают бесцветну!о соль циклогсеси./!аъ1МОни5! НОЛ) эфира Aiotloc«p!tot! еисл ) !ы бнс- (4-Окси(()еиил) - (пиридил-2) -ъ!стана. Выкод про, () åта 7,, т. Ил. 2()3 С. 4О Вычислено, %: С 63,2; Н 6,18; N 6,12; S 7,00. Найдено, %: С 6?,9; H 6,09; N 5,98; S 7,20. П р н м е р 7. Соль калия полуэфира серной кислоты (4-оксифеннл) - (4-метоксифснил) — 45 (!шридил-2) -3teTHHH. В 14,5 г (4-оксифенил) - (4-метоксифенил)(пиридил-2)-метана в 75 !!л днметилформ(tìHда вводят 12 г аддитивного соединения»iiptiдина и триокиси серы при комнатной темпера- 5() туре. Размешивая, эту смесь нагрева!От 30 !!ин до температуры около 65 С, вливают полученный прозрачньш раствор приблизительно в 200 !!л .(Олодно(! воды и добавляют туда же 8,5 г карбо)(ата l(HJ!l!IH 3;!теM извлекают полученный раствором встрякива ием с 250 !!л бензола, выбрасbIBHIoT бензольный раствор, фи fbTp jjloT ноднь!и p;lcT!3op и выпарив 110Т раствор)пель в вакууме с водоструйным насосом ири температуре около 50 — 70"C. Остаток г() еии511 ят О 1()0 !! 2 м(. (l tlo ч (! H ((! it tl> р t и) j!:! г1)ор в горяч(м состоянии на угле. После оклажДениЯ выДел5иотсrl бесЦветные кРисталлы, которые отсась(ва!от и выкристаллизовывают из этанола, содержащего 5% воды. 65 Выкод продукта 16,8 г, потери на усушку по истечении 5 час в вакууме с водоструйным насосом при 100"С 7%. Вычислено, %. С 55,7; Н 3,90; N 3,42; S 7,81; К 9,56. 11айдс)!о, % .. С 55,7; 11 4, 0; ; 3,5)4; S 7,()0; К 9,7. Протекание плавки: деформация кристаллов при тсмпературе 114 — 117=С, при дальнейшем нагревашш следует медленное расплывание (прибор Мопоэ!(ор фирмы «(>ок>., (1)р(!Нкфурт). Разложение при 165 — 273 С в аппарате Тоттоли. Если в ка !естве растворителя вместо диметилформамида применяют то же количество димеп!лсуль(роесид l, иолуч:1!ÎT 11 г ()cсцветнык кристаллов, а если вместо нег0 берут такое же количество трн,)мида гексаметилфосфорной кислоты (гексамегаполь) и извлекают i3cTpÿ)(It « Hit cì с по. !Ои(ь10 .";лорофор ма, получаю- 14,5 г со;и! калия. Пример 8. Соль калия полуэфира cepitott кислоты (4-оксифенил) - (4-метоксифенил)(пиридил-?) -Метана. В раствор 14,5 г (4-оксифенил) - (4-метоксифенил)-(i!tip!tgitH-2)-метана в 100 .Itл свободного от воды пиридина добавляют 19,5 г амидосульфоновой кислоты (сульфаминовая кислота) и нагревают 6 чпс с обратным колодильннком. После оклаждгчшя отсасывают, фильтра! «Ыливсиот в 200 ilл воды и добавляют такое ко It!÷(cп)о 30%-но!о раствора едкого кали, пока р11 не достигне! значения около 8. атем Из!Злее;иот !!стр5!.;П«аниез! с 200 lt,) 3(10poQoрма, «ь!бр;!О111 110. xJtopo())opз!И3 !О 1)ытяжк) и из Водной фазl.l ) lал 110Т растВоритель В вакууме e !; !до«!р) йным насосом при 50— 0 (. )cTВ! Ое ения г5(T 200 .!!.I cвооодного 0Т 1!0.11I эl IИО з 1, (I!)!IЛI.Тр3 ГОТ в ГОГ)яче tt СОСТОЯill1il, 0 ."!. tii :(«1()! фи.!ЬТРаТ ДЭ ЕОМНП ГНОЙ Т(.МИ:Рат) (Ы ll З,l) 5М, !00«!30>1К)Т ВОДУ (ОЕОЛО 4 !ь!) до те. Иор, пока не образуется прозриный раствор. Г(осле стоя!шя в течение нескольких )асОВ Отсась|гаlот Выделившиеся I(pllcTHëлы Ii переери. TH;Iëi!30ÂûH«þò из 95% íoÃÎ этаИОГ! 3. ВыкÎ 1 прод ета 15 г нотеplt иа усушку пос 1C 5 tQ(ПРЕ )h!13;1!tiirl 13 В«ЕУ МЕ С BOЧОСТР) йнь|м насосом ири 100 С 5,2%. Результат плавки l!(ott же, е.!е В примере 7. Пример 9. Соль циелогеесиламмош!я ПOлуэфира серной кислоты (4-оксифсчшл) -(4м(. t Окон(()сни.l) - (иирн;(ll1-2) -мет;!н;1. 14,5 г (4-01(ctt(j)LHtHë) — (4-метоесифеш!л) -(пиридил-2)-метана и 19,-1 г амидосульфоновой кислоты нагрев;иот в 75 л.) свободного от воды ииридина 6 час до 110 — 115 С. После о(1 (Ж HII5f ОТ(. IСЫ13(l!О 1 Вl)ОДЯТ ф1! дьТра 13 150 льг воды Il, доб;!«ляют циклогексиламин до .",Иачсш!я ()11 8 — 9, из!)лскснот встряхиванием трижды с 50 з!.г эфира и выбрасывают эфириую вытяжку. Водный раствор освобождают в вакууме от растворителя при температуре око Предмет изобретения ОК С Н Н OR О!1 г)! Г1 С Н N Выход продукта 6 г. Составитель 3. Кол ов 1екред Л. Камышникова Корректор Е, Усова Редактор Л. Ильина Заказ 707 10 11зд. ¹ 104 Тираж 4-!8 Подписное Ц11111!Пll 40 Ièò T;I ио дел,ии изопретений и открьпии ии Совета Министров СССР Звякни, Ж-, !5, 1 пл инакая íаб., д. 4 5 Типография, пр. Сапунова, 2 ло 50 С. Остаток разбавляют 20 !!л изопропанола и оставляют его на несколько часов. После этого добавляют в образовавшуюся кристаллическую кашу еще раз 20 !!л изопропаиола, отсасывают, промывают повторно некоторым количеством эфира, перекристаллизовыва!от из изопропаиола или воды и получают бесцветные кристаллы. Выход продукта 12 г, т. пл. 158 — 160С. Вычислено, /: С 63,8; Н 6,37; N 5,95; S 6,80. Найдсчю %: С G3,4; Н 6,58; N 6,05; S 6,90. Пример 10. Соль калия полуэфира серной кислоты (4-оксифенил) — (4-метоксифенил)(ииридил-2) -метана. В раствор 7,3 г (4-оксифенил)-(4-метоксифенил)-(пиридил-2)-метана в 50 гнл пиридина и 100 гнл хлороформа добавляюг смесь 3,9 г хлорсульфоновой кислоты, 100 гнл хлороформа и 50 3нл пиридина и Оставляют стоять на 24 час при комнатной температуре, Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме, добавля!от в остаток 100 .ил воды и такое количество раствора едкого кали, пока pII не достигнет значения 8, после чего извлека!от встряхиванием дважды с 50 гнл эфира. Водный раствор выпаривают I3 вакууме. Остаток кипятят со 100 л!л этаиола, фильтруют в горячем состоящш иа угле и разбавляют фильтрат после охлаждения 2 знл воды. По истечении короткого времени получают почти бесцветные кристаллы, которые отсасывают и промывают этанолом и эфиром. Способ получения полуэфира серной кислоты бис-(4-оксифенил)-(пиридил-2)-метана илп (4-оксифенил) - (4-метоксифенил) - (пиридил2)-метана или их солей общей формулы I: l где H — атом водорода или метиловая группа; Х!+! — атом щелочного металла или ион аммония общей формулы (М НЯ") !+I, где К"— 20 водород, алкил или циклоалкил, отличающийся тем, что соединения общей формулы II: Н где R — водород или метиловая группа, подверга!от взаимодействшо с реакционноспособи!!лп! производными серной кислоты, например 35 х lope ;!üôÎHÎIIÎÉ кислотОЙ, с Г!Оследующим выделением целевого продукта известными способалп! в виде полуэфира или его соли.
