Гепатопротектор

Авторы патента:

C07D213/04 - не содержащие боковой цепи, связанной с атомом азота кольца, или содержащие только атомы водорода и углерода, непосредственно связанные с атомом азота кольца

A61P1/16 - для лечения печени или расстройств желчного пузыря, например противогепатитные средства, желчегонные средства, средства, способствующие растворению конкрементов

A61K31/4418 - содержащие карбоциклическое кольцо, непосредственно присоединенное к гетероциклическому кольцу, например ципрогептадин

Владельцы патента RU 2325158:

ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (RU)

Изобретение относится к области медицины и касается применения 2,6-диметил-3-оксипиридина адамантилкарбоксилата в качестве гепатопротектора с высокой эффективностью. 3 ил., 3 табл.

Изобретение предназначено для использования в медицине и касается гепатопротекторных средств, относящихся к группе синтетических антигипоксантов и антиоксидантов.

Из истинных антиоксидантов в терапии заболеваний печени препаратами-лидерами являются лекарственные средства биофлавоноидной природы. К числу наиболее изученных гепатопротекторов относятся эссенциальные фосфолипиды (Бунятян Н.Д., Герасимова О.А., Сахарова Т.С., Яковлева Л.В. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т.62, №2. - С.64-67; Ушкалова Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине // Фарматека. - 2003. - №10. - С.40-47).

Однако эффективность этих препаратов при поражениях печени различной этиологии недостаточно высока, а успешная фармакотерапия поражений печени до сих пор остается трудной задачей (Ушкалова Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов // Фарматека. - 2004. - №4. - С.45-55).

Задачей изобретения является повышение эффективности терапии при поражениях печени токсической этиологии. Она решается применением в качестве гепатопротектора 2,6-диметил-3-оксипиридина адамантанкарбоксилата формулы

Соединение впервые синтезировано в Институте биохимической физики РАН доктором химических наук, профессором Л.Д.Смирновым в качестве перспективного антиоксиданта-антигипоксанта. Исследования, проведенные в течение ряда лет, подтвердили его выраженное антиоксидантное действие (Катунина Н.П. Изучение антигипоксической активности новых производных 3-оксипиридина, бензимидазола, оксиникотиновой кислоты и меркаптобензимидазола. Автореферат дис.... канд. биол. наук. - Смоленск, 2002; Кулагин К.Н., Новиков В.Е. Влияние производных 3-оксипиридина на динамику процессов липидной пероксидации в крови и гомогенате мозга при черепно-мозговой травме // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Матер. 58-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 2003. - С.321-323).

При экспериментальных исследованиях токсического гепатита было впервые выявлено его гепатопротекторное действие.

Пример. У крысы ♂ массой 150 г вызывали токсическое повреждение печени ежедневным подкожным введением тетрахлорида углерода в виде 50% раствора в подсолнечном масле в дозе 0,6 мл 1 раз в день на протяжении 4-х первых дней опыта. Параллельно с тетрахлоридом углерода за один час до его введения вводили исследуемое соединение 1 раз в сутки первые 4 дня, затем еще три дня в дозе 10 мг/кг/сут внутрибрюшинно. На 8-е сутки от начала затравки животное было декапитировано с учетом требований этического комитета. В результате был произведен забор крови для получения сыворотки, в которой определяли активность печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также активность перекисного окисления липидов (ПОЛ). Была забрана также ткань печени для гистологического исследования и для получения гомогената, в котором также определяли активность ПОЛ.

В результате биохимического исследования сыворотки крови было определено содержание АлАТ - 90 ед/л, что приближалось к показателям интактных животных (67,11 ед/л), тогда как у животных с CCLt-интоксикацией среднее значение АлАТ было 599,91 ед/л. Показатель АсАТ у этой крысы равнялся 240 ед/л, что тоже близко к среднему значению интактных животных, (195,44 ед/л), тогда как у крыс с CCl₄-интоксикацией среднее значение АсАТ было 623,36 ед/л. Значение ЛДГ у данной крысы 952 ед/л, что даже ниже среднего показателя интактных животных (см. табл.1).

В результате исследования активности перекисного окисления липидов светосумма в гомогенате печени данной крысы 16603,7, что приближается к среднему значению интактных животных и значительно ниже среднего показателя животных с CCl₄-интоксикацией (см. табл.2). Значение величины светосуммы в сыворотке крови у опытного животного определено на уровне 90806,5, что также значительно ниже средней величины животных с CCl₄-интоксикацией и ближе к среднему значению интактных животных.

В результате гистологического исследования срезов ткани печени опытной крысы было выявлено значительное уменьшение выраженности жирового гепатоза по сравнению с животными с CCl₄-гинтоксикацией (см. фигуры 2, 3).

В ходе экспериментального исследования было установлено, что соединение оказывает гепатопротекторное действие, эффективно снижая активность печеночных трансаминаз, уменьшая активность процессов перекисного окисления липидов, а также выраженность жирового гепатоза.

Эксперименты выполнены на 60 белых беспородных крысах-самцах массой 150-220 г в осенне-зимний период. Все животные были разделены на контрольную (интактные крысы) и 2 опытные группы (CCl₄-интоксикация + вода очищенная; CCl₄-интоксикация + лекарственное вещество).

Количество животных в каждой серии составляло не менее 10 особей. Все экспериментальные животные содержались в обычных условиях вивария в соответствии с нормами кормления и содержания лабораторных животных.

Соединение предварительно измельчали и готовили суспензию. В соответствии с объемами и кратностью введения активного вещества опытной группе в группе контроля внутрибрюшинно вводили воду очищенную в тех же объемах и с той же кратностью.

В качестве модели гепатита был выбран экспериментальный токсический гепатит, вызываемый введением раствора четыреххлористого углерода.

Опытным крысам ежедневно подкожно вводили тетрахлорида углерод в виде 50% раствора в подсолнечном масле в дозе 0,4 мл на каждые 100 г массы животного 1 раз в день на протяжении 4-х первых дней опыта. Эта схема и доза считаются достаточными для создания полноценной биохимической картины острого токсического поражения паренхимы печени крыс (Левшин Б.И. Экспериментальная фармакология препаратами селена и тиазолидина токсического поражения печени: Автореферат дис.... д-ра мед. наук. Харьков, 1973). На 8-е сутки от начала затравки животные подвергались одномоментной декапитации с учетом требований этического комитета.

Биохимическому исследованию подвергалась сыворотка, отделяемая путем центрифугирования в течение 15 минут при 3000 об/мин цельной крови, собираемой в момент декапитации животных. В ней определяли активность ферментов: аспарагиновой (АсАТ) и аланиновой аминотрансфераз (АлАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Для определения активности аспарагиновой и аланиновой трансфераз использовался IFCC метод (по рекомендации международного комитета по клинической химии).

Так, 7-дневная интоксикация крыс тетрахлоридом углерода вызывала значительное повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, являющихся, как известно, маркерами печеночного цитолиза. По результатам лабораторных исследований, соединение в условиях токсического поражения печени тетрахлорметаном вызывало снижение активности АлАТ на 77,4%, АсАТ - на 53,5%, ЛДГ - на 28,6%. Влияние соединения на биохимические показатели сыворотки крови при экспериментальном токсическом поражении печени отражено в таблице 1.

Оценку показателей свободнорадикального окисления (СРО) проводили методом хемилюминесценции в сыворотке крови и супернатанте гомогената ткани печени.

В качестве оценочного показателя использовалась величина светосуммы, отражающая интенсивность образования свободных радикалов и участие в процессе СРО антиоксидантных систем.

CCl₄-интоксикация крыс приводила к выраженному повышению активности процессов перекисного окисления липидов как в печени, так и в сыворотке крови экспериментальных животных (см. табл.2, 3). Соединение эффективно снижает процессы ПОЛ в печени крыс на фоне интоксикации животных тетрахлоридом углерода. На фоне коррекции CCl₄-индуцированного поражения печени соединением величина светосуммы превышала показатели интактных животных всего лишь на 8,3% (см. табл.2).

Применение соединения приводит также к снижению активности ПОЛ в сыворотке крови относительно животных с CCl₄-индуцированным поражением печени без лечения (см. табл.3).

Преимущества от использования предлагаемого соединения.

1. Соединение снижает активность ферментов-маркеров печеночного цитолиза.

2. Соединение значительно уменьшает активность ПОЛ.

3. Соединение уменьшает выраженность жировой дистрофии печени.

Табл.1

Группы животных	АлТ (ед/л)	АсТ (ед/л)	ЛДГ(ед/л)
1	2	3	4
Интактные животные (контроль)	67,11±7,95	195,44±13,63	1601,33±206,54
CCl₄-интоксикация (без лечения)	599,91±153,14 р<0,01	623,36±40,25 р<0,01	2781,18±194,47 р<0,01
CCl₄-интоксикация + соединение	135,8±17,85 р<0,01 p₁<0,01	289,7±26,49 р<0,01 p₁<0,01	1985,4±313,7 р>0,05 p₁<0,05

Табл.2

Группы животных	Показатель светосуммы	% к интакту
1	2	3
Интактные животные (контроль)	12847,2±1028,7	100%
CCl₄-интоксикация без лечения	28558,6±1620,1 р<0,01	222,3%
CCl₄-интоксикация + соединение	13908,9±2850,2 р>0,05 p₁<0,01	108,3%

Табл.3

Группы животных	Показатель светосуммы	% к интакту
1	2	3
Интактные животные (контроль)	79086,1±2113,9	100%
CCl₄-интоксикация без лечения	154404,5±5419,1 р<0,01	195,2%
CCl₄-интоксикация + соединение (1)	95735,3±7865,9 р<0,05 p₁<0,01	121%

Применение 2,6-диметил-3-оксипиридина адамантанкарбоксилата формулы

в качестве гепатопротектора.

Изобретение относится к медицине и касается одно- и двухвалентных солей N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты общей формулы где и ,которые оказывают антидепрессивное, анксиолитическое, геропротекторное, нейропротекторное, противогипоксическое, противоинсультное, ноотропное действия.

Производные альфа-(n-сульфонамидо)ацетамида как ингибиторы бета-амилоида // 2300518

Изобретение относится к новым -(N-сульфонамидо)ацетамидам формулы (I) или их оптическим изомерам где значения для R; R1; R 2 и R3 указаны в п.1 формулы. .

Производные пиридонбифенила и их соли // 2118956

Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными свойствами, в частности к производным пиридонбифеила общей формулы (I) где R1 - карбоксигруппа или алкоксикарбонил с 1 - 8 атомами углерода в алкоксильной части; R2 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или группа -CH2-O-R5, в которой R5 означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 10 атомами углерода; R3 - водород; R4 - водород, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксигруппа, алкоксигруппа с 1 - 8 атомами углерода, трифторметил или трифторметоксигруппа, если R2 означает группу -CH2-O-R5, в которой R5 имеет вышеуказанное значение, или, если R2 означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, то R3 и R4 одинаковые или различные и означают водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный с 1 - 8 атомами углерода, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксиамидогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил с 1 - 8 атомами углерода в алкоксильной части, или нитрогруппу при условии, что R3 и R4 одновременно не означают водород.

5-хлор-2 //([(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил] /сульфинил/) - 1н-бензимидазол или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения, фармацевтическая композиция и 5-хлор-2 //([(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]тио) - 1н-бензимидазол // 2070199

Способ получения азотсодержащих гетероциклических соединений // 2024510

Изобретение относится к азотным гетероциклическим соединениям, наделенным высоким противогрибковым действием, способам их получения и их применению в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов.

Способ получения производных тиазолидиндиона-2,4 или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами // 1766260

Способ получения 3,5-диалкилпиридонов // 819095

Способ выделения пиридилэтанолов // 771092

Патент 328577 // 328577

Радиационно-химический способ получения димерных органических соединений // 142648

Способ лечения больных после удаления желчного пузыря // 2321433

Способ предупреждения возникновения осложнений при послеоперационном лечении больных // 2320335

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и касается предупреждения возникновения осложнений в период послеоперационного лечения больных. .

Применение 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола для защиты организма от гипобарической и гемической гипоксии и/или печени от отравления четыреххлористым углеродом // 2318828

Изобретение относится к применению 2-амино-7-бром-4-ацетилтиазоло[5,4-b|индола формулы ,для защиты организма от гипобарической и гемической гипоксии и/или печени от отравления четыреххлористым углеродом.

Фармацевтическая композиция на основе гепатопротектора и пребиотика, получение и применение // 2318538

Изобретение относится к медицине, в частности к гепатологии и фармакологии, и касается фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний печени, включающей гепатопротектор и пребиотик, и способа ее получения.

Способ лечения цирроза печени // 2318526

Изобретение относится к медицине, в частности к гепатологии и гастроэнтерологии, и касается лечения цирроза печени. .

Способ лечения гипертензионной гастроэнтеропатии и профилактики желудочно-кишечных кровотечений у детей // 2318520

Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии, и касается лечения гипертензионной гастроэнтеропатии и профилактики желудочно-кишечных кровотечений у детей.

Твердая лекарственная форма гепатопротекторного действия // 2314797

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности. .

Лекарственное средство для лечения хронического гепатита в // 2313337

Изобретение относится к областям органической химии, медицины, а именно к фармакологии, - лекарственное средство, которое может быть использовано для лечения хронического гепатита В.

Гепатопротекторное средство, обладающее антиоксидантной активностью, и способ его получения // 2310467

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется в качестве гепатопротекторного средства, обладающего антиоксидантной активностью. .

Гепатопротекторный пробиотик // 2310463

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения печени и гепатобилиарной системы. .

Замещенные 2-тио-3,5-дициано-4-фенил-6-аминопиридины и лекарственное средство на их основе // 2315757

Изобретение относится к замещенным 2-тио-3,5-дициано-4-фенил-6-аминопиридинам, представленным структурой формулы (I) в которой n означает 2, 3 или 4, R 1 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода и R 2 означает пиридил или тиазолил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода, галогеном, амино, диметиламино, ацетиламино, гуанидино, пиридиламино, тиенилом, пиридилом, морфолинилом, а также тиазолилом, при необходимости замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода, или фенилом, при необходимости содержащим до трех заместителей в виде галогена, алкила с 1-4 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода, и к их солям, гидратам, гидратам солей и сольватам, а также к замещенным 2-тио-3,5-дициано-4-фенил-6-аминопиридина формулы (I), обладающим свойствами агониста рецептора А1 аденозина.