Способ получения эзомепразола



Способ получения эзомепразола
Способ получения эзомепразола
Способ получения эзомепразола
Способ получения эзомепразола

Владельцы патента RU 2339631:

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к способу получения (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) и/или его соли, которые используются в медицине в качестве противоязвенного средства. Способ заключается в энантиоселективном окислении органическими пероксидами 5-метокси-2- ((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензо[d]имидазола в присутствии каталитического комплекса титана (IV) с одновременно двумя различными хиральными лигандами: хиральный диол (предпочтительно D-диэтилтартрат) и хиральный амин (предпочтительно N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламин). Способ позволяет существенно повысить выход целевого эзомепразола (I) и/или его соли.

 

Изобретение относится к области химии лекарственных средств, а именно к получению (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) общей формулы I и/или его соли.

Эзомепразол (I), современный высокоэффективный противоязвенный препарат, является (S)-энантиомером омепразола и значительно превосходит последний по клиническому эффекту [Лапина Т.Л. Клиническая фармакология и терапия, 2002, 11, №2].

Единственным доступным эффективным методом получения эзомепразола (I) до 1996 г. было разделение рацемической смеси [Erlandsson P., Isaksson R., Lorentzon P., Lindberg P.J. Chromatogr. 1990, 532, 305; Kohl В., Senn-Bilfinger J. DE 4035455 (1990); Lindberg P., von Unge, S. WO 9427988 (1994); Deng J., Chi Y., Fu F., Cui X., Yu K., Zhu J., Jiang Y. Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 1729]. В 1996 г.был предложен способ энантиоселективного окисления 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1H-бензо[d]имидазола (II) в эзомепразол (I) [Larsson E.M., Stenhede U.J., Sorensen Н., von Unge Р. О. S., Cotton H.К. WO 9602535 (1996)], включавший в себя приготовление каталитического комплекса изопропилата титана (IV), D-диэтилтартрата (D-DET) и воды в присутствии сульфида (II), выдерживание полученного каталитического комплекса при повышенной температуре (до добавления окислителя), проведение реакции в присутствии основания, предпочтительно N,N-диизопропилэтиламина, в качестве окислителя использовался гидропероксид кумола (СНР), а растворителя - толуол, катализатор использовался в количестве 30 мольных % (схема 1). После обработки (экстракция водным раствором аммиака, подкисление водного слоя уксусной кислотой, экстракция метилизобутилкетоном), получения натриевой соли и перекристаллизации из ацетонитрила был получен эзомепразол (I) с выходом до 55%. Аналогично могут быть получены и другие, родственные эзомепразолу, оптически активные дигетарилсульфиды. Этот способ выбран нами в качестве прототипа.

Схема 1.

Дальнейшие исследования в этой области в основном сосредоточились на изменениях в обработке реакционной смеси с целью повышения качества получаемого продукта и практически не затрагивали стадии энантиоселективного окисления [Hashimoto H., Maruyama H. WO 2001087874 (2001); Hashimoto H., Urai T. WO 2001083473 (2001)]. В патенте [Kawada M., Yamano Т., Taya N. WO 2001014366 (2001)] к реакционной смеси были дополнительно добавлены молекулярные сита 3А. Замена хирального диола D-DET на монодентантный лиганд - метиловый эфир (S)-(+)-миндальной кислоты, также позволила получить эзомепразол (I), но со значительно меньшим выходом [Thennati R., Rehani R.B., Soni R.R., Chhabada V.C., Patel V.M. WO 2003089408 (2003)].

Задачей изобретения является создание способа получения эзомепразола I и/или его соли, позволяющего получать целевой продукт с высоким выходом и оптической чистотой.

Поставленная задача решается способом, заключающимся в асимметрическом окислении 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1H-бензо[d]имидазола (II) органическими пероксидами (предпочтительно гидропероксидом кумола) в органическом растворителе (предпочтительно в толуоле) в присутствии хирального каталитического комплекса, образующегося из хирального диола (предпочтительно D-диэтилтартрата), хирального амина (предпочтительно N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина) и соединения титана (IV) (предпочтительно изопропилата титана (IV)). N,N-Диметил-(R)-1-фенилэтиламин может быть получен метилированием (R)-1-фенилэтиламина по любой из существующих методик, например, водной муравьиной кислотой [I.Angres, Н.Е.Zieger. J.Org. Chem.; 1975; 40(10); 1457-1460].

Заявляемый способ позволяет существенно повысить выход целевого эзомепразола (I) и/или его соли.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Асимметрический синтез (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I) и его натриевой соли с использованием комплекса хиральных лигандов D-диэтилтартрата и N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина.

К суспензии 0.545 г (1.66 ммоль) 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензо[d]имидазола (II) в 2.5 мл толуола при 55°С добавили 9 мкл (0.50 ммоль) воды, 0.240 г (1.16 ммоль) D-диэтилтартрата и 0.220 г (0.77 ммоль) изопропилата титана (IV), перемешивали 1 ч при 55°С. Реакционную смесь охладили до 30°С и прибавили 0.120 г (0.81 ммоль) N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина, перемешивали 15 мин, затем добавили 0.270 мкл гидропероксида кумола (86.5%-ный раствор в кумоле, 1.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 4.5 ч при 30°С. Раствор экстрагировали водным аммиачным раствором (12.5% NH3, 3×3 мл). К объединенным водным фазам добавили 3 мл хлористого метилена, нейтрализовали уксусной кислотой, органическую фазу отделили, водную экстрагировали хлористым метиленом (2×5 мл). Растворитель отогнали, получили 0.537 г смеси, содержащей, по данным ВЭЖХ, 82.3% сульфоксида, 8.8% сульфида и не более 0.3% сульфона, оптическая чистота сульфоксида составила 83.8%.

Для получения натриевой соли к раствору 0.440 г полученной смеси в 3.5 мл ацетонитрила добавили раствор 0.070 г NaOH в 0.075 мл воды, перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровали, промыли ацетоном, высушили на фильтре. Получили 0.320 г натриевой соли (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I), общий выход, с учетом доли сырого продукта, взятого для получения соли, составил 64%, оптическая чистота более 99.5%.

Спектр ЯМР 1Н натриевой соли (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I) совпал со спектром этого соединения, опубликованным ранее в литературе [Hanna Cotton, Thomas Elebring, Magnus Larsson, Lanna Li, Henrik Sorensen and Sverker von Unge, Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 3819-3825].

Пример 2. Асимметрический синтез (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I) и его натриевой соли с использованием комплекса хиральных лигандов D-диэтилтартрата и N,N-диметил-(S)-1-фенилэтиламина.

К суспензии 0.545 г (1.66 ммоль) 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензо[d]имидазола (II) в 2.5 мл толуола при 55°С добавили 9 мкл (0.50 ммоль) воды, 0.240 г (1.16 ммоль) D-диэтилтартрата и 0.220 г (0.77 ммоль) изопропилата титана (IV), перемешивали 1 ч при 55°С. Реакционную смесь охладили до 30°С, прибавили 0.120 г (0.81 ммоль) N,N-диметил-(S)-1-фенилэтиламина, перемешивали 15 мин, затем добавили 0.270 мкл гидропероксида кумола (86.5%-ный раствор в кумоле, 1.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 4.5 ч при 30°С. Раствор экстрагировали водным аммиачным раствором (12.5% NH3, 3×3 мл). К объединенным водным фазам добавили 3 мл хлористого метилена, нейтрализовали уксусной кислотой, органическую фазу отделили, водную экстрагировали хлористым метиленом (2×5 мл). Растворитель отогнали, получили 0.514 г смеси, содержащей, по данным ВЭЖХ, 82.4% сульфоксида и не более 0.3% сульфона, оптическая чистота сульфоксида составила 79%.

Для получения натриевой соли к раствору 0.498 г полученной смеси в 4 мл ацетонитрила добавили раствор 0.070 г NaOH в 0.075 мл воды, перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровали, промыли ацетоном, высушили на фильтре. Получили 0.335 г натриевой соли (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I), общий выход, с учетом доли сырого продукта, взятого для получения соли, составил 57%, оптическая чистота более 99.5%.

Пример 3. Асимметрический синтез (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I) и его натриевой соли с использованием комплекса хиральных лигандов D-диэтилтартрата и N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина при 35°С.

К суспензии 0.530 г (1.61 ммоль) 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензо[d]имидазола (II) в 2.5 мл толуола при 50°С добавили 10 мкл (0.56 ммоль) воды, 0.240 г (1.16 ммоль) D-диэтилтартрата и 0.200 г (0.70 ммоль) изопропилата титана (IV), перемешивали 1 ч при 50°С. Реакционную смесь охладили до 35°С и прибавили 0.120 г (0.81 ммоль) N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина, перемешивали 15 мин, затем добавили 0.260 мкл гидропероксида кумола (86.5%-ный раствор в кумоле, 1.52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 4 ч при 35°С. Раствор экстрагировали водным аммиачным раствором (12.5% NH3, 3×3 мл). К объединенным водным фазам добавили 3 мл метилизобутилкетона, нейтрализовали уксусной кислотой, органическую фазу отделили, водную экстрагировали метилизобутилкетоном (2×5 мл). Растворитель отогнали, получили 0.490 г смеси, содержащей, по данным ВЭЖХ, 81.3% сульфоксида, 7.5% сульфида и не более 0.3% сульфона, оптическая чистота сульфоксида составила 82.2%.

Пример 4. Асимметрический синтез (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) (I) и его натриевой соли с использованием комплекса хиральных лигандов D-диэтилтартрата и N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина при 25°С.

К суспензии 0.560 г (1.70 ммоль) 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензо[d]имидазола (II) в 3 мл толуола при 53°С добавили 10 мкл (0.56 ммоль) воды, 0.260 г (1.26 ммоль) D-диэтилтартрата и 0.200 г (0.70 ммоль) изопропилата титана (IV), перемешивали 1 ч при 50°С. Реакционную смесь охладили до 35°С и прибавили 0.130 г (0.87 ммоль) N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламина, перемешивали 25 мин, затем добавили 0.280 мкл гидропероксида кумола (86.5%-ный раствор в кумоле, 1.64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 6 ч при 25°С. Раствор экстрагировали водным аммиачным раствором (12.5% NH3, 3×4 мл). К объединенным водным фазам добавили 3 мл хлористого метилена, нейтрализовали уксусной кислотой, органическую фазу отделили, водную экстрагировали хлористым метиленом (2×5 мл). Растворитель отогнали, получили 0.542 г смеси, содержащей, по данным ВЭЖХ, 74.3% сульфоксида, 14.4% сульфида и не более 0.3% сульфона, оптическая чистота сульфоксида составила 81.7%.

Энантиомерный избыток определяли с помощью хиральной ВЭЖХ на колонке Kromasil CHI-DMB (75×2 мм), элюент 10%-ный раствор изопропилового спирта в гексане, скорость подачи 100 мкл/мин, детектируемая длина волны 210 нм. Время удержания (S)-энантиомера составляет 6.1 мин, (R)-энантиомера - 7.5 мин.

Способ получения эзомепразола формулы (I) и/или его соли

путем энантиоселективного окисления органическими пероксидами 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилтио)-1Н-бензо[d]имидазола формулы (II)

в органическом растворителе в присутствии каталитического комплекса титана (IV) с хиральными лигандами, отличающийся тем, что используются одновременно два разных хиральных лиганда - хиральный диол (предпочтительно D-диэтилтартрат) и хиральный амин (предпочтительно N,N-диметил-(R)-1-фенилэтиламин).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой HetAr представляет собой пиримидинил или тиадиазолил; R 1 и R2 представляют Н; А представляет собой С1-С2-алкил; В представляет арил(СН2) 0-3-O-С(O)- или арилциклопропил-С(О)-, в которых арил может быть замещен 1-5 заместителями, каждый заместитель представляет C1-C4-алкил.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где;Х означает С, N;R 1 означает Н или (низш.)алкил,R2 означает (низш.)алкил, -(CH2) n-R2a;R2a означает С3-С8циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, 5- или 6-членное одновалентное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, С 3-С6циклоалкил;R 3 означает С3-С6 циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро;R4 означает 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов азота, причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди-или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген; нафтил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро; или фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, нитро, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, циано, (низш.)алкилсульфонил, -NR7R8; или два соседних заместителя в упомянутом фенильном остатке вместе означают -О-(СН 2)р-О-, -(CH2 )2-C(О)NH-;R5 и R6 каждый независимо означает Н, (низш.)алкил; R7 и R8 каждый независимо означает водород, (низш.)алкил, или R 7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит в качестве дополнительного гетероатома азот; причем упомянутое насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; m равно 1 или 2,n равно 0 или 1,р равно 1, 2 или 3;или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым замещенным пиридинилкарбаматам общей формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, гидрокси, сульфанила, амино, амида, мочевины, тиомочевины, бензамида, тиоамида, галогена, сульфо, С1-6-алкила, C1-6 -алкокси, С2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8-гетероциклила и С3-10 -циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, амида, мочевины, тиомочевины, бензамида, тиоамида, сульфо, С 1-6-алкила, C1-6-алкокси, С 2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8 -гетероциклила и С3-10-циклоалкила может быть замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, сульфанила, оксо, тиоксо, галогена, амино, сульфо, C1-6-алкила, C1-6 -алкокси, С2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8-гетероциклила и С3-10 -циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, сульфо, C 1-6-алкила, C1-6-алкокси, С 2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8 -гетероциклила и С3-10-циклоалкила может быть замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, сульфо, пергалогенометила, пергалогенометокси, C1-6 -алкила, C1-6-алкокси, С 2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8 -гетероциклила и С3-10-циклоалкила; R 3 и R4 независимо выбраны из водорода, гидрокси, сульфанила, галогена, амино, сульфо, С 1-6-алкила, С2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8-гетероциклила и С 3-10-циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, C1-6-алкила, С2-6 -алкенила, арила, гетероарила, С3-8-гетероциклила и С3-10-циклоалкила может быть замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, сульфо, C 1-6-алкила, С2-6-алкенила, арила, гетероарила, С3-8-гетероциклила и С 3-10-циклоалкила, где каждый из гидрокси, сульфанила, амино, сульфо, С1-6-алкила, С2-6 -алкенила, арила, гетероарила, С3-8-гетероциклила и С3-10-циклоалкила может быть замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, сульфанила, оксо, галогена, амино, C 1-6-алкила, пергалогенометила, пергалогенометокси.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где - R и R1 обозначают фенил, который может быть замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из группы, состоящей из хлора, иода, брома, фтора, трифторметила и циано, - R 2 и R3 являются одинаковыми или разными и обозначают С1-5 разветвленную или линейную алкильную группу, причем алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, или - R2 и R3 - вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, - R7 обозначает водород, С3-8 циклоалкил, пирролидинил или пиперидинил, и к их фармакологически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R является -(СН2) n-А, где А где каждый из В и С независимо представляет собой фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF3, -OCF 3, -ОН, -C1-С6 алкила, C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С 6алкил)2, -NH(C1 -С6алкил), -NH-С(O)-(C1 -С6алкил) и -NO2; или n равно целому числу от 0 до 3; n1 равно целому числу от 1 до 3; n2 равно целому числу от 0 до 4; n3 равно целому числу от 0 до 3; n4 равно целому числу от 0 до 2; X1 выбран из химической связи, -S-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)- и -С=С-, R 1 выбран из C1-С6 алкила, C1-С6фторалкила, C3-С6циклоалкила, тетрагидропиранила, CN, -N(C1-С 6алкил)2, фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, тиенила, нафтила, морфолинила, триазолила, пиразолила, пиперидинила, пирролидинила, имидазолила, пиперизинила, тиазолидинила, тиоморфолинила, тетразолила, бензоксазолила, имидазолидин-2-тионила, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-онила, бензо[1.2.5]оксадиазолила, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептила и пирролила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF3, OCF 3, -ОН, -C1-С6 алкила, -C1-С6алкокси, -NH2, -N(C1-С 6алкил)2, -NH(C1 -С6алкил), -NO2, -SO2(C1-С 3алкил), -SO2NH2 , -SO2N(C1-С 3алкил)2, -СООН, -СН 2-СООН, пиридила, 2-метилтиазолила, морфолино, 1-хлор-2-метилпропила, фенила (дополнительно необязательно замещенного одним или более галогенами), бензилокси и Х2 выбран из -O-, -СН 2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- и R2 представляет собой кольцевую группу, выбранную из фенильной и тиенильной групп, причем кольцевая группа замещена группой формулы -(СН2) n4-CO2Н; и, кроме того, необязательно замещена 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из галогена, -C1-С6 алкила и -C1-С6алкокси; R3 выбран из Н, галогена и -NO 2; R4 выбран из Н, галогена и морфолино; или его фармацевтически приемлемая солевая форма.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где А представляет собой S(O)2 или C1-6алкилен, возможно замещенный одним или более атомами фтора; R1 представляет собой (а) С1-10алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из арила и Het 1, (б) арил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, С1-4алкила, CF 3 и С1-4алкокси, или (в) Het 3; R2a, R2b , R3a и R3b независимо представляют собой H или С1-3алкил; R 4 представляет собой (а) Н, (б) C1-6 алкил; R5 и R6 независимо представляют собой H, F или метил; G представляет собой (а) -С(O)N(R 8a)-[CH(С(O)R9)]0-1 -С0-3алкилен-(Q1) a-, (б) -С(О)N(R8b)-С 2-3алкенилен-(Q1) а-, R9 представляет собой Н; Q 1 представляет собой О; а равно 0 или 1; L представляет собой (а) С0-6алкилен-R a, Ar представляет собой фенил или нафтил; Het представляет собой 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую одно или два кольца и включающую в качестве гетероатома(ов) один атом серы или кислорода и/или один или более чем один атом азота; R11a представляет собой Н или один или более чем один заместитель, выбранный из галогено, ОН, CN, C 1-6алкила и С1-6алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено, ОН, С1-4алкокси); R 11c независимо представляет собой Н или один или более чем один заместитель, выбранный из галогено, ОН, CN, C 1-6алкила, C1-6алкокси; R a, Rb и Rd независимо представляют собой или Rb и R d также могут представлять собой Н; Q3 представляет собой О; Q4 представляет собой О или СН2; а равно 0 или 1; R 13a-R13b независимо представляют собой (а) Н, (б) C(O)OR16; R 16 представляет собой С1-10алкил; R8a-R8b и R 14a-R14d независимо представляют собой (а) Н или (б) С1-4алкил (причем последняя группа возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогено и ОН), или R14a и R 14b независимо представляют собой С(O)O-С 1-6алкил, или R14c представляет собой (а) С3-7циклоалкил, (б) С(O)O-С 1-6алкил, или R14c и R 14d вместе представляют собой С3-6 н-алкилен, возможно прерванный О, S, N(H) или N(С 1-4алкил) и/или замещенный одной или более C 1-4алкильными группами; каждый арил независимо представляет собой С6-10карбоциклическую ароматическую группу, которая может содержать или одно, или два кольца и может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из (а) галогено, (б) С1-10алкила, (в) OR 17a, R17a представляет собой (а) Н, (б) C1-10алкил; Het1 и Het3 независимо представляют собой 4-9-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем гетероциклические группы могут содержать одно, два или три кольца и могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из (а) галогено, (б) С1-10алкила, (в) =O, (г) OR19a, R19a представляет собой (а) Н, (б) С1-10алкил; n, р и q независимо равны 0, 1 или 2; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами агонистов рецептора СВ2 и могут быть использованы для приготовления лекарственных средств, обладающих аналгезирующим действием, в частности для лечении боли.

Изобретение относится к новым производным бензимидазола общей формулы где А представляет собой -СН2 - или -С(O)-; Y представляет собой -S- или -NH-; R 1 и R2 представляют собой, независимо, атом водорода, (С1-С8 )алкил, (С5-С9)бициклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными (С1-С6 )алкильными радикалами, или радикал формулы -(СН 2)n-Х, где Х представляет собой амино, (С3-С7)циклоалкил, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения; R3 представляет собой -(CH 2)p-W3-(CH 2)p'-Z3 ; W3 представляет собой ковалентную связь, -СН(O)- или -С(O)-; Z3 представляет собой (С1-С6)алкил, арильный радикал, гетероарил, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения; V3 представляет собой -О-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- или ковалентную связь; Y3 представляет собой (С1-С6)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, амино, ди((С 1-С6)алкил)амино, фенилкарбонилметила, гетероциклоалкила или арильного радикалов; р и р' представляют собой, независимо, целое число от 0 до 4; R4 представляет собой радикал формулы -(CH2 )s-R"4, R" 4 представляет собой гетероциклоалкил, содержащий, по крайней мере, один атом азота и необязательно замещенный (С 1-С6)алкилом или аралкилом, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к средству 2-аллилтиобензимидазола гидрохлорида формулы для стимуляции процесса обучения, восстановления памяти и эмоционального статуса. .

Изобретение относится к области химии, конкретно к ингибиторам протонного насоса. .

Изобретение относится к способу получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола формулы (I), который является промежуточным продуктом в синтезе лекарственного препарата омепразола.

Изобретение относится к улучшенному способу получения магниевой соли замещенного сульфинил-гетероциклического соединения, содержащего имидазольную группировку, отвечающего формуле (I), где Ar представляет собой (a) или (b); Z представляет собой (c) или (d), а X представляет собой (e) или (f), где N внутри бензольного кольца бензимидазольной группировки означает, что один из атомов углерода, замещенный радикалами R7-R10, возможно может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей; R1, R2 и R3 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, возможно замещенного фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенилалкила и фенилалкокси, где алкильная и алкоксигруппы могут быть разветвленными или линейными и могут содержать циклические алкильные группы, такие, как циклоалкилалкоксигруппы; R4 и R5 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила и аралкила; R6 - водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси; R7-R10 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или соседние группы R7-R10 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены; R11 представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе с R3, и R12 и R13 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, галогена, алкильной или алкоксигрупп, где алкоксигруппы могут быть разветвленными или нормальными C1 - C9-цепями, а алкильные и алкоксигруппы могут содержать циклические алкильные группы, например циклоалкилалкил, при котором замещенный сульфинил-гетоцикл формулы I смешивают вместе со слабым основанием, выбранным из группы, состоящей из органических аминов и аммиака, и источником магния, выбранным из группы, состоящей из ацетата магния, нитрата магния, сульфата магния, карбонатов магния и хлорида магния.

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2007-04-12 2013-03-21T17:08:55
Наверх