Композиции, содержащие эпотилоны, и их применение для лечения карциноидного синдрома

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к применению соединения формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает О (эпотилон В), или его фармацевтически приемлемой соли для лечения карциноидного синдрома. Кроме того, изобретение относится к способу лечения карциноидного синдрома. Технический результат заключается в расширении арсенала средств лечения карциноидного синдрома. 2 н. и 1 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к применению эпотилона формулы I, как он определен ниже, индивидуально или в сочетании по меньшей мере с одним соединением, выбранным из ряда, включающего соматостатин или его синтетическое производное, интерферон, 5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид, стрептозотоцин и стандартные антидиарейные средства, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения карциноидного синдрома или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы; способу лечения теплокровного животного, прежде всего человека, который имеет карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы; и к комбинации, которая содержит соединение формулы I, как оно определено ниже, и по меньшей мере одно соединение, выбранное из ряда, включающего соматостатин или его синтетическое производное, интерферон, 5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид, стрептозотоцин и стандартные антидиарейные средства.

Эпотилоны, прежде всего эпотилоны А, В и D, представляют собой новый класс стабилизирующих микротрубки цитотоксических агентов (см. Gerth К. и др., J.Antibiot. 49, 1996, сс.560-563; или Hoefle и др., DE 4138042).

При создании изобретения было установлено, что производные эпотилона формулы I

.

в которых А обозначает О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и Z обозначает О или связь, обладают благоприятным действием при лечении карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, в котором А обозначает О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и Z обозначает О или связь, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения карциноидного синдрома или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, предпочтительно человека, имеющего карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы, отличающемуся тем, что теплокровному животному, которое нуждается в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество производного эпотилона формулы I, в котором А обозначает О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и Z обозначает О или связь, или его фармацевтически приемлемой соли.

Карциноидный синдром представляет собой неметастатическое заболевание, механизм которого неизвестен. Понятие «карциноидный синдром» в контексте настоящего описания относится к заболеванию, в частности к проявлению прогрессирующего заболевания, симптомы которого включают покраснение кожи, диарею и наличие в брюшной области доступной пальпации массы или гепатомегалии. При таком заболевании концентрация в моче 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК), как правило, прямо пропорциональна объему опухоли и коррелирует с шансом выживания. В 75% всех случаев наличия карциноидного синдрома характерным признаком является уровень 5-ГИУК, составляющий >8 мг/24 ч. Другим показателем синдрома является повышение уровня серотонина в плазме, в частности наличие уровня серотонина в плазме, превышающего 250, прежде всего 350 нг/мл.

Понятие «опухоли нейроэндокринной системы» в контексте настоящего описания включает (но не ограничиваясь ими) опухоль островковых клеток, гастриному, ВИПому и карциноидную опухоль. Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения опухоль нейроэндокринной системы представляет собой карциноидную опухоль. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения опухоль нейроэндокринной системы представляет собой опухоль островковых клеток, гастриному или ВИПому.

Понятие «карциноидная опухоль» в контексте настоящего описания относится к опухоли нейроэндокринной системы, образовавшейся из кишечных аргентаффиноцитов, эти клетки распространяются главным образом через кишечник и основную часть бронхов. Пептиды, синтезируемые карциноидными опухолями, включают 5-гидрокситриптамин и 5-гидрокситриптофан. Карциноидная опухоль может также образовывать метастазы. Способ, предлагаемый в изобретении, наиболее пригоден для лечения метастазов, образованных карциноидной опухолью.

Если не указано иное, то в настоящем описании органические радикалы и соединения, обозначенные как «низшие» (низш.), содержат не более 7, предпочтительно не более 4 атомов углерода.

Соединение формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает водород, R' обозначает метил и Z обозначает О, известно как эпотилон А; соединение формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает О, известно как эпотилон В; соединение формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает водород, R' обозначает метил и Z обозначает связь, известно как эпотилон С; соединение формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает связь, известно как эпотилон D.

Производные эпотилона формулы I, в которых А обозначает О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метил и Z обозначает О или связь, и методы получения таких производных эпотилона описаны в целом и конкретно в патентах и заявках на патент WO 93/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247, в каждом случае разделы, касающиеся заявляемых соединений и конечных продуктов примеров получения, сущности конечных продуктов, фармацевтических композиций, а также формулы изобретения, представленные в этих документах, включены в настоящее описание в качестве ссылки. Под объем изобретения подпадают также соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, описанные в указанных документах. Производные эпотилона формулы I, прежде всего эпотилон В, можно вводить в виде одного из компонентов фармацевтических композиций, описанных в WO 99/39694, в частности эпотилон В можно приготавливать в полиэтиленгликоле 300 (ПЭГ 300), эту композицию следует предварительно разбавлять 0,9%-ным раствором хлорида натрия с получением концентрации 1 мг/мл.

Производные эпотилона формулы I, в которых А обозначает О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и Z обозначает О или связь, и методы получения и применения таких производных эпотилона описаны в целом и конкретно в заявке на патент WO 99/67252, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Под объем изобретения подпадают также соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, описанные в указанном документе.

Трансформация эпотилона В в соответствующий лактам описана на схеме 21 (cc.31, 32) и в примере 3 WO 99/02514 (cc.48-50). Трансформацию соединения формулы I, которое отлично от эпотилона В, в соответствующий лактам можно осуществлять аналогичным образом. Соответствующие производные эпотилона формулы I, в которых R_N обозначает (низш.)алкил, можно получать с помощью известных в данной области методов, таких как реакция восстановительного алкилирования, используя в качестве исходного продукта производное эпотилона, в котором R_N обозначает водород.

Понятия "лечение" или "лечить" в контексте настоящего описания обозначают лечение пациентов, имеющих карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы или имеющих раннюю (предварительную) стадию указанного заболевания, причем лечение приводит к полному ответу, частичному ответу или стабилизации заболевания у указанных пациентов.

Понятие "полный ответ" в контексте настоящего описания относится к устранению всех признаков заболевания, которые можно измерять или оценивать.

Понятие "частичный ответ" в контексте настоящего описания относится, в частности, к устранению более чем на 50% или на 50% признаков заболевания, которые можно измерять или оценивать при отсутствии развития любого конкретного состояния болезни.

Понятие "стабильное заболевание" в контексте настоящего описания относится к устранению менее чем на 50% или к увеличению менее чем на 25% признаков заболевания, которые можно измерять или оценивать.

Следует отметить, что при обсуждении методов при ссылке на действующее вещество подразумеваются также его фармацевтически приемлемые соли. Если эти действующие вещества имеют, например, по меньшей мере один основный центр, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. При необходимости соответствующие кислотно-аддитивные соли можно получать при наличии дополнительного основного центра. Действующие вещества, которые имеют кислотную группу (например, СООН), могут также образовывать соли с основаниями. Действующее вещество или его фармацевтически приемлемую соль можно применять также в форме гидрата, или она может включать другие растворители, которые используют для кристаллизации.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения применяют производное эпотилона формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил, этил или н-пропил, или водород, R' обозначает метил и Z обозначает О или связь. Более предпочтительно применяют производное эпотилона формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает О, представляющее собой известное соединение, такое как эпотилон В.

В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, которое имеет карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы, отличающемуся тем, что животному вводят терапевтически эффективное количество производного эпотилона формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, причем карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы обладают устойчивостью к стандартной системной химиотерапии или обнаружено их развитие после лучевой терапии.

Понятие "стандартная системная химиотерапия" включает (но не ограничиваясь им) способ лечения, предусматривающий введение агента, выбранного из ряда, включающего интерферон, 5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид и стрептозотоцин.

Настоящее изобретение относится, в частности, к способу лечения теплокровного животного, которое имеет карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы, причем в начале лечения концентрация 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче теплокровного животного составляет по меньшей мере 8 мг/24 ч.

Предлагаемый в изобретении способ лечения теплокровного животного, которое имеет карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы, можно применять в виде монотерапии или в дополнение к стандартной терапии, предусматривающей, например, введение соединения, выбранного из ряда, включающего соматостатин или его синтетическое производное, интерферон, 5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид, стрептозотоцин и стандартные антидиарейные средства.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к комбинации, которая содержит соединение формулы I, в котором А обозначает NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, или предпочтительно О, R обозначает водород или (низш.)алкил, предпочтительно метил, R' обозначает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио, предпочтительно метил, и Z обозначает связь или предпочтительно О, и по меньшей мере одно соединение, выбранное из ряда, включающего соматостатин или его синтетическое производное, интерферон, 5-фторурацил (5-ФУ), доксорубицин, циклофосфамид (также известный как N,N-бис(2-хлорэтил)тетрагидро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин-2-оксид), стрептозотоцин (также известный как стрептозоцин) и стандартные антидиарейные средства, в которой действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения, прежде всего для применения согласно способу лечения карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы.

Преимущество таких комбинаций состоит в том, что можно применять более низкие дозы каждого из действующих веществ, например, в том, что необходимые дозы часто не только являются более низкими, но и требуют менее частого применения, такой подход позволяет снижать случаи возникновения побочных действий. Это соответствует требованиям и пожеланиям подлежащих лечению пациентов.

Понятие "интерферон" в контексте настоящего описания относится к семейству видоспецифических протеинов позвоночных животных, которые обусловливают неспецифическую устойчивость к широкому спектру вирусных инфекций, влияют на клеточную пролиферацию и модулируют иммунный ответ, например, к интерферону-α, интерферону-β и интерферону-γ.

Понятие "соматостатин" в контексте настоящего описания относится к фактору, ингибирующему высвобождение гормона роста (гормон роста-рилизинг-ингибирующему фактору), описанному, например, в US 4356270. Синтетические производные соматостатина представляют собой производные, которые описаны, например, у Brazeau и др. в Endocrinology 94, 184 (1974).

Понятие "стандартные антидиарейные средства" в контексте настоящего описания включает (но не ограничиваясь ими) природные опиоиды, такие как настойка опиума, настойка с антиперистальтическим действием (paregoric) и настойка кодеина, синтетические опиоиды, такие как дифеноксилат, дифеноксин и лоперамид, субсалицилат висмута, октреотид, антагонисты мотилина и традиционные антидиарейные лекарственные средства, такие как каолин, пектин, берберин и мускариновые производные. Антидиарейный агент вводят в качестве превентивной меры в процессе лечения или при необходимости при возникновении диареи. Антидиарейный агент вводят для предупреждения, контроля или устранения диареи, которая иногда связана с введением эпотилонов, прежде всего эпотилона В, но которая является также одним из симптомов карциноидного синдрома.

При создании изобретения было установлено, что диарея, связанная с карциноидным синдромом, не усиливается в значительной степени или совсем не усиливается при применении соединения формулы I несмотря на то, что соединения формулы I сами иногда вызывают диарею.

Строение действующих веществ можно идентифицировать по кодовым номерам, родовым названиям или товарным знакам, которые представлены в современном издании стандартного краткого руководства "The Merck Index" или в базах данных, например, международных патентов (Patents International) (например, IMS World Publications). Их соответствующее содержание включено в настоящее описание в качестве ссылки. Любой специалист в данной области, основываясь на указанных ссылках, легко может идентифицировать действующие вещества, а также получать их и оценивать фармацевтические характеристики и свойства с помощью стандартных тест-моделей, как в опытах in vitro, так и in vivo.

Комбинация, содержащая соединение формулы I, в котором А обозначает О или NR_N, где R_N обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и Z обозначает О или связь, и по меньшей мере одно соединение, выбранное из ряда, включающего соматостатин или его синтетическое производное, интерферон, 5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид, стрептозотоцин и стандартные антидиарейные средства, в которой действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, далее будет обозначена как комбинация, предлагаемая в изобретении.

Комбинация, предлагаемая в изобретении, может представлять собой объединенный препарат или фармацевтическую композицию.

Понятие "объединенный препарат" в контексте настоящего описания обозначает, в частности, "набор компонентов" в том смысле, что определенные дозы по меньшей мере двух указанных выше действующих веществ можно применять независимо друг от друга или использовать различные фиксированные комбинации с известными количествами действующих веществ, т.е. одновременно или в различные моменты времени. Затем компоненты набора можно вводить, например, одновременно или в хронологическом порядке, т.е. в различные моменты времени с одинаковыми или различными интервалами для каждого компонента набора. Предпочтительно интервалы времени выбирают таким образом, чтобы воздействие на подлежащее лечению заболевание при совместном применении компонентов превышало действие, которое можно получать при использовании лишь одного из действующих веществ. Соотношение подлежащих введению в объединенном препарате общих количеств действующего вещества 1 и действующего вещества 2 можно варьировать, например, в зависимости от потребностей субпопуляции пациентов, подлежащих лечению, или потребностей индивидуального пациента, который отличается от других пациентов, например, возрастом, полом, весом тела и т.д. Предпочтительно при этом проявляется по меньшей мере одно благоприятное воздействие, например взаимное усиление действия первого и второго действующего вещества, в частности синергизм, например действие, превышающее аддитивное, дополнительные ценные воздействия, снижение побочных воздействий, совместное терапевтическое действие при использовании неэффективной в случае индивидуального применения дозы одного или обоих, т.е. первого и второго действующего вещества, и прежде всего синергизм первого и второго действующего вещества.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы, отличающемуся тем, что теплокровному животному, которое нуждается в таком лечении, вводят комбинацию, предлагаемую в изобретении, в количестве, которое в совокупности обладает терапевтической эффективностью в отношении указанного заболевания.

Специалист в данной области легко может выбрать соответствующие тест-модели для подтверждения указанных выше и ниже благоприятных воздействий соединения формулы I или комбинации, предлагаемой в изобретении, на карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы.

Фармакологическую активность соединения формулы I, в частности эпотилона В, можно продемонстрировать, например, с помощью исследования, в котором пациентов, которые страдают злокачественными карциноидными опухолями, обрабатывают эпотилоном В с использованием непрерывных 4-недельных циклов (три недели обработки/одна неделя без обработки) либо до проявления развития заболевания, либо до возникновения неприемлемых побочных воздействий. Реакцию первоначально можно оценивать после первых двух циклов, эта оценка может быть основана на отсутствии изменения или улучшении баллов по данным октреосканирования, стабилизации или снижении уровней серотонина и/или стабилизации или улучшении клинических симптомов. После этого оценку реакции можно осуществлять, например, каждые два цикла. В таком исследовании критерием общей реакции может служить, например, снижение баллов при октреосканировании, снижение уровней серотонина до нормальных пределов или снижение любых клинических симптомов до степени 1 или менее.

Фармакологическую активность комбинации, предлагаемой в изобретении, можно продемонстрировать, например, с использованием в качестве моделей животных или с помощью приемлемого клинического исследования. Приемлемые клинические исследования представляют собой, например, открытые нерандомизированные исследования с использованием возрастающих доз или исследования в контролируемых условиях с использованием плацебо, которые проводят на пациентах с карциноидным синдромом. В таких исследованиях при применении комбинации, предлагаемой в изобретении, можно продемонстрировать, в частности, синергизм. Благоприятные воздействия на карциноидный синдром можно определять непосредственно по результатам таких исследований или с помощью изменений в плане эксперимента, которые известны специалистам в данной области. Например, один компонент комбинации можно вводить в фиксированной дозе, а дозу второго компонента комбинации можно повышать до достижения максимальной переносимой дозы (MTD). В другом варианте для подтверждения указанных выше благоприятных воздействий комбинации, предлагаемой в изобретении, можно осуществлять двойное проводимое вслепую исследование в контролируемых условиях с использованием плацебо.

В исследованиях с использованием только эпотилона формулы I, а также в исследованиях с использованием комбинации, предлагаемой в изобретении, противодиарейное лечение, соответствующее общему состоянию пациента, следует начинать в качестве сопутствующей терапии при первых симптомах брюшного спазма, жидком стуле или выраженной диарее. Обследования опухоли можно осуществлять с помощью радиологических методов или при необходимости путем физической оценки, например, подкожных узлов. При радиологическом исследовании следует рассматривать все поражения, которые обнаружены при скрининге. Скрининговые исследования включают компьютерное томографическое (КТ) сканирование (или ЯМР-томографию) грудной клетки, брюшной области и таза (при необходимости сканирование костной ткани), а также любую другую оценку, необходимую для обнаружения наличия рассматриваемого заболевания.

Другие оценки реакции на лечение включают

- октреосканирование (Octreoscan^®),

- изучение специфических для опухолей мутаций и изменений экспрессии генов в опухолевых клетках,

- определение промежутка времени до развития болезни, т.е. промежутка времени с момента начала лечения до документально зафиксированного развития заболевания, смерти от исследуемых показаний или в ином случае даты следующей обработки,

- продолжительность общей реакции с того момента, когда согласно оцениваемым критериям достигается полный ответ или частичный ответ (в зависимости от того, какой из них наблюдается раньше), до первого момента документально зафиксированного возникновения рецидива или развития заболевания, и

- общая выживаемость с момента первого введения эпотилона до (1) момента смерти или (2) последней даты, когда было известно, что пациент еще жив.

Одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая количество комбинации, предлагаемой в изобретении, которое представляет собой количество, которое в совокупности обладает терапевтической эффективностью в отношении карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы. В указанной фармацевтической композиции компоненты комбинации можно вводить совместно, один после другого или раздельно в виде одной объединенной стандартной дозы или в виде двух различных стандартных доз. Стандартная доза может представлять собой также фиксированную комбинацию.

Фармацевтические композиции для раздельного введения компонентов комбинации и для введения в виде фиксированной комбинации, т.е. одной галеновой композиции, содержащей по меньшей мере два компонента комбинации, предлагаемой в изобретении, можно получать с помощью хорошо известных методов, и они пригодны для энтерального, например перорального или ректального, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, и содержат терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного фармакологически активного компонента комбинации индивидуально или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными прежде всего для энтерального или парентерального введения.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10 до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20 до примерно 60%, действующих веществ. Фармацевтические препараты, предназначенные для энтерального или парентарального введения с целью совместной терапии, представляют собой, например, стандартные дозы, такие как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Если не указано иное, то их получают хорошо известным методом. Может оказаться целесообразным, чтобы доза компонента комбинации каждого лекарственного средства сама по себе не представляла собой эффективное количество, так как необходимое эффективное количество можно получать введением нескольких стандартных доз.

Например, способ лечения карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы, предлагаемый в настоящем изобретении, может предусматривать (I) введение компонента (а) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (II) введение компонента (б) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке, в количествах, которые совместно представляют собой терапевтически эффективные количества, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например в суточных дозах, которые соответствуют представленным в описании. Кроме того, под понятие "введение" также подпадает применение пролекарства компонента комбинации, которое in vivo превращается в компонент комбинации. Следует понимать, что под объем настоящего изобретения подпадают все указанные режимы одновременного или другого пути лечения и понятие "введение" следует интерпретировать соответствующим образом.

Эффективная доза соединения формулы I или соединений, применяемых в комбинации, предлагаемой в изобретении, может варьироваться в зависимости от конкретного применяемого соединения или фармацевтической композиции, пути введения, серьезности карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы, которые подлежат лечению. Так, схему приема комбинации, предлагаемой в изобретении, выбирают в зависимости от различных факторов, включая путь введения и почечную и печеночную функцию пациента. Обычный лечащий врач, клиницист или ветеринар легко может определить и прописать эффективное количество соединения формулы I или индивидуальных действующих веществ комбинации, предлагаемой в изобретении, которое необходимо для предупреждения, противодействия или прекращения развития состояния. Для оптимальной точности выбора концентрации действующих веществ в обеспечивающем эффективность диапазоне, который удовлетворяет требованиям с точки зрения токсичности, необходимо применение режима, основанного на кинетических характеристиках доступности мишеней для действующих веществ.

Если теплокровное животное представляет собой человека, то доза соединения формулы I для взрослого человека предпочтительно составляет примерно 0,1-75, предпочтительно 0,25-50, например 2,5 или 6 мг/м² при введении один раз в неделю в течение 2-4, например 3 недель, с последующим 6-8 дневным перерывом.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения эпотилон В вводят еженедельно в дозе примерно 0,1-6, предпочтительно 0,1-3 мг/м², например 2,5 мг/м², в течение 3 недель после интервала, составляющего 1-6 недель, предпочтительно интервала, составляющего 1 неделю, после предыдущего лечения. Согласно другому варианту осуществления изобретения эпотилон В предпочтительно вводят человеку каждые 18-24 дня в дозе примерно 0,5-7,5 мг/м², например 5,4, 6,0 или 7,0 мг/м² эпотилона В примерно каждые 3 недели в виде пятиминутной болюсной инъекции. В альтернативном варианте более высокие дозы эпотилона В, например, составляющие от примерно 8,0 до примерно 18,0 мг/м², например примерно 12 мг/м², можно вводить пациенту каждые 5 или 6 недель.

Когда компоненты композиции, которые применяют в виде комбинации, предлагаемой в изобретении, вводят в форме, в которой они поступают в продажу в качестве индивидуальных лекарственных средств, то, если не указано иное, для достижения описанного благоприятного воздействия можно использовать дозу и путь введения согласно информации, указанной на вкладыше к упаковке соответствующего поступающего в продажу лекарственного средства.

Кроме того, настоящее изобретение относится к поступающей в продажу упаковке, содержащей в качестве действующих веществ комбинацию, предлагаемую в изобретении, в сочетании с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения для лечения карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы.

Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы I, как оно представлено в описании, и к применению комбинации, предлагаемой в изобретении, для лечения карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы и для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанного заболевания.

Пример 1

Исследование проводили на женщине (возрастом 31 год), у которой происходило по 3 непроизвольных опорожнения кишечника каждый день, часто наблюдались приступы тошноты и которая страдала анорексией, уровень серотонина в плазме составлял 361 нг/мл и по данным октроктреотидного сканирования присутствовали локусы аномальной активности в области таза, печени, верхней области груди и шеи. Пациентке давали по 2,5 мг/м² эпотилона В еженедельно каждые 3-4 недели. После приема 6 доз эпотилона В октреотидное сканирование показало наличие минимальных локусов активности только в области таза. После применения указанной схемы лечения в течение примерно еще 2 месяцев уровень серотонина в плазме составлял 62 нг/мл (что соответствует нормальным пределам) и октреотидное сканирование не выявило никаких признаков заболевания.

Данные, полученные в примере, позволяют предложить, что опухолевое заболевание у пациентки существенно уменьшилось в результате введения эпотилона В.

1. Применение соединения формулы I

в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает О или его фармацевтически приемлемой соли для лечения карциноидного синдрома.

2. Способ лечения теплокровного животного, имеющего карциноидный синдром, в котором теплокровному животному, которое нуждается в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I

в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает О или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Способ по п.2, в котором теплокровное животное представляет собой человека.