Новые кристаллические формы росиглитазона, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе

Настоящее изобретение относится к способам получения росиглитазона, росиглитазону, полученному этими способами, и его фармацевтическим композициям и способам лечения с его использованием. Технический результат - получены новые кристаллические модификации росиглитазона, обладающие полезными биологическими свойствами. 10 н. и 38 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл.

 

Настоящее изобретение относится к способам получения росиглитазона, росиглитазону, полученному такими способами, и фармацевтическим композициям и терапевтическому применению росиглитазона и способам лечения с его использованием.

Малеат росиглитазона, малеат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, имеет следующую общую структурную формулу (I):

Росиглитазон является представителем класса тиазолидиндионовых соединений и является одним из самых сильнодействующих соединений данного класса. Было показано, что антидиабетики класса тиазолидиндионов, такие как пиоглитазон, энглитазон, росиглитазон, троглитазон и циглитазон, уменьшают резистентность к инсулину у людей. Поэтому росиглитазон является известным антидиабетическим соединением и более конкретно является предпочтительным лекарственным средством для инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM). Сахарный диабет является комплексным хроническим прогрессирующим заболеванием, которое поражает функцию почек, глаз, сосудистой и нервной систем.

В патентной заявке РСТ WO 94/05659 раскрываются определенные производные тиазолидиндиона, обладающие гипогликемической и гиполипидемической активностью, включая малеат 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.

В патентных заявках РСТ 99/31093, WO 99/31094 и WO 99/31095 раскрываются различные гидраты малеата росиглитазона с нестехиометрическим содержанием воды.

В патентных заявках РСТ WOOO/64893, WO 00/64896 и WO 02/026737 раскрываются полиморфы малеата росиглитазона. В патентной заявке WO 02/026737 раскрываются полиморфные формы I, II, III и IV малеата росиглитазона, способы их получения и их фармацевтические композиции.

Настоящее изобретение предлагает дополнительные способы получения росиглитазона, включая малеат росиглитазона, а также свободное основание росиглитазона. Что касается получения малеата росиглитазона согласно настоящему изобретению, то описано получение двух полиморфных форм, которые далее обозначены как формы А и В. Форма А малеата росиглитазона является термодинамически стабильной и может быть легко получена из формы В малеата росиглитазона или других безводных или гидратированных полиморфов малеата росиглитазона, описанных в предшествующем уровне техники.

Кристаллическая форма А малеата росиглитазона, полученная согласно настоящему изобретению, имеет рентгенограмму или практически такую же рентгенограмму, как приведено на фиг.1. Более конкретно кристаллическая форма А малеата росиглитазона может быть охарактеризована рентгенограммой с характерными пиками (2θ): 9,25°, 15,86°, 15,02°, 17,00°, 18,52°, 21,99°, 23,58°, 25,06° и 26,55°.

Дополнительные данные рентгеноструктурного анализа, характеризующие кристаллическую форму А малеата росиглитазона, приведены в следующей таблице 1.

Таблица 1
№ пика	2θ (град)	d (A)	I/II	Полная ширина на половине максимума (FWHM) (град)	Интенсивность (число импульсов)	Интегральная интенсивность (число импульсов)
1	4,6400	19,02888	8	0,25340	110	1776
2	7,5303	11,73040	5	0,23400	64	960
3	8,5239	10,36513	6	0,25440	81	1507
4	9,2554	9,54750	10	0,25980	125	1992
5	9,8216	8,99833	4	0,52330	48	1145
6	13,8862	6,37225	4	0,23250	54	732
7	15,0298	5,88986	53	0,32920	693	14134
8	15,8678	5,58065	100	0,29740	1296	21662
9	17,0012	5,21108	15	0,35970	200	3772
10	17,7826	4,98381	4	0,23870	57	826
11	18,5216	4,78659	31	0,36170	400	7774
12	19,1800	4,62374	4	0,30400	50	979
13	19,9585	4,44511	5	0,35710	61	1319
14	21,1312	4,20100	4	0,25750	57	903
15	21,9976	4,03746	21	0,41060	267	6470
16	23,5826	3,76956	15	0,36270	198	4075
17	24,5000	3,63045	8	0,32880	99	2208
18	25,0693	3,54928	39	0,40300	501	11039
19	26,1200	3,40884	5	0,25000	60	878
20	26,5587	3,35352	11	0,48250	141	3200
21	27,2400	3,27117	4	0,34220	48	901
22	28,2400	3,15757	4	0,54660	58	1647
23	30,0716	2,96929	5	0,74330	70	2483
24	31,1400	2,86980	4	0,24000	47	587
25	31,4600	2,84134	3	0,39340	42	753
26	31,9916	2,79533	4	0,44330	52	1436
27	33,9765	2,63643	5	0,25700	69	1236
28	34,6694	2,58531	5	0,11530	63	384

Кристаллическая форма А малеата росиглитазона может быть также охарактеризована, как обладающая инфракрасным спектром поглощения или практически таким же инфракрасным спектром поглощения, как приведено на фиг.2. Характерными пиками являются следующие: 1750, 1705, 1640, 1619, 1514, 1466, 1379, 1361, 1326, 1242, 1163, 866, 774, 715 и 669 см^-1. Инфракрасный спектр дисперсии формы А малеата росиглитазона в минеральном масле снимали на спектрометре Perkin Elmer spectrum-1 FT IR.

Кристаллическая форма В малеата росиглитазона, полученная согласно настоящему изобретению, имеет рентгенограмму или практически такую же рентгенограмму, как приведено на фиг.3. Более конкретно кристаллическая форма В малеата росиглитазона может быть охарактеризована рентгенограммой с характерными пиками (2θ): 8,93°, 15,37°, 15,86°, 18,05°°, 20,24°, 22,28°, 23,51°, 24,88°, 25,12°, 25,91°, 26,69° и 29,64°.

Дополнительные данные рентгеноструктурного анализа, характеризующие кристаллическую форму В малеата росиглитазона, приведены в следующей таблице 2.

Таблица 2
№ пика	2θ (град)	d (A)	I/II	Полная ширина на половине максимума (FWHM) (град)	Интенсивность (число импульсов)	Интегральная интенсивность (число импульсов)
1	4,6817	18,85948	6	0,20790	112	1615
2	8,9294	9,89532	16	0,22310	273	3878
3	9,3175	9,48401	3	0,27500	58	806
4	12,0317	7,34994	4	0,25000	68	1071
5	13,9812	6,32916	6	0,27180	101	1604
6	14,8200	5,97277	3	0,09000	60	649
7	15,3798	5,75661	100	0,32560	1759	29961
8	15,8639	5,58201	10	0,40280	182	3362
9	16,7804	5,27914	9	0,24520	166	2342
10	18,0501	4,91055	19	0,27940	343	5704
11	18,7600	4,72630	3	0,20000	54	572
12	19,1934	4,62054	9	0,34950	158	2634
13	19,6600	4,51192	6	0,42000	112	1883
14	19,9800	4,44038	9	0,20360	164	1511
15	20,2400	4,38392	13	0,24300	230	2888
16	20,7539	4,27651	9	0,25870	162	2226
17	21,1716	4,19307	4	0,24330	68	834
18	22,2847	3,98609	23	0,31550	404	7057
19	23,1200	3,84393	4	0,10000	72	498
20	23,5140	3,78040	17	0,43750	294	5969
21	24,0600	3,69583	4	0,38280	69	1193
22	24,2800	3,66284	6	0,19400	110	901
23	24,8800	3,57585	16	0,37000	283	5014
24	25,1200	3,54223	23	0,18920	399	3534
25	25,4200	3,50110	4	0,22400	71	1065
26	25,9188	3,43484	11	0,42770	195	3233
27	26,1800	3,40116	4	0,23360	63	868
28	26,6929	3,33696	11	0,29410	193	2721
29	27,1084	3,28675	6	0,30690	112	1674
30	28,1400	3,16856	6	0,26660	110	1517
31	28,4000	3,14014	4	0,15280	69	633
32	28,7375	3,10403	4	0,23500	76	887
33	29,2800	3,04774	8	0,41000	149	5056
34	29,6400	3,01153	15	0,00000	256	0
35	29,8000	2,99573	9	0,25240	159	2457
36	30,2125	2,95576	3	0,35500	54	1367
37	31,5203	2,83604	4	0,43060	69	2168
38	33,1837	2,69758	9	0,36170	152	3225
39	35,6175	2,51863	3	0,28160	53	1541
40	38,6400	2,32829	3	0,41340	58	1132
41	38,8200	2,31791	4	0,45600	66	1023

Кристаллическая форма В малеата росиглитазона может быть также охарактеризована, как обладающая инфракрасным спектром поглощения или практически таким же инфракрасным спектром поглощения, как приведено на фиг.4. Характерными пиками являются следующие: 1745, 1708, 1641, 1619, 1464, 1484, 1378, 1354, 1303, 1245, 1179, 1164, 1084, 1071, 862, 824, 778 и 719 см^-1. Инфракрасный спектр дисперсии формы В малеата росиглитазона в минеральном масле снимали на спектрометре Perkin Elmer spectrum-1 FT IR.

Настоящим изобретением предлагается способ получения кристаллической формы А малеата росиглитазона, характеризующейся рентгенограммой с характерными пиками (2θ): 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 и 26,55, который включает приготовление смеси, которая содержит свободное основание росиглитазона и малеиновую кислоту в смешивающимся с водой растворителе, перемешивание указанной смеси и нагревание, получая, таким образом, раствор, фильтрование, получая, таким образом, прозрачный фильтрат, и добавление к нему несмешивающегося с водой растворителя, с последующим перемешиванием и охлаждением, выделяя, таким образом, кристаллическую форму А малеата росиглитазона.

В указанном выше способе подходящим смешивающимся с водой растворителем являются С_1-4спирты, причем предпочтительно использование метанола.

Исходную смесь, полученную указанным выше способом, предпочтительно нагревают по меньшей мере около при 45°С, с получением раствора, более пригодно до температуры в интервале около 45-50°С.

Предпочтительным не смешивающимся с водой растворителем является этилацетат, который соответственно добавляют к фильтрату при перемешивании при температуре в интервале около 25-30°С, с последующим дополнительным перемешиванием соответственно в течение около 1 часа при поддержании температуры около 30°С.

Более конкретно охлаждают до температуры около 5-10°С при дальнейшем перемешивании в течение около 1 часа при поддержании в основном вышеуказанной температуры. Образующееся твердое вещество отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат в вакууме, с получением формы А малеата росиглитазона.

Настоящим изобретением предлагается также способ получения кристаллической формы А малеата росиглитазона, характеризующейся рентгенограммой с характерными пиками (2θ): 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 и 26,55, который включает приготовление смеси, которая содержит свободное основание росиглитазона и малеиновую кислоту в растворителе, кипячение с обратным холодильником указанной смеси, фильтрование указанной смеси и получение фильтрата, добавление затравочных кристаллов формы А малеата росиглитазона к указанному фильтрату с последующим перемешиванием и выделением кристаллической формы А малеата росиглитазона.

Соответственно, используемым растворителем является ацетон, и затравочные кристаллы формы А малеата росиглитазона добавляют при температуре около 35-40°С, как правило, около 40°С, с последующим перемешиванием при пониженной температуре (как правило, около при 30°С) в течение длительного периода времени, которое обычно составляет около 18 часов.

Способ соответственно дополнительно включает сушку в вакууме сначала при температуре около 25-35°С, как правило, около при 30°С и в течение около 5 часов, и затем при температуре в интервале около 45-55°С, как правило, около при 50°С, в течение около 6 часов, с получением формы А малеата росиглитазона.

Настоящим изобретением дополнительно предлагается способ получения кристаллической формы А малеата росиглитазона, характеризующейся рентгенограммой с характерными пиками (2θ): 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 и 26,55, который включает приготовление смеси, которая содержит свободное основание росиглитазона и малеиновую кислоту в растворителе, кипячение с обратным холодильником указанной смеси, охлаждение указанной смеси и перемешивание, получая, таким образом, твердый осадок, отфильтровывание указанного твердого осадка и сушку с получением кристаллической формы А малеата росиглитазона.

Подходящим растворителем является ацетонитрил, и охлаждение обычно осуществляют до температуры около 25-35°С, более пригодно около 30°С, с последующим перемешиванием в течение около 5 часов при температуре 25-30°С с получением твердого осадка.

Соответственно способ дополнительно включает сушку в вакууме при температуре около 25-35°С, как правило, около при 30°С, в течение около 5 часов, и затем при температуре в интервале около 45-55°С, как правило, около при 50°С в течение около 6 часов с получением формы А малеата росиглитазона.

Настоящим изобретением предлагается также способ получения кристаллической формы А малеата росиглитазона, характеризующейся рентгенограммой с характерными пиками (2θ): 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 и 26,55, который включает суспендирование полиморфа малеата росиглитазона или гидрата малеата росиглитазона в растворителе и нагревание, получая, таким образом, раствор, охлаждение и перемешивание указанного раствора, и выделение кристаллической формы А малеата росиглитазона.

Предпочтительным растворителем являются C_1-4спирты, такие как изопропиловый спирт, и раствор получают нагреванием при температуре около 60-65°С. Раствор соответственно охлаждают до температуры около 25-30°С и перемешивают в течение продолжительного времени, например, в течение около 8 часов. Кристаллы, полученные в результате дополнительного охлаждения, отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре около 45-55°С, около 50°С, с получением формы А малеата росиглитазона.

Альтернативно растворителем предпочтительно может являться этилацетат, и раствор получают нагреванием до температуры около 60-65°С. Затем охлаждение осуществляют до температуры около 20-25°С при перемешивании, с последующим дополнительным охлаждением до температуры ниже около 10°С, как правило, около при 5°С. Образующееся твердое вещество отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат в вакууме при температуре около 45-55°С, около при 50°С, с получением формы А малеата росиглитазона.

Настоящим изобретением предлагается также способ получения кристаллической формы В малеата росиглитазона, характеризующейся рентгенограммой с характерными пиками (2θ): 8,93, 15,37, 15,86, 18,05, 20,24, 22,28, 23,51, 24,88, 25,12, 25,91, 26,69 и 29,64, который включает суспендирование формы А малеата росиглитазона, характеризующейся рентгенограммой с характерными пиками (2θ): 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 И 26,55, в растворителе и нагревание, получая, таким образом, раствор, охлаждение и выдерживание при стоянии, и выделение кристаллической формы В малеата росиглитазона.

Предпочтительно растворителем являются С_1-4спирты, такие как изопропиловый спирт, и раствор соответственно получают нагреванием при температуре около 60-65°С. Растворителем также может быть тетрагидрофуран, и раствор получают кипячением с обратным холодильником.

Полученный раствор выдерживают при стоянии при температуре около от 0 до -5°С в течение продолжительного периода времени по меньшей мере около 48 часов, и образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре около 45-55°С, более пригодно около при 50°С, с получением формы В малеата росиглитазона.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения свободного основания росиглитазона восстановлением 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензилиден]тиазолидин-2,4-диона формулы (II)

в присутствии иона кобальта, лиганда и восстановителя, где:

ион кобальта может находиться в любой форме, из таких как дихлорид кобальта, диацетат кобальта и трихлорид кобальта;

лиганд выбирают из группы, состоящей из диметилглиоксима, 2,2'-бипиридила и 1,10-фенатролина;

восстановитель выбирают из группы, состоящей из боргидрида натрия, боргидрида лития, боргидрида калия, боргидрида тетраалкиламония и боргидрида цинка;

и необязательно преобразование полученного таким образом свободного основания росиглитазона в фармацевтически приемлемую его соль.

Предпочтительно указанный выше способ осуществляют в присутствии дихлорида кобальта в качестве источника иона кобальта, и/или димитилглиоксима в качестве лиганда, и/или боргидрида натрия в качестве восстановителя. Соединение формулы (II) может быть легко получено по методикам синтеза, хорошо известным в данной области, например, как указано в патенте США 5585495.

Кроме того, предпочтительно, чтобы 5-[4-[2-(N-метилl-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензилиден]тиазолидин-2,4-дион формулы (II) суспендировали в тетрагидрофуране в присутствии основания, где основанием является гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия. Соответственно реакционную смесь, содержащую 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензилиден]тиазолидин-2,4-дион, дихлорид кобальта, диметилглиоксим и боргидрид натрия, в присутствии тетрагидрофурана в качестве растворителя перемешивают в течение продолжительного периода времени, как правило, около в течение 16 часов, при температуре около 20-30°С.

В дополнение к указанному перемешиванию реакционную смесь соответственно подкисляют, например, добавлением ледяной уксусной кислоты в течение около 1-2 часов. Предпочтительно образовавшуюся суспензию дополнительно перемешивали в течение около 1-2 часов, отфильтровывали полученное твердое вещество, промывали водой и сушили в вакууме при температуре около 55-65°С, как правило, около при 60°С, с получением свободного основания росиглитазона.

Соответствующие фармацевтически приемлемые соли росиглитазона, предлагаемые способом согласно настоящему изобретению, включают соли, образованные с минеральными кислотами, такими как бромистоводородная, хлористоводородная и серная кислоты, или органическими кислотами, такими как метансульфоновая, винная и малеиновая кислоты. В частности, свободное основание росиглитазона, полученное методом согласно настоящему изобретению, предпочтительно превращают в малеат росиглитазона и, в частности, в форму А или форму В малеата росиглитазона, используя стадии способа получения указанных полиморфных форм, как в основном описано выше.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает свободное основание росиглитазона, форму А малеата росиглитазона или форму В малеата росиглитазона в основном получаемые способом, описанным выше.

Росиглитазон, полученный согласно настоящему изобретению, полезен для лечения сахарного диабета типа II. Росиглитазон, полученный согласно настоящему изобретению, может быть также рекомендован для особого применения при лечении и/или профилактики других заболеваний, включая гиперлипидемию, гипертензию и сердечно-сосудистые заболевания, особенно атеросклероз. Кроме того, считается, что росиглитазон, полученный согласно настоящему изобретению, может быть полезен при лечении определенных расстройств питания, в частности, регулирования аппетита и приема пищи у субъектов, страдающих расстройствами, связанными с недоеданием, такими как нервная анорексия, и расстройствами, связанными с перееданием, такими как ожирение и анорексия при булимии.

Поэтому настоящее изобретение соответственно предлагает применение росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, для лечения.

Соответственно настоящее изобретение предлагает применение росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, для лечения и/или профилактики гипергликемии. В частности, предлагается росиглитазон, полученный согласно настоящему изобретению, для применения при лечении сахарного диабета.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает применение росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, для лечения и/или профилактики гиперлипидемии.

Настоящее изобретение также дополнительно предлагает применение росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, для лечения гипертензии, сердечно-сосудистого заболевания и определенных расстройств питания. Сердечно-сосудистое заболевание включает в частности атеросклероз. Определенные расстройства питания включают регулирование аппетита и приема пищи у пациентов, страдающих расстройствами, связанными с недоеданием, такими как нервная анорексия, и расстройствами, связанными с перееданием, такими как ожирение и анорексия при булимии.

Соответственно, настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую росиглитазон, полученный согласно настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель для нее. В частности, форма А малеата росиглитазона, полученная согласно настоящему изобретению, удобна для применения в фармацевтических композициях, так как она является безводной, кристаллической и не гигроскопичной. Предпочтительно композиция, предлагаемая настоящим изобретением, может быть применена для перорального введения. Фармацевтические композиции данного изобретения, однако, могут вводиться любым удобным путем и в любой удобной форме, например, перорально в форме таблеток, капсул, жидких препаратов, гранул, лепешек, или парентерально в форме растворов или суспензий для инъекций или инфузий.

Фармацевтические композиции изобретения могут быть получены традиционными методами в данной области. Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры вспомогательных веществ и разбавителей могут включать кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камедь и подобные. Любые другие вспомогательные вещества или добавки красителей, ароматизаторов, консервантов или подобные также могут быть использованы, при условии их совместимости с росиглитазоном, полученным согласно настоящему изобретению.

Растворы для инъекций могут быть получены растворением росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, и возможных добавок в части растворителя для инъекции, обычно стерильной воде, доведением раствора до требуемого объема, стерилизацией раствора и заполнением соответствующих ампул или флаконов. Может быть введена любая приемлемая добавка, обычно используемая в данной области, например тонизирующие вещества, консерванты, антиоксиданты и подобные.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает способ лечения и/или профилактики гипергликемии у пациента, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, пациенту с гипергликемией, нуждающемуся в этом. В частности, настоящее изобретение предлагает способ лечения и/или профилактики сахарного диабета у пациента, который включает введение терапевтически эффективного количества росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, пациенту, страдающему или предрасположенному к сахарному диабету.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает способ лечения гиперлипедемии у пациента, который включает введение терапевтически эффективного количества росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, пациенту с гиперлипедемией, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает способ лечения гипертензии, сердечно-сосудистого заболевания или определенных расстройств питания, описанных выше, включающий введение терапевтически эффективного количества росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, пациенту, нуждающемуся в этом.

В качестве дополнительного аспекта настоящее изобретение предлагает применение росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики гипергликемии. В частности, настоящее изобретение предлагает применение росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета.

Настоящее изобретение также предлагает применение росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики гиперлипидемии.

Настоящее изобретение также предлагает применение росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики гипертензии, сердечно-сосудистого заболевания или определенных расстройств питания.

Выбор конкретной дозированной формы росиглитазона, полученного согласно настоящему изобретению, для терапевтического применения или лечения в соответствии с настоящим изобретением будет зависеть от подвергаемого лечению конкретного болезненного состояния, симптомов и тяжести заболевания. Предпочтительно путь введения и частота дозирования находятся в компетенции лечащего врача.

Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано следующими чертежами и примерами, которые никаким образом не ограничивают объем изобретения.

На фиг.1 приведена конкретная порошковая рентгенограмма формы А малеата росиглитазона.

На фиг.2 приведен ИК-спектр формы А малеата росиглитазона.

На фиг.3 приведена конкретная порошковая рентгенограмма формы В малеата росиглитазона.

На фиг.4 приведен ИК-спектр формы В малеата росиглитазона.

Примеры

Получение 1 по известному уровню техники

Малеат росиглитазона получали согласно описанию WO 94/05659, где 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (470 г) и малеиновую кислоту (137 г) растворяли в этаноле (4 л) при кипении. Горячий раствор фильтровали через кизельгур и затем давали возможность медленно остыть при легком перемешивании. После выдерживания в холодильнике при 0-5°С в течение нескольких часов малеат отфильтровывали, промывали этанолом и сушили в вакууме при 50°С, получая в результате 446 г малеата росиглитазона, как предложено в WO 94/05659. Продукт идентифицировали как форму В по рентгенограмме и ИК-спектру, как можно видеть на фиг.3 и 4 соответственно.

Пример 1

5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензилиден]тиазолидин-2,4-дион (10 г) суспендировали в воде (30 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) и к полученной суспензии добавляли 25 мл 4% гидроксида натрия. Полученную смесь охлаждали до 10°С и добавляли к ней раствор катализатора, полученный растворением 1,88 г диметилглиоксима и 0,200 г дихлорида кобальта в 30 мл тетрагидрофурана. Затем медленно добавляли раствор 3,2 г боргидрида натрия в 30 мл воды и 9,4 мл 4% гидроксида натрия при 10°С в течение 90 минут. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов и затем подкисляли 60% ледяной уксусной кислотой, которую добавляли очень медленно в течение 1-2 часов. Образовавшуюся суспензию дополнительно перемешивали в течение 1,5 часов. Получаемое твердое вещество (в форме свободного основания росиглитазона) отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 60°С, получая в результате 9,3 г 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.

Пример 2

5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (свободное основание росиглитазона, 50 г, 0,140 моль) загружали в 100 мл метанола, добавляли раствор малеиновой кислоты (18,7 г, 0,16 моль) в метаноле (50 мл) при перемешивании и дополнительно нагревали до 45-50°С с получением прозрачного раствора. Полученный раствор (горячий) фильтровали через целит, медленно добавляли к прозрачному фильтрату этилацетат (500 мл) при перемешивании при 25-30°С и дополнительно перемешивали в течение 1 часа при 30°С, затем охлаждали до 5-10°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывали в атмосфере аргона и промывали 50 мл этилацетата. Твердое вещество сушили в вакууме при 50-55°С, получая в результате форму А малеата росиглитазона (60 г) с выходом 90%.

Пример 3

5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (свободное основание росиглитазона, 100 г, 0,280 моль) суспендировали в 500 мл сухого ацетона и добавляли раствор малеиновой кислоты (38,99 г, 0,336 моль) в 200 мл сухого ацетона при 27°С с получением прозрачного раствора. Добавляли активированный уголь (5 г) и кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Горячий раствор фильтровали через целит. К прозрачному фильтрату добавляли затравочные кристаллы формы А при 40°С и перемешивали в течение 18 часов при 30°С. Осажденное твердое вещество отфильтровывали в атмосфере аргона и промывали 100 мл сухого ацетона. Полученное твердое вещество сушили в вакууме при 30°С в течение 5 часов и при 50°С в течение 6 часов, получая в результате форму А малеата росиглитазона (95 г) с выходом 72%.

Пример 4

5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (свободное основание росиглитазона, 50 г, 0,140 моль) перемешивали с 250 мл сухого ацетонитрила и добавляли суспензию малеиновой кислоты (19,50 г, 0,168 моль) в 100 мл сухого ацетонитрила при 27°С до получения прозрачного раствора, с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 30 минут при 80-82°С. Реакционной массе давали постепенно остыть до 30°С и перемешивали в течение 5 часов при 25-30°С. Осажденное твердое вещество отфильтровывали в атмосфере аргона и промывали 50 мл сухого ацетонитрила. Полученное отфильтрованное твердое вещество сушили в вакууме при 30°С в течение 5 часов и при 50°С в течение 6 часов, получая в результате форму А малеата росиглитазона (45 г) с выходом 71%.

Пример 5

Форму В малеата росиглитазона (50 г, 0,105 моль) суспендировали в 1500 мл изопропилового спирта и нагревали до 60-65°С с получением прозрачного раствора. Раствор постепенно охлаждали до 27°С и перемешивали в течение 8 часов. Полученные кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме при 50°С, получая в результате форму А малеата росиглитазона (40 г) с выходом 80%.

Пример 6

5- [4- [2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (свободное основание росиглитазона, 25 г, 0,07 моль) суспендировали в 900 мл ацетона, добавляли по каплям раствор малеиновой кислоты (9,74 г, 0,083 моль) в 25 мл метанола в течение 20 минут при 25°С. К полученному выше прозрачному раствору добавляли активированный уголь (5,0 г), перемешивали при 25°С в течение 20 минут и затем фильтровали через целит. Полученный прозрачный фильтрат перемешивали в течение 12 часов при температуре окружающей среды. Осажденное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили в вакууме при 50°С, в результате получая желаемую форму В малеата росиглитазона (20 г).

Пример 7

Форму А малеата росиглитазона (20 г, 0,105 моль) суспендировали в 600 мл изопропилового спирта и нагревали до 60-65°С с получением прозрачного раствора. Раствор выдерживали при стоянии при температуре от 0 до -5°С в течение 48 часов. Полученные кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме при 50°С, получая в результате форму В малеата росиглитазона (15,0 г).

Пример 8

Форму А малеата росиглитазона (20 г, 0,105 моль) суспендировали в 400 мл тетрагидрофурана и кипятили с обратным холодильником, с получением прозрачного раствора. Раствор выдерживали при стоянии при температуре от 0 до -5°С в течение нескольких дней. Полученные кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме при 50°С, получая в результате форму В малеата росиглитазона (16,0 г).

Пример 9

Форму В малеата росиглитазона (50 г) суспендировали в 500 мл этилацетата и нагревали до 60°С в инертной атмосфере, образовавшийся раствор быстро охлаждали при перемешивании до 25°С, затем охлаждали до 5°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали охлажденным этилацетатом и сушили в вакууме при 50°С, получая в результате форму А малеата росиглитазона.

1. Способ получения кристаллической формы А малеата росиглитазона, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками (2θ): 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 и 26,55, включающий приготовление смеси, которая содержит свободное основание росиглитазона и малеиновую кислоту в смешивающимся с водой растворителе, перемешивание названной смеси и нагревание для получения раствора, фильтрацию для получения прозрачного фильтрата и добавление к нему не смешивающегося с водой растворителя с последующим перемешиванием и охлаждением для того, чтобы выделить кристаллическую форму А малеата росиглитазона.

2. Способ по п.1, в котором названным смешивающимся с водой растворителем являются С_1-4спирты.

3. Способ по п.2, в котором названным С_1-4спиртом является метанол.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором названную смесь нагревают до температуры, по меньшей мере, около 45°С для получения названного раствора.

5. Способ по любому из пп.1-3, в котором названным несмешивающимся с водой растворителем является этилацетат.

6. Способ по п.5, в котором названный этилацетат добавляют к названному фильтрату при перемешивании при температуре около 25-30°С с последующим перемешиванием.

7. Способ по любому из пп.1-3, в котором охлаждение проводят до температуры около 5-10°С с дополнительным перемешиванием при поддержании вышеуказанной температуры.

8. Способ по п.7, в котором полученное твердое вещество дополнительно к названному охлаждению отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат в вакууме с получением формы А малеата росиглитазона.

9. Способ получения кристаллической формы А малеата росиглитазона, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками (2θ): 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 и 26,55, включающий приготовление смеси, которая содержит свободное основание росиглитазона и малеиновую кислоту в растворителе, нагревание с обратным холодильником названной смеси, фильтрацию названной смеси и получение фильтрата, добавление затравочных кристаллов формы А малеата росиглитазона к названному фильтрату, с последующим перемешиванием и выделением кристаллической формы А малеата росиглитазона.

10. Способ по п.9, в котором названным растворителем является ацетон.

11. Способ по любому из пп.9 и 10, в котором названные затравочные кристаллы формы А малеата росиглитазона добавляют при температуре около 35-40°С с последующим перемешиванием при пониженной температуре в течение продолжительного периода времени.

12. Способ по п.11, который дополнительно содержит сушку в вакууме сначала при температуре около 25-35°С и затем при температуре около 45-55°С с получением формы А малеата росиглитазона.

13. Способ получения кристаллической формы А малеата росиглитазона, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками (2θ): 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 и 26,55, включающий приготовление смеси, которая содержит свободное основание росиглитазона и малеиновую кислоту в растворителе, нагревание названной смеси с обратным холодильником, охлаждение названной смеси и перемешивание для того, чтобы получить осаждаемое твердое вещество, фильтрацию названного осажденного твердого вещества и сушку с получением кристаллической формы А малеата росиглитазона.

14. Способ по п.13, в котором названным растворителем является ацетонитрил.

15. Способ по любому из пп.13 и 14, в котором охлаждение проводят до температуры около 25-35°С с последующим перемешиванием для получения осажденного твердого вещества.

16. Способ по любому из пп.13 и 14, который дополнительно включает сушку в вакууме при температуре около 25-35°С и затем при температуре около 45-55°С для получения формы А малеата росиглитазона.

17. Способ получения кристаллической формы А малеата росиглитазона, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками (2θ): 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 и 26,55, который включает суспендирование полиморфа малеата росиглитазона или гидрата малеата росиглитазона в растворителе и нагревание для получения раствора, охлаждение и перемешивание названного раствора, и выделение кристаллической формы А малеата росиглитазона.

18. Способ по п.17, в котором названным растворителем являются C_1-4спирты.

19. Способ по п.18, в котором растворителем является изопропиловый спирт.

20. Способ по любому из пп.17-19, в котором раствор получают нагреванием до температуры около 60-65°С.

21. Способ по любому из пп.17-19, в котором раствор охлаждают до температуры около 25-30°С и перемешивают в течение продолжительного времени.

22. Способ по любому из пп.17-19, в котором полученные кристаллы в дополнение к названному охлаждению отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре около 45-55°С для получения формы А малеата росиглитазона.

23. Способ по п.17, в котором растворителем является этилацетат.

24. Способ по п.23, в котором раствор получают нагреванием до температуры около 60-65°С.

25. Способ по любому из пп.23 и 24, в котором охлаждение проводят до температуры около 20-25°С при перемешивании с последующим дополнительным охлаждением до температуры ниже чем около 10°С.

26. Способ по п.25, в котором образующееся твердое вещество фильтруют, промывают этилацетатом и сушат в вакууме при температуре около 45-55°С для получения формы А малеата росиглитазона.

27. Способ получения кристаллической формы В малеата росиглитазона, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками (2θ): 8,93, 15,37, 15,86, 18,05, 20,24, 22,28, 23,51, 24,88, 25,12, 25,91, 26,69 и 29,64, который включает суспендирование формы А малеата росиглитазона, характеризующейся рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками (2θ): 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 и 26,55, в растворителе и нагревания для получения раствора, охлаждение и выдерживание, и выделение кристаллической формы В малеата росиглитазона.

28. Способ по п.27, в котором растворителем являются С_1-4спирты.

29. Способ по п.28, в котором растворителем является изопропиловый спирт.

30. Способ по любому из пп.27-29, в котором раствор получают нагреванием до температуры около 60-65°С.

31. Способ по п.27, в котором растворителем является тетрагидрофуран.

32. Способ по п.31, в котором раствор получают нагреванием с обратным холодильником.

33. Способ по п.27, в котором раствор выдерживают при температуре около от 0 до -5°С в течение продолжительного периода времени, образующиеся кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре около 45-55°С, для получения формы В малеата росиглитазона.

34. Способ получения свободного основания росиглитазона восстановлением 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензилиден]тиазолидин-2,4-диона формулы (II)

в присутствии иона кобальта, лиганда и восстановителя, в котором ион кобальта может находиться в любой форме дихлорида кобальта, диацетата кобальта и трихлорида кобальта;

лиганд выбирают из группы, состоящей из диметилглиоксима, 2,2'-бипиридила и 1,10-фенатролина;

восстановитель выбирают из группы, состоящей из боргидрида натрия, боргидрида лития, боргидрида калия, боргидрида тетраалкиламония и боргидрида цинка;

и необязательно превращение полученного таким образом свободного основания росиглитазона в фармацевтически приемлемую его соль.

35. Способ по п.34, в котором ион кобальта находится в форме дихлорида кобальта.

36. Способ по любому из пп.34 и 35, в котором лигандом является диметилглиоксим.

37. Способ по п.34, в котором восстановителем является боргидрид натрия.

38. Способ по п.34, в котором 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензилиден]тиазолидин-2,4-дион формулы (II) суспендируют в тетрагидрофуране в присутствии основания.

39. Способ по п.38, в котором основанием является гидроксид щелочного металла.

40. Способ по п.39, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия.

41. Способ по п.34, в котором реакционную смесь, содержащую 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензилиден]тиазолидин-2,4-дион, дихлорид кобальта, диметилглиоксим и боргидрид натрия в присутствии тетрагидрофурана в качестве растворителя, перемешивают в течение продолжительного периода времени при температуре около 20-30°С.

42. Способ по п.41, в котором в дополнение к названному перемешиванию реакционную смесь подкисляют.

43. Способ по п.42, в котором подкисление включает добавление ледяной уксусной кислоты в течение около от 1 до 2 ч.

44. Способ по п.43, в котором полученную суспензию в дополнение к названному подкислению перемешивают в течение около от 1 до 2 ч, полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при температуре около 55-65°С для получения свободного основания росиглитазона.

45. Форма А малеата росиглизатона, характеризующаяся рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками (2θ): 9,5, 15,86, 15,02, 17,00, 18,52, 21,99, 23,58, 25,06 и 26,55, полученная способом по любому из пп.1-26.

46. Форма В малеата росиглизатона, характеризующаяся рентгеновской дифрактограммой с характерными пиками (2θ): 8,93, 15,37, 15,86, 18,05, 20,24, 22,28, 23,51, 24,88, 25,12, 25,91, 26,69 и 29,64, полученная способом по любому из пп.27-33.

47. Фармацевтическая композиция, содержащая розиглитазон по любому из пп.45 и 46 и фармацевтически приемлемый носитель.

48. Способ лечения и/или профилактики гипергликемии, сахарного диабета, гиперлипидемии, гипертензии, сердечно-сосудистого заболевания или расстройств питания у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества росиглитазона по любому из пп.45 и 46 нуждающемуся в этом пациенту.