Способ прогнозирования развития опухолей головного мозга у детей
Владельцы патента RU 2360611:
Федеральное государственное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий" (RU)
Григоров Сергей Викторович (RU)
Росторгуев Эдуард Евгеньевич (RU)
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии. Проводят клинико-анамнестическое обследование и выявляют малые аномалии развития ребенка. При выявлении семи аномалий рассчитывают дискриминантную функцию (F1): F1=А+a1·X1+…+а24·Х24, где А - постоянный член уравнения, равный 3,9, Х1-24 - аномалии развития, a1-а24 - коэффициенты выявленных аномалий развития: гетерохромия радужки - 0,589, приращение мочки ушей - 0,459, трихомегалия - 0,387, высокое небо - 0,282, асимметрия ушей - 0,270, повышение температуры тела выше 38°С в первой половине беременности - 0,265, плоская переносица - 0,153, ротированные назад уши - 0,141, гипотрихоз - 0,124, контакты отца с профессиональными вредностями до беременности - 0,117, пятна «кофе с молоком» - 0,106, невусы - 0,094, асимметрия разрезов глаз 0,092, контакты матери с профессиональными вредностями до беременности - 0,091, дисплазия тазобедренных суставов - 0,082, выступающий лоб - 0,081, открытые ноздри носа - 0,081, токсикоз первой половины беременности - 0,078, сандалевидная щель - 0,070, гемангиомы - 0,070, искривление носовой перегородки - 0,068, токсикоз второй половины беременности - 0,062, низкий рост волос на лбу - 0,059, контакты матери с профессиональными вредностями во время беременности - 0,058. При полученных значениях F1 больше или равном 7,1 прогнозируют высокий риск возникновения опухолей головного мозга с вероятностью 0,61-1,0;. при F1 больше 5,1, но меньше 7,0 - умеренный риск развития опухолей головного мозга с вероятностью 0,3-0,5; при F1 меньше 5,0 - низкий риск возникновения опухолей головного мозга с вероятностью 0-0,2. Способ позволяет выявить ранние признаки заболевания при отсутствии клинических проявлений. 1 ил., 2 табл.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано в нейрохирургии и неврологии в ранней диагностике первичных опухолей головного мозга у детей.
У детей опухоли головного мозга (ОГМ) занимают первое место по частоте среди солидных злокачественных опухолей и стоят на 2 месте среди причин смертности от всех опухолей детского возраста. Первый пик заболеваемости, приходящийся на двух-семилетний возраст, определяет трудности клинической диагностики новообразований головного мозга у этой категории больных.
Известно, что в настоящее время доступность методов нейровизуализации (РКТ, МРТ, НСГ) не решает проблему раннего выявления опухолей головного мозга. Объем первично диагностированной опухоли не имеет тенденции к уменьшению, что сохраняет актуальность поиска анамнестических и клинических маркеров бластоматозного процесса ЦНС в стадии компенсации, еще без четких клинических проявлений заболевания (см. Медянник И.А., Фраерман А.П., Хоменюк В.А. К вопросу о причинах поздней диагностики опухолей головного мозга. // Всероссийская научно-практическая конференция Поленовские чтения. - С.Петербург. - 2005. - С. 230-231).
Известен «Способ формирования группы риска по внутричерепным новообразованиям у детей, имеющих в анамнезе сочетание патологии антенатального развития с малыми аномалиями развития», выбранный в качестве прототипа (см. Балязин В.А., Росторгуев Э.Е., Шакунов А.Н. Малые аномалии развития, патология беременности и опухоли срединных структур мозга и задней черепной ямки // Редколлегия журнала невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. (Депонированная рукопись зарегистрирована в ГЦНБ № Д-23785 от 02.01.1994)). В статье дается описательный характер повышенной частоты встречаемости малых аномалий развития у детей с опухолями головного мозга и патологии течения беременности у матерей этого контингента пациентов - без закономерности встречаемости между собой и без сравнения этой группы больных с контрольными сопоставимыми выборками детской популяции.
Целью изобретения является выявление значимых факторов риска по развитию опухолей головного мозга у детей на этапе компенсации заболевания, без клинических проявлений заболевания.
Поставленная цель достигается тем, что при клиническом осмотре детей с опухолями головного мозга достоверно чаще выявляют малые аномалии развития (MAP): высокое готическое небо, гетерохромия радужки, асимметрия ушных раковин (по размеру, форме, расположению), приращение мочек ушей; оттопыренные уши, трихомегалия, упрощенная форма ушей, складчатый язык, асимметрия разреза глаз, дисплазия тазобедренных суставов, сандалевидная щель, пятна «кофе с молоком», невусы, гипотрихоз, низкий рост волос на шее, низкий рост волос на лбу, короткая шея, широкое пупочное кольцо, гемангиомы кожи, витилиго, утолщение ногтевых фаланг и ротированные назад уши.
При анализе антенатального этапа развития пациентов с ОГМ достоверно чаще выявляются повышение температуры тела выше 38°С в 1-й половине беременности, контакты матери или отца с вредностями до беременности, контакты матери с профессиональными вредностями во время беременности, отсутствие планирования данной беременности, нежеланность ребенка, поздний срок установления беременности, токсикоз 1-й половины беременности, токсикоз 2-й половины беременности и угроза прерывания беременности в первой и второй половине.
Затем строится модель риска возникновения опухоли мозга в детском возрасте на основе рассчитанных значений критерия независимости Пирсона, отражающая зависимость между встречаемостью MAP, патологией антенатального этапа развития и наличием опухоли головного мозга. Стандартизованные коэффициенты для каждой переменной дискриминантной функции могут быть интерпретированы следующим образом: чем больше стандартизованный коэффициент по модулю, тем больше вклад соответствующей переменной в дискриминацию совокупностей. Данные о факторной структуре канонических функций используются для оценки коэффициентов весомости рассматриваемых признаков при решении прогностической задачи. Для прогнозирования развития опухолей головного мозга у детей установлены пороговые значения коэффициентов дискриминантной функции F1. При F1 ≥ 7,1 риск возникновения опухолей головного мозга высокий (вероятность 0,61-1,0). При 5,1 < F1 < 7,0 ожидается умеренный прогноз развития → ОГМ (вероятность 0,3-0,5). При F1 < 5,0 ожидается низкий прогноз возникновения ОГМ (вероятность 0-0,2).
Таким образом, для прогнозирования развития опухоли головного мозга у конкретного ребенка возможно использование модели риска на основе рассчитанных значений коэффициентов весомости рассматриваемых признаков.
Заявляемый «Способ прогнозирования развития опухоли головного мозга у детей» является новым, так как неизвестен из уровня медицины в области определения риска возникновения опухоли головного мозга в детском возрасте.
«Способ прогнозирования развития опухоли головного мозга у детей» имеет изобретательский уровень, так как для специалиста невролога-нейрохирурга явным образом не следует из уровня знаний медицины в области топической диагностики заболеваний головного мозга у детей.
Новизна изобретения «Способ прогнозирования развития опухоли головного мозга у детей» заключается в том, что в работе на основе осуществления анализа результатов течения беременности и воздействия антенатальных факторов риска, данных о наличии малых аномалий развития получаемых при внешнем осмотре ребенка, согласно четко диагностируемых международных критериев, неизменных в течение жизни пациента, проводится расчет риска возникновения опухоли головного мозга. Соответственно, при высоком и среднем риске развития заболевания, появлении у ребенка любых неврологических расстройств, общемозговой или неопределенной соматической симптоматики на ранних этапах диагностики требуется применение информативных неинвазивных методов исследования (MPT, РКТ) с целью исключения опухоли головного мозга.
Предлагаемый способ является промышленно применимым и может быть использован как в неспециализированных педиатрических учреждениях, так и при осмотрах пациента неврологами и нейрохирургами специализированных учреждений.
«Способ прогнозирования развития опухоли головного мозга у детей» выполнен следующим образом: в работе осуществлен анализ результатов клинико-анамнестического исследования, проведенного у 57 пациентов с опухолями головного мозга в возрасте до 18 лет. С целью сравнения полученных результатов обследована сопоставимая по полу и возрасту группа детей с острой травмой ЦНС в количестве 76 человек. Авторами разработан протокол антенатального этапа развития пациента, согласно которого оценивался 21 параметр течения беременности у матери. Выявляемые при клиническом осмотре пациента малые аномалии развития (MAP) классифицировали согласно международного протокола четко распознаваемых MAP.
Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента и непараметрических критериев Вилкоксона и Манна-Уитни в зависимости от типа распределения показателей. Для выяснения значимости различных факторов, способствующих развитию опухолей головного мозга, был проведен статистический анализ с применением двухвходовых таблиц сопряженности и рассчитыванием критерия независимости χ2 Пирсона. Исходя из неоднозначности характера процессов, влияющих на развитие опухоли, была разработана модель с использованием метода дисперсионного анализа. Наряду с этим был использован вероятностно-статистический подход, строящийся на теореме Байеса и ее приложениях. При статистической обработке был использован пакет программ Statistic 6.0.
Определено, что в основной группе количество малых аномалий развития соответствовало 7,94±0,32, а в контрольной 0,89±0,22 (p < 0,001). По данным литературы пороговым значением считается наличие 5-7 MAP, выше которого следует предполагать нарушения онтогенеза ЦНС, которые косвенно свидетельствуют о высокой вероятности больших ВПР, скрытых хромосомных синдромов или служат маркером еще не проявившегося заболевания.
Из 77 четко распознаваемых врожденных морфогенетических вариантов развития (MAP) выделены 22, имеющие достоверное отличие от контрольной группы. С достоверностью p < 0,001 в группе с ОГМ встретились следующие MAP: высокое готическое небо, гетерохромия радужки, асимметрия ушных раковин (по размеру, форме, расположению), приращение мочек ушей, оттопыренные уши, трихомегалия, упрощенная форма ушей.
С достоверностью p меньше 0,01 в группе с ОГМ встречались MAP: складчатый язык, асимметрия разреза глаз, дисплазия тазобедренных суставов, сандалевидная щель, пятна «кофе с молоком», невусы.
С достоверностью p < 0,05 в группе с ОГМ встречались следующие MAP: гипотрихоз, низкий рост волос на шее, низкий рост волос на лбу, короткая шея, широкое пупочное кольцо, гемангиомы кожи, витилиго, утолщение ногтевых фаланг и ротированные назад уши.
Таким образом, наиболее значимые различия были выявлены для MAP в областях черепа и лица, глаз, ушной раковины, кожи и ее придатков.
Проведенный анализ антенатального этапа развития пациентов выявил 9 факторов, встретившихся в группе пациентов с ОГМ. С достоверностью р<0,001 отмечалось повышение температуры тела выше 38 в 1-й половине беременности. С достоверностью р<0,01 встречались такие антенатальные риски как контакты матери или отца с вредностями до беременности, контакты матери с профессиональными вредностями во время беременности. С достоверностью р<0,05 в группе с ОГМ встречались антенатальные риски в виде отсутствия планирования данной беременности, нежеланность ребенка, поздний срок установления беременности, токсикоз 1-й половины беременности, токсикоз 2-й половины беременности и угроза прерывания беременности в первой и второй половине.
Параллельно были рассчитаны значения критерия независимости Пирсона (χ2), отражающего зависимость между встречаемостью MAP, патологией антенатального этапа развития и наличием опухоли головного мозга. С целью стратификации предикторов развития опухолей головного мозга у детей поведен анализ их в совокупности друг с другом и построена модель риска возникновения ОГМ на основе исследованных признаков.
Методом дискриминантного анализа была рассчитана функция F1 вида:
F1=А+a1·X1+…+а24·Х24, где А - свободный член уравнения, равный 3,9, a1-a24 - коэффициенты при соответствующих значениях показателей Xi. При этом наличие признака в модели ранжируется как 1, а его отсутствие - 0.
Стандартизованные коэффициенты ai для каждой переменной дискриминантной функции могут быть интерпретированы следующим образом: чем больше стандартизованный коэффициент по модулю, тем больше вклад соответствующей переменной в дискриминацию совокупностей. Данные о факторной структуре канонических функций используются для оценки коэффициентов весомости рассматриваемых признаков при решении прогностической задачи (табл.№1, 2).
На чертеже показано распределение индивидуальных значений дискриминантных функций Ф1 по риску возникновения опухолей головного мозга у детей. Пунктирной линией обозначены дети контрольной группы, сплошной линией - дети со средним риском развития опухоли, двойной сплошной - дети с высоким риском развития опухоли.
| Табл. 1 Значения коэффициентов дискриминантной функции F1 (ai) для прогнозирования развития опухолей головного мозга у детей. |
|||
| Показатели | Коэффициенты ai для дискриминантной функции F1 | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Малые аномалии развития и данные антенатального развития плода | X1 | Гетерохромия радужки | 0,589 |
| Х2 | Приращение мочки ушей | 0,459 | |
| X3 | Трихомегалия | 0,387 | |
| Х4 | Высокое небо | 0,282 | |
| Х5 | Асимметрия ушей (по размеру, форме, расположению) | 0,270 | |
| Х6 | Повышение температуры тела выше 38°С в первой половине беременности | 0,265 | |
| Х7 | Плоская переносица | 0,153 | |
| Х8 | Встречаемость ротированных назад ушей | 0,141 | |
| Х9 | Гипотрихоз | 0,124 | |
| Х10 | Контакты отца с проф. вредностями до беременности | 0,117 | |
| X12 | Пятна «кофе с молоком» | 0,106 | |
| Х12 | Невусы | 0,094 | |
| Постоянный член уравнения (А) | 3,9 |
| Табл. 2 Значения коэффициентов дискриминантной функции F1 (ai) для прогнозирования развития опухолей головного мозга у детей. |
|||
| Показатели | Коэффициенты ai для дискриминантной функции F 1 | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Малые аномалии развития и данные антенатального развития плода | Х13 | Асимметрия разрезов глаз | 0,092 |
| Х14 | Контакты матери с проф. вредностями до беременности | 0,091 | |
| Х15 | Дисплазия тазобедренных суставов | 0,082 | |
| Х16 | Выступающий лоб | 0,081 | |
| Х17 | Открытые ноздри носа | 0,081 | |
| Х18 | Токсикоз 1-й половины беременности | 0,078 | |
| Х19 | Сандалевидная щель | 0,070 | |
| Х20 | Гемангиомы | 0,070 | |
| Х21 | Искривление носовой перегородки | 0,068 | |
| Х22 | Токсикоз 2-й половины беременности | 0,062 | |
| Х23 | Низкий рост волос на лбу | 0,059 | |
| Х24 | Контакты матери с проф. вредностями во время беременности | 0,058 | |
| Постоянный член уравнения (А) | 3,9 |
В дальнейшем для прогнозирования развития опухолей головного мозга у детей установлены пороговые значения коэффициентов дискриминантной функции F1. Так при F1≥7,1 риск возникновения опухолей головного мозга высокий (вероятность 0,61-1,0). При 5,1<F1<7,0 ожидается умеренный прогноз развития опухолей головного мозга (вероятность (0,3-0,5). При F1<5,0 прогноз возникновения опухолей головного мозга ожидается низкий (вероятность 0-0,2).
Как видно из чертежа, индивидуальные значения рассчитанных дискриминантных функций F1 для больных с острой травмой ЦНС и у детей с опухолями головного мозга со средним и высоким риском, отчетливо группируются в трех не перекрывающихся совокупностях точек, что вероятно соответствует различному риску возникновения опухолевого процесса.
На чертеже показано распределение индивидуальных значений дискриминантных функций F1 по риску возникновения опухолей головного мозга у детей.
Пример применения заявляемого «Способа ранней диагностики опухолей головного мозга у детей» выполняется следующим образом.
Ребенок М., 5 лет, осмотрен на приеме в поликлинике ГУЗ ОДБ 24.01.08. Пациент ранее осматривался нейрохирургом МЛПУ ГБСМП №2 г. Ростова-на-Дону и 8 месяцев наблюдается у невролога в поликлинике по месту жительства по поводу порэнцефалической кисты лобно-теменно-височной области.
По данным РКТ от 12.08.07 имеется образование кистозной плотности левой лобно-теменно-височной области 4×3×5 см, прилежащее к левому боковому желудочку. Имеется незначительная латеральная дислокация срединных структур вправо на 3 мм. Жалоб ребенок активно не предъявляет. Со слов родителей, головные боли у мальчика не отмечаются. В неврологическом статусе имеется легкий верхний симптом Барре справа, другой неврологической симптоматики не выявлено. РКТ от 15.01.08 обнаружила стабильные размеры кистозного образования, а проведенная рентген-компьютерная томография с омнипаком не выявила накопления контрастного вещества.
При изучении анамнеза антенатального развития определено, что ребенок родился от третьей беременности, протекавшей с токсикозом первой (0,078) и второй половины (0,062), имелись вредные воздействия до зачатия у отца (0,117), а у матери до зачатия (0,091) и во время беременности (0,058) (работа с лакокрасочными материалами). Отмечалось повышение температуры тела в первой половине беременности выше 38°С (0,265) вследствие перенесенной ОРВИ.
При внешнем осмотре ребенка обращает внимание наличие дизрафического статуса в виде асимметрии ушей по размеру, форме, расположению (0,270), приращения мочек ушей (0,459), гетерохромии радужки (0,589), трихомегалии (0,387), высокого «готического» неба (0,282), наличия пятен «кофе с молоком» (0,106) и внутрикожной гемангиомы затылочной области (0,070).
Проведен расчет риска развития опухоли головного мозга у данного пациента согласно формулы F1=А+a1·X1+…+а24·Х24,
где А - постоянный член уравнения, равный 3,9,
Х 1-24 - аномалии развития,
а1-а24 - коэффициенты выявленных аномалий развития:
(Табл. 1)
Проведенный анализ антенатального этапа развития пациентов выявил 9 факторов, встретившихся в группе пациентов с ОГМ. С достоверностью р < 0,001 отмечалось повышение температуры тела выше 38°С в 1-й половине беременности. С достоверностью р < 0,01 встречались такие антенатальные риски как контакты матери или отца с вредностями до беременности, контакты матери с профессиональными вредностями во время беременности. С достоверностью р < 0,05 в группе с ОГМ встречались антенатальные риски в виде отсутствия планирования данной беременности, нежеланность ребенка, поздний срок установления беременности, токсикоз 1-й половины беременности, токсикоз 2-й половины беременности и угроза прерывания беременности в первой и второй половине.
Параллельно были рассчитаны значения критерия независимости Пирсона (χ2), отражающего зависимость между встречаемостью MAP, патологией антенатального этапа развития и наличием опухоли головного мозга. С целью стратификации предикторов развития опухолей головного мозга у детей проведен анализ их в совокупности друг с другом и построена модель риска возникновения ОГМ на основе исследованных признаков.
Методом дискриминантного анализа была рассчитана функция F1 вида:
F1=А+a1·X1+…+а24·Х24, где А - постоянный член уравнения, равный 3,9,
X 1-24 - аномалия развития,
а1-а24 - коэффициенты выявленных аномалий развития: гетерохромия радужки - 0,589,
Таблица 2
Полученное значение соответствует умеренному риску развития ОГМ.
Пациенту 23.01.08 выполнена МРТ с контрастным усилением. По данным MP исследования выявлена гигантская кистозная опухоль левой лобно-теменно-височной доли с накоплением контраста по периферии опухоли.
26.01.08 проведено оперативное вмешательство: гигантская кистозная опухоль удалена в пределах видимых здоровых тканей. Гистологическая верификация 02.02.08 №234-46 г/008 - протоплазматическая астроцитома.
Полученные данные позволяют сделать следующее заключение:
1. У больных с опухолями срединных структур головного мозга достоверно чаще встречается диагностически значимый уровень малых аномалий развития, в областях черепа и лица, глаз, ушной раковины, кожи и ее придатков. Патология антенатального этапа развития является одним из факторов развития опухолей головного мозга у детей.
2. Для прогнозирования развития опухоли головного мозга у конкретного ребенка возможно использование расчета дискриминантной функции. Ее значение более 5,1 соответствует умеренному, а более 7,1 - высокому риску возникновения опухоли головного мозга. При появлении любой очаговой, общемозговой или неясной соматической симптоматики этот пациент требует на ранних этапах применения информативных неинвазивных методов исследования (MPT, РКТ).
Технико-экономическая эффективность «Способа прогнозирования развития опухоли головного мозга у детей» заключается в том, что дети с наличием факторов риска при индивидуальном значении дискриминантной функции F1 более 5,1 соответствуют умеренному, а более 7,1 - высокому риску возникновения опухоли головного мозга. При появлении любой очаговой, общемозговой или неясной соматической симптоматики эти пациенты требуют на ранних этапах применения информативных неинвазивных методов исследования (MPT, РКТ) с целью исключения опухоли головного мозга, что повышает эффективность ранней диагностики опухолей головного мозга у детей.
Способ прогнозирования развития опухоли головного мозга у детей, включающий клинико-анамнестическое исследование, отличающийся тем, что выявляют малые аномалии развития ребенка и при выявлении семи аномалий рассчитывают дискриминантную функцию (F 1)
F1=А+a1·X1+…+а24·Х24,
где А - постоянный член уравнения равный 3,9;
Х 1-24 - аномалии развития;
a1-а24 - коэффициенты выявленных аномалий развития: гетерохромия радужки - 0,589, приращение мочки ушей - 0,459, трихомегалия - 0,387, высокое небо - 0,282, асимметрия ушей - 0,270, повышение температуры тела выше 38° в первой половине беременности - 0,265, плоская переносица - 0,153, ротированные назад уши - 0,141, гипотрихоз - 0,124, контакты отца с профессиональными вредностями до беременности - 0,117, пятна «кофе с молоком» - 0,106, невусы - 0,094, асимметрия разрезов глаз - 0,092, контакты матери с профессиональными вредностями до беременности - 0,091, дисплазия тазобедренных суставов - 0,082, выступающий лоб - 0,081, открытые ноздри носа - 0,081, токсикоз первой половины беременности - 0,078, сандалевидная щель - 0,070, гемангиомы - 0,070, искривление носовой перегородки - 0,068, токсикоз второй половины беременности - 0,062, низкий рост волос на лбу - 0,059, контакты матери с профессиональными вредностями во время беременности - 0,058 и при F1 больше или равном 7,1 прогнозируют высокий риск возникновения опухолей головного мозга с вероятностью 0,61-1,0; при F1 больше 5,1 но меньше 7,0 - умеренный риск развития опухолей головного мозга с вероятностью 0,3-0,5; при F1 меньше 5,0 - низкий риск возникновения опухолей головного мозга с вероятностью 0-0,2.
