Способы радиофторирования биологически активных векторов

Изобретение относится к конъюгатам формулы (V) или (VI): где Х представляет собой -CO-NH- или -O-; их применению в качестве радиофармацевтических средств, к способам их получения и к синтетическим промежуточным соединениям, используемым в данных способах. 16 н. и 9 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II):


или соединения формулы (III) с соединением формулы (IV)


где R1 представляет собой альдегидную группировку;
R2 представляет собой гидразид;
R3 представляет собой аминокси;
R4 представляет собой альдегидную группировку, кетоновую группировку, защищенный альдегид, такой как ацеталь, защищенный кетон, такой как кеталь, или функциональную группу, такую как диол или N-концевой сериновый остаток, которая может быть быстро и эффективно окислена до альдегида или кетона с использованием окисляющего агента;
с получением конъюгата формулы (V) или (VI) соответственно:


где Х представляет собой -CO-NH- или -O-;
Y представляет собой Н; и
линкерная группа в соединениях формул (II), (IV), (V) и (VI) выбрана из



где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
p представляет собой целое число 0 или 1;
Z представляет собой О или S; и
вектор представляет собой молекулу с аффинностью к биологической мишени, представляющую собой пептид.

2. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (VII):

с соединением формулы (VIII), (X) или (XI):


,
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -O-;
Y представляет собой Н, с получением соединений формулы (XII, XIV, XV) соответственно:



где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -O-;
Y представляет собой Н; и
вектор представляет собой молекулу с аффинностью к биологической мишени, представляющую собой пептид.

3. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (XVI):

где Y представляет собой Н,
с соединением формулы (XX):

с получением соединения формулы (XXIV):

где Y представляет собой Н; и
вектор представляет собой молекулу с аффинностью к биологической мишени, представляющую собой пептид.

4. Способ по любому из пп.1-3, где вектор представляет собой пептид Arg-Gly-Asp или его аналог.

5. Способ по п.4, где вектор содержит фрагмент

6. Способ по п.4, где вектор имеет формулу (А):

где X⁷ представляет собой либо -NH₂, либо

где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.

7. Соединение формулы (II):

где R2 представляет собой гидразид; и
линкерная группа представляет собой

где n представляет собой целое число от 1 до 20.

8. Соединение формулы (XX):

9. Соединение формулы (IV),

где R4 представляет собой альдегидную группировку, кетоновую группировку, защищенный альдегид, такой как ацеталь, защищенный кетон, такой как кеталь,
линкерная группа в соединениях формул (IV) выбрана из



где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
p представляет собой целое число 0 или 1;
Z представляет собой О или S;
при условии, что в соединениях формулы (IV) линкер не представляет собой фенил.

10. Соединение формулы (VIII), (X) или (XI):



где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -O-;
Y представляет собой Н;
при условии, что в соединениях формулы (X) n не равно 0.

11. Соединение формулы (I):

где R1 представляет собой альдегидную группировку;
или формулы (III);

где R3 представляет собой аминокси;
в котором вектор имеет формулу (А):

где X⁷ представляет собой либо -NH₂, либо

где а представляет собой целое число от 1 до 10, или вектор представляет собой (дисульфид Cys^1-6): -CH₂CONH(CH₂)₅CO-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂.

12. Соединение по п.11, где вектор представляет собой пептид Arg-Gly-Asp.

13. Соединение по п.11 или 12, где вектор имеет формулу (А):

где X⁷ представляет собой либо -NH₂, либо

где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.

14. Соединение формулы (V):

или формулы (VI):

где Х представляет собой -CO-NH- или -O-;
Y представляет собой Н;
линкерная группа в соединениях формул (V) и (VI) выбрана из



где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
p представляет собой целое число 0 или 1;
Z представляет собой О или S; и
вектор имеет формулу (А):

где X⁷ представляет собой либо -NH₂, либо

где а представляет собой целое число от 1 до 10, или вектор представляет собой (дисульфид Cys^1-6): -CH₂CONH(CH₂)₅CO-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂.

15. Соединение формулы (XII), (XIV) и (XV)



где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -O-;
Y представляет собой Н; и
вектор имеет формулу (А):

где Х⁷ представляет собой либо -NH₂, либо

где а представляет собой целое число от 1 до 10, или вектор представляет собой (дисульфид Cys^1-6): -CH₂CONH(CH₂)₅CO-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂.

16. Соединение формулы (XXIV):

где Y представляет собой Н;
и вектор имеет формулу (А):

где X⁷ представляет собой либо -NH₂, либо

где а представляет собой целое число от 1 до 10.

17. Соединение по любому из пп.14-16, где вектор представляет собой пептид Arg-Gly-Asp.

18. Соединение по п.17, где вектор содержит фрагмент:

19. Соединение по п.17, где вектор имеет формулу (А):

где X⁷ представляет собой либо -NH₂, либо

где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.

20. Соединение формулы:

21. Радиофармацевтическая композиция для применения в способе визуализации in vivo, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.14-20 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым адъювантом, эксципиентом или разбавителем.

22. Соединение по любому из пп.14-20 для диагностической визуализации.

23. Применение соединения по любому из пп.14-20 для изготовления радиофармацевтического средства для использования в способе визуализации in vivo.

24. Способ получения изображения организма человека или животного, включающий введение в указанный организм соединения по любому из пп.14-20 и получение изображения по меньшей мере части указанного организма, в которой указанное соединение было распределено, с использованием ПЭТ (позитронная эмиссионная томография).

25. Способ мониторинга эффекта лечения организма человека или животного лекарством для борьбы с состоянием, ассоциированным с раком, предпочтительно ангиогенезом, включающий введение в указанный организм соединения по любому из пп.17-20 и детектирование захвата указанного конъюгата клеточными рецепторами, причем указанное введение и детектирование возможно, но предпочтительно осуществляют до, во время и после лечения указанным лекарством.