Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение



Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение

Владельцы патента RU 2387642:

Общество с ограниченной ответственностью "БИНАТЕХ" (RU)

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусным действием в отношении вируса гриппа А, представляющему собой производное 6-бром-5-метокси-индол-3-карбоновой кислоты общей формулы (I)

где В означает группу -N(R)2, где обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, при этом каждое из указанных гетероциклических колец может быть замещено С1-4алкилом, фенилом, бензилом, фенетилом, карбониламино, -СООС1-4алкильной группой или -СООС1-4алкильной группой и фенилом, который также может быть замещенным и иметь заместители, выбранные из галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, и алкил в указанных группах может быть линейным или разветвленным;

R1 означает С1-4алкил, фенил, возможно замещенный С1-4алкилом или С1-4алкокси, атомами галогена;

R2 означает -S-фенил, -S-бензил, -O-фенил, причем в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено С1-4алкилом, С1-4алкокси, атомами галогена, либо

R2 означает группу -N(R)2 или его фармацевтически приемлемые соли. 2 табл.

 

Изобретение относится к новым производным 5-гидроксииндол-3-карбоновой кислоты с противовирусным действием, которые могут найти применение для профилактики и лечения такого распространенного вирусного заболевания, как грипп.

Существующие противовирусные препараты, как правило, активны только в отношении определенных вирусов. В настоящее время обнаружено уже более тысячи разновидностей вирусов, причем около половины из них представляют опасность для человека. Поэтому создание новых противовирусных препаратов просто необходимо. Механизм действия современных противовирусных препаратов заключается в блокировании одного из этапов воспроизводства вирусов в клетках вирусоносителя (человека), которые включают этап прикрепления вируса к клетке и проникновение внутрь ее, встраивание нуклеиновой кислоты вируса в геном клетки хозяина, синтез собственной ДНК и РНК, синтез и сборку собственных белков вируса. Большинство имеющихся противовирусных препаратов представляют собой аналоги нуклеозидов. Они эффективны, однако после их применения у ряда больных наблюдаются рецидивы, возможен феномен рикошета, приводящий к обострению болезни. Кроме того, для ряда противовирусных препаратов характерно развитие устойчивости вирусов к ним. Все перечисленные факторы являются свидетельством того, что только создание новых противовирусных препаратов может обеспечить прогресс в лечении вирусных заболеваний.

Имеется множество публикаций, описывающих производные 6-галоген-5-гидроксииндол-3-карбоксилатов.

Наиболее известным и эффективным соединением, обладающим противовирусным действием, является Арбидол (1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-гидрокси-6-броминдол) (см., например, патент RU 2033156). Арбидол способен стимулировать различные функции иммунитета, хорошо переносится при использовании для профилактики и лечения вирусных инфекций. Однако арбидол недостаточно эффективен к некоторым штаммам вирусов, например штаммам вирусов гриппа А и В.

Цышкова Н.Г. и др. в статье «Синтез и фармакологическое изучение 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индолов», Химико-фармацевтический журнал, 1992, 26(9-10), описывают соединения общей формулы (3)

,

где Х-Н, Br, В- OEt, R-H, Alk-CH2CH2Br в качестве промежуточных продуктов для получения биологически активных соединений.

Синтез и антибактериальную активность соединений общей формулы (3), где X-Br, R-OR, SR1, R2 (R-Ph, 2(4)Cl-Ph, β-нафтил и др., R1-Ph, 4-ClPh, R2-NMePh, 4-Br-PhNH и др.), B-OEt, Alk-н-бутил, описывают Gadaginamatsh. G.S. и др. в Polish Journal of chemistry, 1997, 71(7)923-28.

WO 2006/42045 A1 раскрывает синтез и свойства 6-F-индолкарбоксилатов в качестве антагонистов рецепторов CCR-5 хемокина.

WO 2007/014851 A2 описывает N-(С2-6-алкил)индол-3-илкарбонилпиперазин и 3-карбонилпиперидинпроизводные, возможно замещенные во втором положении индола алкилкарбонильной, аминоалкилкарбонильной или алкильной группой, возможно замещенной атомами галогена, амино, алкилкарбонилокси, алкил-, арил- или гетероарилкарбониламиногруппой. Известные соединения могут быть использованы для приготовления лекарственных средств при лечении различных заболеваний, например при лечении депрессий, гипертензии и. т.д.

UA 78317 C2 описывает незамещенные во втором положении производные 1-[(индол-3-ил)карбонил]пиперазина, которые могут быть использованы как болеутоляющие, а также фармацевтические композиции и способ получения соединений.

JP 06-199784, опубл. 19.07.1994, описывает арилэтиламины формулы I:

Ar' -CH2CH2-N-(R2)-R1,

где Ar' - группа формулы II

R3- Н, ОН, галоген, C1-6алкил, арил, R4-Н, ОН, галоген, С1-6алкокси, R5 - Н, галоген, С1-6алкил, R6, -Н или C1-6алкил, R1 - группа формулы III -COR7, где R7- например, трифторметил, R2-H, C1-6алкил. В частности, раскрывается такое соединение, как N-[2-(5-метоксииндол-3-ил)этил]-циклопропил-карбоксамид, а также их получение и фармацевтические композиции на их основе. Указанные соединения являются малотоксичными, обладают превосходной селективной совместимостью с рецептором серотонина и могут быть использованы в качестве успокоительного средства и средства, снижающего тревожность, а также как антипсихотические агенты.

Задачей настоящего изобретения является изыскание новых производных 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающих высокой противовирусной активностью и низкой токсичностью. При этом соединения изобретения обладают вирусоспецифической активностью, сравнимой с активностью арбидола, и превосходят активность некоторых известных соединений с противовирусным действием.

Согласно настоящему изобретению предлагаются соединения общей формулы (I)

где В означает группу -N(R)2,

каждое из R независимо выбирается из С1-4алкила и может быть одинаковым или различным

либо обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин. При этом каждое из указанных гетероциклических колец может быть замещено С1-4алкилом, фенилом, бензилом, фенетилом, карбониламино,

-СООС1-4алкильной группой или -СООС1-4алкильной группой и фенилом. При этом фенильное кольцо в указанных группах может иметь заместители, выбранные из галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, а алкил может быть линейным или разветвленным;

R1 означает С1-4алкил, фенил, возможно замещенный С1-4алкилом или С1-4алкокси, атомами галогена, нафтил;

R2 означает С1-4алкил, -S-фенил, -S-бензил, -O-фенил, причем в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено С1-4алкилом,

С1-4алкокси, атомами галогена, либо

R2 означает группу -N(R)2, в которой каждое из R независимо выбирается из С1-4алкила и может быть одинаковым или различным,

либо обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, имеющее указанное выше значение для группы N(R)2;

Х означает водород или атом галогена, выбранный из Br, Cl, 1, и их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение также относится к соединениям общей формулы (VI)

где значения X, R1, R2 имеют значения, указанные выше, а В' означает гидроксигруппу, которые являются промежуточными продуктами для получения соединений формулы (I). Ранее не были получены соединения формулы (I) и (VI) и неизвестна противовирусная активность заявленных соединений формулы (I).

Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I). Соединения формулы (I) могут быть получены согласно нижеуказанным схемам:

X, В, R1, R имеют значения, указанные выше для соединений (I).

Согласно общей схеме 1 низший алкиловый эфир соответствующей N-замещенной 2-бромметил-5-метокси-6-галоидиндол-3-илкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с соответствующим нуклеофильным реагентом, выбранным из соответствующего тиофенола, фенола, вторичного амина, затем омыляют эфирную группу для получения соответствующей промежуточно образующейся индол-3-илкарбоновой кислоты. Последнюю подвергают взаимодействию с соответствующим вторичным амином непосредственно или после превращения в соответствующий галогенид. При использовании в реакции непосредственно промежуточно образующейся кислоты с амином возможно добавление дегидратирующего агента.

Полученный при этом амид формулы I выделяют или, при необходимости, переводят в соль. Соли могут быть приготовлены обычными методами, например обработкой соединения формулы I соответствующей кислотой.

К солям относятся, например, гидрохлориды, мезилаты, оксалаты, сульфаты и др.

Более подробно способ осуществляется следующим образом.

Согласно нижеуказанной схеме 2 могут быть получены соединения (1) и (2), где R2 означает -S-фенил, -S-бензил, -O-фенил, -NR3R4, причем в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено С1-4алкилом, С1-4алкоксилом, атомами галогена.

X, N(R)2 и R1, R3, R4 имеют значения, указанные выше.

Способ по схеме 2 осуществляют исходя из этилового эфира соответствующей N-замещенной 2-метил-5-гидроксииндол-3-илкарбоновой кислоты (II) путем метилирования гидроксигруппы, с последующим последовательным бромированием полученного продукта, взаимодействием с нуклеофильным реагентом, выбранным из соединений, позволяющих получить соответствующие соединения формулы I с вышеуказанным значением R2.

В качестве исходного соединения может быть использован описанный в литературе (ХГС, 1973, №3, с.308-311) этиловый эфир 6-бром-2-бромметил-1-метил-5-этоксииндолил-3-карбоновой кислоты, который после взаимодействия с соответствующими нуклеофильными реагентами (амины, фенолы, тиофенолы) подвергают омылению. Полученные кислоты, взаимодействуя с хлористым тионилом, а затем со вторичными аминами, дают соответствующие амиды.

Синтез согласно схеме 2. Исходное соединение согласно примеру 1 - этиловый эфир 6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты (IV) получают способом с использованием стадий, описанных в схеме 2, и раскрытом Ф.А.Трофимовым и др. в ХГСЛ973, №3, 308-311.

Пример 1

6-Бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновая кислота (VI).

Раствор 3,8 г (0,009 моль) этилового эфира 6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-индол-3-карбоновой кислоты, 5 г едкого натрия, 3 мл воды в 100 мл этилового спирта кипятят 3 часа. Частично упаривают в вакууме, добавляют воду до растворения соли и подкисляют концентрированной соляной кислотой при охлаждении. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 3,4 г (92%). Температура плавления 213°С (разложение, из диоксана).

Найдено, %: С 52,97; Н 3,94. C18H16BrNO3S. Вычислено, %: С 53,91; Н 3,96.

Аналогично получают:

6-бром-5-метокси-1-фенил-2-фенилтиометил-индол-3-карбоновую кислоту, т.пл. 200-202°С (из диоксана), найдено, %: С 59,03, Н 4,22, C23H28BrNO3S. Вычислено, %: С 58,96; Н 3,88.

Пример 2.

Хлорангидрид 6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты (VII).

К суспензии 2,03 г (0,005 моль) соединения VI в 20 мл диоксана при комнатной температуре добавляют 2 мл хлористого тионила и 1 каплю диметилформамида. Подогревают до растворения на водяной бане и оставляют при комнатной температуре на сутки. Отгоняют диоксан и избыток хлористого тионила в вакууме, к остатку добавляют гексан. Выпавший в осадок хлорангидрид 6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты (VII) отфильтровывают, промывают гексаном и используют в следующей стадии без очистки.

Пример 3

1-{[3-Бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин (А)

К раствору 1,3 г (0,00306 моль) VII в 10 мл бензола добавляют 0,54 г (0,00306 моль) 4-бензилпиперазина в 5 мл бензола и 0,45 мл триэтиламина. Оставляют при комнатной температуре на сутки. Отгоняют бензол в вакууме, к маслянистому остатку добавляют воду, дважды декантируют с маслянистого осадка. К остатку добавляют этанол, смесь охлаждают, осадок отфильтровывают. Выход 1,35 г (78,4%), температура плавления 167-169°С (из ацетона).

Гидрохлорид получают при добавлении концентрированной соляной кислоты к раствору основания в ацетоне, температура плавления 220°С (из водного спирта)

Найдено, %: С 58,71; Н 5,24; N 6,84; S 5,28. C29H31BrClN3O2S. Вычислено, %: С 57,96; Н 5,20; N 6,99; S 5,33.

Аналогично получают:

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}пирролидин (В), т. пл. 150°С (из спирта)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}пиперидин(С), т. пл. 165°С (из спирта с ацетоном)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}морфолин, т. пл. 147°С (из спирта)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-метилпиперазин, т. пл. 156°С (из водного спирта)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-фенилпиперазин, гидрохлорид, т. пл. 120°С (из iso-пропилового спирта)

1-{[6-Йод-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-фенилпиперазин, т. пл. 163°С (из спирта)

1-{[6-Бром-2-метил-5-метокси-1-фенил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-фенил-4-этоксикарбонилпиперидин, т. пл. 128°С (из спирта)

1-{[2-Метил-5-метокси-1-фенил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-фенил-4-этоксикарбонилпиперидин, т. пл. 140°С (из спирта)

1-{[2-Метил-5-метокси-1-фенил-1-(41-метоксифенил)-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-фенил-4-карбэтоксипиперидин, т. пл. 130°С (из спирта).

Осуществление синтеза согласно схеме 3

Пример 4

Гидрохлорид 6-бром-1-метил-5 -метокси-2-пиперидинометилиндолил-3-карбоновой кислоты (X)

Раствор 4,1 г (0,01 моль) этилового эфира 6-бром-1-метил-5-метокси-2-пиперидинометилиндолил-3-карбоновой кислоты, 6,0 г едкого натра, 3 мл воды и 60 мл этилового спирта кипятят в течение 3-х часов, затем добавляют 10 мл воды, смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до кислой реакции при охлаждении. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из водного спирта. Выход 4,1 г (98%), температура плавления 236-238°С (из водного спирта).

Пример 5

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-пиперидинометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-пиперидин (XII)

Смесь 1,25 г (0,003 моль) соединения X, 2 мл хлористого тионила, 1 мл диметилформамида в 20 мл диоксана греют на водяной бане 3 часа. Упаривают досуха при пониженном давлении, осадок гидрохлорида хлорангидрида XI промывают эфиром. К полученному осадку добавляют 15 мл бензола и смесь 0,51 г (0,006 моль) пиперидина, 0,8 мл триэтиламина в 5 мл бензола. Реакционную массу греют на водяной бане 2 часа, отфильтровывают осадок гидрохлорида триэтиламина, промывают горячим бензолом. Бензольный раствор упаривают в вакууме, добавляют гексан. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают гексаном. Температура плавления 156-157°С (из смеси спирта и гексана).

Выход 0,7 г (52%).

Аналогично получают 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-морфолинометил-1Н-индол-3-ил]-карбонил}морфолин (XII), т. пл. 155°С (из спирта с гексаном).

Осуществление синтеза согласно схеме 2 с использованием в качестве нуклеофильного реагента соответствующих гидроксисоединений (например, 4-хлорфенола, 4-гидроксипиперидина и др.).

Пример 6

Этиловый эфир 6-бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-хлорфенилоксиметил)индолил-3-карбоновой кислоты (XIII).

Смесь 2,0 г (0,005 моль) этилового эфира 6-бром-2-бромметил-1-метил-5-метоксииндолил-3-карбоновой кислоты 0,13 г (0,01 моль) 4-хлорфенола, 3,5 г безводного углекислого калия в 30 мл ацетона кипятят 7 часов. Смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и спиртом. Выход 1,85 г (81,8%), температура плавления 159-160°С (из ацетона).

Пример 7

6-бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-хлорфенилоксиметил)индолил-3-карбоновая кислота (XV).

Раствор 0,9 г (0,002 моль) соединения XIII, 1,2 г едкого натрия, 0,6 мл воды в 10 мл этилового спирта и 5 мл ацетона кипятят 2 часа. Затем добавляют 10 мл воды и при охлаждении подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 0,78 г (91,7%). Температура плавления более 270°С (разложение).

Аналогично получают:

6-бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)индолил-3-карбоновая кислота, т. пл. 220°С (из диоксана)

Пример 8

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-хлорфенилокси)-метил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4'-метилпиперазин

К раствору 0,63 г (0,0015 моль) соединения XV в 10 мл диоксана добавляют 1 мл хлористого тионила. От полученного хлорангидрида отгоняют диоксан, избыток хлористого тионила, к остатку добавляют гептан, осадок отфильтровывают и растворяют в 10 мл бензола. К раствору добавляют 0,3 г (0,003 моль) 4-метилпиперазина и смесь оставляют на сутки при комнатной температуре. Смесь упаривают и к остатку добавляют воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 0,5 г (65,7%). Температура плавления 158-160°С (из смеси этилацетата и петролейного эфира).

Аналогично были получены:

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}-4'-бензилпиперазин, т. пл. 155°С (из спирта)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}-4'-этоксикарбонилпиперазин, т. пл. 163°С (из iso-PrOH)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}-4'-морфолин, т. пл. 149°С (из спирта)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}-4'-(2-метилфенил)пиперазин, т. пл. 184°С (из спирта)

1-{[6-Хлор-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}-4'-морфолин, т. пл. 165°С (из спирта)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}-4'-фенилпиперазин, 175°С (из спирта)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил] карбонил}-4'-метилпиперазин, т. пл. 143°С (из спирта)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}-4'-(4-метилфенил)пиперазин, т. пл. 178°С (из спирта)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}-4'-(4-аминокарбонил)пиперидин, т. пл. 163°С (из гексана)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метилфенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}-4'-фенил-4'-этоксикарбонилпиперидин, т. пл. 92°С (из гексана с iso-PrOH).

Структуры полученных соединений подтверждены данными спектров ПМР, элементным анализом, индивидуальность тонкослойной хроматографией на пластинках Silufol UV254.

Испытания биологической активности.

1. Влияние аналогов арбидола на репродукцию вируса гриппа в клетках культуры ткани МДСК

В предварительных экспериментах было исследовано цитоксическое действие соединений и установлены максимально переносимые концентрации (МПК) (табл.1).

Испытания противовирусной активности были проведены на эталонном штамме вируса гриппа А/Новая Каледония/20/99 (H1N1) в условиях одинаковой множественности заражения вирусом. Для препарата сравнения (арбидол) и испытуемых соединений были определены концентрации (мкг/мл), ингибирующие вирусную репродукцию на 50% (МИК50), и рассчитан химиотерапевтический индекс (отношение МПК к МИК50), а также изучена активность веществ при концентрации 10 мкг/мл (табл.1).

Из данных, представленных в таблице 1, видно, что соединения А и B в отношении эталонного штамма вируса гриппа А (H1N1) обладают высокой специфической активностью, соизмеримой с активностью арбидола.

По показателю МИК50 и химиотерапевтическому индексу соединения А и В даже несколько превосходили арбидол. В концентрации же 10 мкг/мл соединение А по эффективности уступало арбидолу, а соединение В не отличалось от него. Соединение С показало низкую активность.

Таблица 1
Ингибирование аналогами арбидола репродукции эталонного штамма вируса гриппа А/Новая Каледония/20/99 (H1N1) в клетках культуры ткани МДСК
Соединения МПК соединений, мкг/мл МИК50, мкг/мл Химиотерапевтический индекс Активность при 10 мкг/мл, %
Арбидол 40 6,0 6,7 100,0
С 25 9,2 2,7 52,1
В 15 2,0 7,5 100,0
А 40 5,8 6,9 64,4

2. Определение эффективности соединений на модели гриппозной пневмонии мышей.

Мыши инфицировались интраназально под легким эфирным наркозом вирусом гриппа А/Аичи/2/69 (H3N3). Контрольные животные не получали никакого лечения, а опытным вводили per os арбидол или соединение А в дозе 60 мг/кг/день за 24 и 1 час до заражения, затем через 24 часа после инфицирования и в последующие 4 дня. Эффективность действия соединений на модели гриппозной пневмонии оценивались по количеству мышей, выживших после инфицирования вирусом, и увеличению средней продолжительности жизни.

Средняя продолжительность жизни мышей высчитывалась по формуле: MSD=Σf(d-1)/n, где f - количество мышей, умерших на день d, выжившие мыши также включены в f, и d в этом случае равно 15, n - количество мышей в группе.

Таблица 2
Эффективность соединений на модели гриппозной инфекции у мышей (вирус А/Аичи/2/69)
Соединения n Выжило Смертность, % Показатель снижения смертности, % Продолжительность жизни (сутки)
Инфицированный контроль 16 3 81   8,1
Арбидол 10 8 20 61 12,2
А 10 8 20 61 13,1

Из таблицы 2 видно, что соединение А при испытании химиотерапевтического действия на модели гриппозной пневмонии мышей по эффективности не уступает арбидолу - известному противовирусному средству.

Средство, обладающее противовирусным действием в отношении вируса гриппа А, представляющее собой производное 6-бром-5-метокси-индол-3-карбоновой кислоты общей формулы (I)

где В означает группу -N(R)2,
где обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, при этом каждое из указанных гетероциклических колец может быть замещено С1-4алкилом, фенилом, бензилом, фенетилом, карбониламино,
-COOC1-4алкильной группой или -COOC1-4алкильной группой и фенилом, который также может быть замещенным и иметь заместители, выбранные из галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, и алкил в указанных группах может быть линейным или разветвленным;
R1 означает С1-4алкил, фенил, возможно замещенный С1-4алкилом или C1-4алкокси, атомами галогена; R2 означает -S-фенил, -S-бензил, -O-фенил, причем в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено С1-4алкилом, С1-4алкокси, атомами галогена, либо
R2 означает группу -N(R)2, или его фармацевтически приемлемые соли.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, оптическим изомерам или их смеси в качестве активаторов глюкокиназы. .

Изобретение относится к новому соединению N-(1-{(3R)-3-(3,5-дифторфенил)-3-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-N-этил-2-[4-(метилсульфонил)фенил]ацетамиду или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы IС1: где А представляет собой циано; В представляет собой водород; R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород; алкил; галоген или нитро; R5 и R6 независимо представляют собой водород; алкил; циклоалкил; циклоалкилалкил; гетероарил; гетероарилалкил; алкенил; карбоксиалкил; цианоалкил; дифенилалкил; арил, арилалкоксиарил, арилалкил, арилалкиларил, арилкарбониларил или арилоксиарил, или R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему; или к солям такого соединения; при этом "гетероарил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к моно-, би- или трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей до 14 входящих в кольцо атомов, в которой по меньшей мере одно кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной от одного до трех заместителями, независмо выбранными из алкила и алкокси; "дифенилалкил" относится к алкильной группе, где каждый из двух атомов водорода замещен незамещенной фенильной группой; "арил", относится к карбоциклической группе, выбранной из группы, состоящей из фенила, бифенила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, нафтила, антрила, фенантрила, флуоренила, инданила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила и бензо[1,3]диоксолильной группы, причем указанная арильная группа может быть необязательно замещена функциональными группами в количестве от одной до трех, которые по отдельности и независимо выбирают из алкокси, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро групп, где в некоторых конкретных случаях, если арильная группа представляет собой конденсированную систему из нескольких колец, в которой не все кольца являются ароматическими, один из атомов углерода, которых не входит в ароматическое кольцо, может находиться в окисленном состоянии, и соответствующий фрагмент кольца-CH 2-будет заменен на фрагмент-С(O); "арилалкокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкоксигруппу, где арильная группа является незамещенной; "арилалкил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через кислородный мостик, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилкарбонил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, где арильная группа является незамещенной; "гетероциклическая кольцевая система", используемая по отдельности или в комбинации, относится к моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системе, содержащей до 15 входящих в кольцо атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная кольцевая система может быть насыщенной, частично ненасыщенной, ненасыщенной или ароматической, где указанный гетероциклильный фрагмент может быть необязательно замещен одним или более заместителем, каждый из которых по отдельности и независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогеналкила, за исключением следующих соединений: {3-[(Е)-2-циано-2-(4-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-м-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-фенилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-бензилкарбамоил-2-циановинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-о-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-n-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил] уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(4-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этилфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-изопропилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-[[2-(1Н-индол-3-ил)этил] амино]-3-оксо-1-пропенил] индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-хлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-(4-метил-пиперидин-1-ил)-3-оксопропенил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-хлор-4-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-фенилпропилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2,3-дихлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(5-хлор-2-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксибензилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; и {3-[(Е)-2-циано-3-оксо-3-(4-фенил-пиперазин-1-ил)пропенил]индол-1-ил} уксусная кислота.

Изобретение относится к соединениям формул I или II в форме их солей, рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также их диастереомеров и их смесей. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям где R1 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные C1-С6алкил, низшую алкоксигруппу, (низшую)алкокси(низший)алкил, циклоалкилокси(низший)алкил, низший тиоалкил, (низшую)алкилтио(низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R2 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R3 выбирают из группы, включающей галоген, цианогруппу, необязательно замещенные (низший алкил, низший тиоалкил, арил, арил(низший)алкил, низший алкенил, низший алкинил); R4 выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, гидроксильную группу, необязательно замещенные (низший алкил, низшую алкоксигруппу, арил, пиридил, арил(низший)алкил, гетероарил, который является ароматическим моно- или бициклическим углеводородом, содержащим от 5 до 9 кольцевых атомов, из которых один или более является гетероатомом, выбранным из О, N или S, и аминогруппу) и группу, имеющую формулу R8-Z-(CH2 )n-; где Z обозначает простую связь или выбран из группы, состоящей из О, NH, CH2, CO, SO, SO2 или S; где R8 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (арил, пиридил); и где n=0, 1 или 2; R5 обозначает водород; R6 выбирают из группы, включающей галоген, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; R7 представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; причем необязательный заместитель или заместители при R1-R8 независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, моно- или ди(низший)алкиламиногруппу, аминокарбонил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, моно- или ди(низший)алкиламинокарбонил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, (низший)алкилкарбонил, (низший)алкоксикарбонил, нитрил, арил; все из которых, за исключением галогена, независимо необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, карбамоил.

Изобретение относится к новым производным 4-фенилпиримидин-2-карбонитрила формулы I значения R, R1, R2 приведены в формуле изобретения) или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора катепсина К и катепсина S.

Изобретение относится к новому соединению N-(1-{(3R)-3-(3,5-дифторфенил)-3-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-N-этил-2-[4-(метилсульфонил)фенил]ацетамиду или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы IС1: где А представляет собой циано; В представляет собой водород; R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород; алкил; галоген или нитро; R5 и R6 независимо представляют собой водород; алкил; циклоалкил; циклоалкилалкил; гетероарил; гетероарилалкил; алкенил; карбоксиалкил; цианоалкил; дифенилалкил; арил, арилалкоксиарил, арилалкил, арилалкиларил, арилкарбониларил или арилоксиарил, или R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему; или к солям такого соединения; при этом "гетероарил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к моно-, би- или трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей до 14 входящих в кольцо атомов, в которой по меньшей мере одно кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной от одного до трех заместителями, независмо выбранными из алкила и алкокси; "дифенилалкил" относится к алкильной группе, где каждый из двух атомов водорода замещен незамещенной фенильной группой; "арил", относится к карбоциклической группе, выбранной из группы, состоящей из фенила, бифенила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, нафтила, антрила, фенантрила, флуоренила, инданила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила и бензо[1,3]диоксолильной группы, причем указанная арильная группа может быть необязательно замещена функциональными группами в количестве от одной до трех, которые по отдельности и независимо выбирают из алкокси, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро групп, где в некоторых конкретных случаях, если арильная группа представляет собой конденсированную систему из нескольких колец, в которой не все кольца являются ароматическими, один из атомов углерода, которых не входит в ароматическое кольцо, может находиться в окисленном состоянии, и соответствующий фрагмент кольца-CH 2-будет заменен на фрагмент-С(O); "арилалкокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкоксигруппу, где арильная группа является незамещенной; "арилалкил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через кислородный мостик, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилкарбонил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, где арильная группа является незамещенной; "гетероциклическая кольцевая система", используемая по отдельности или в комбинации, относится к моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системе, содержащей до 15 входящих в кольцо атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная кольцевая система может быть насыщенной, частично ненасыщенной, ненасыщенной или ароматической, где указанный гетероциклильный фрагмент может быть необязательно замещен одним или более заместителем, каждый из которых по отдельности и независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогеналкила, за исключением следующих соединений: {3-[(Е)-2-циано-2-(4-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-м-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-фенилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-бензилкарбамоил-2-циановинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-о-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-n-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил] уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(4-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этилфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-изопропилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-[[2-(1Н-индол-3-ил)этил] амино]-3-оксо-1-пропенил] индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-хлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-(4-метил-пиперидин-1-ил)-3-оксопропенил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-хлор-4-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-фенилпропилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2,3-дихлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(5-хлор-2-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксибензилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; и {3-[(Е)-2-циано-3-оксо-3-(4-фенил-пиперазин-1-ил)пропенил]индол-1-ил} уксусная кислота.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, обладающим ингибирующим действием в отношении фермента 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 (11bHSD1).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям где R1 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные C1-С6алкил, низшую алкоксигруппу, (низшую)алкокси(низший)алкил, циклоалкилокси(низший)алкил, низший тиоалкил, (низшую)алкилтио(низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R2 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R3 выбирают из группы, включающей галоген, цианогруппу, необязательно замещенные (низший алкил, низший тиоалкил, арил, арил(низший)алкил, низший алкенил, низший алкинил); R4 выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, гидроксильную группу, необязательно замещенные (низший алкил, низшую алкоксигруппу, арил, пиридил, арил(низший)алкил, гетероарил, который является ароматическим моно- или бициклическим углеводородом, содержащим от 5 до 9 кольцевых атомов, из которых один или более является гетероатомом, выбранным из О, N или S, и аминогруппу) и группу, имеющую формулу R8-Z-(CH2 )n-; где Z обозначает простую связь или выбран из группы, состоящей из О, NH, CH2, CO, SO, SO2 или S; где R8 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (арил, пиридил); и где n=0, 1 или 2; R5 обозначает водород; R6 выбирают из группы, включающей галоген, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; R7 представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; причем необязательный заместитель или заместители при R1-R8 независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, моно- или ди(низший)алкиламиногруппу, аминокарбонил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, моно- или ди(низший)алкиламинокарбонил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, (низший)алкилкарбонил, (низший)алкоксикарбонил, нитрил, арил; все из которых, за исключением галогена, независимо необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, карбамоил.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и Y совместно с остатком формулы I представляют собой соединения, выбранные из группы, указанной в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым и расщепляемым сложным эфирам, или к их кислотно-аддитивным солям, обладающим свойствами промотора высвобождения паратиреоидного гормона.

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2010-04-27 2013-03-20T22:14:39
Наверх