Патент ссср 243515

 

О П С А Е 2435!5

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Кл. 12р, 4/01

МПК С 076

Заявлено 18.Ч11.1966 (№ 1091275/23-4) Приоритет 19Ч11.1965, № 61653/65, 26Х11.1965, № 61931/65, 31Х111.1965, № 63415/65, 08.IX.1965, № 63786/65. Австралия

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.789.1.07(088.8) Опубликовано 05.Ч.1969. Бюллетень ¹ 16

Дата опубликования описания З.III.1970

Авторы изобретения

Иностранцы

Асбджорн Баклиеи (Австралия) и Джан Колм (Королевство Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз оф Австралия энд Нью Зиленд Лимитед» (Австралия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ИМИНО-З-ЭТИЛ-2,2 -ЗАМЕЩЕННОГО

ТИАЗОЛ ИДИ НА

CHR,, HN

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения 3-имино-3этил-2,2 -замещенного тиазолидина общей формулы

R — СН вЂ” СН, — N СНК, !

Х где Х вЂ” окси, ацилокси или водород; R — водород, алкил, арил, алкарил, аралкил, пятиили шестичленный гетероциклический радикал, может также иметь заместители — галоид, нитро, ациламин, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио; R< и R — водород, алкил, арил, алкарил, аралкил. Способ заключается во взаимодействии азиридина общей формулы

СНК, R — СН вЂ” СН, — И

I CHR, Х где Х, R, Ri, R. имеют вышеуказанные значения, с тпомочевпной или тиоцианатом калия в среде кислоты, например соляной, фосфорной, муравьиной, уксусной, в присутствии воды или органического растворителя.

Пример 1. 2-имино-3-(2-окси-2-фенилэтил) тиазолидин.

Способ А. Тиомочевину (76 г, 1 моль) растворяют в 1800 мл водной соляной кислоты, затем раствор охлаждают до 0 С и по каплям добавляют к нему при перемешивании 1-(2-окси-2-фенилэтил) азиридин (163 г, 1 моль), растворенный в ацетоне. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом с .получением почти количественного выхода сырой солянокислой 5-2-(2-окси-2-фенилэтиламин)этилизотиомочевины. Строение соединения подтверждается инфракрасным спектром (сильная полоса при 1615 см >). Эту соль растворяют .в четырехкратном количестве воды по весу, раствор нагревают с обратным холодильником, 1 час упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из этилового спирта и получают нужный продукт с выходом 86% в виде солянокислой соли. Так же получают бромистоводородную соль.

Способ Б. Повторяют способ А, но вместо тиомочевины растворяют 1,1 моль тиоцианата калия в соляной кислоте и добавляют 1-(2-окси-2-фенилэтил) азиридин в ацетоне. Реакцион243515

3 ную смесь кипятят с обратным холодильником

1 час и упари вают досуха. Сухой остаток кристаллизуют из метилового спирта и получают очень чистый продукт с высоким Bblxoдом. Опыт повторяют, используя в качестве растворителя диоксан вместо ацетона и снова получают чистый продукт с хорошим выходом.

Пример 2. 2-амино-2- (2-фенилэтил) тиазолидин.

Способ А. 1-(2-фенилэтил) азиридин (147 г, 1 моль) реагирует с тиомочевиной, промежуточную изотиомочевину гидролизуют, как в примере 1, А, и получают нужное соединение в виде солянокислой соли с выходом 82О/О, Свободное основание получают растворением гидрохлорида в воде и добавлением гидроокси аммония до щелочной среды. Основание выделяется и его перекристаллизовывают из бензола.

Способ Б. Повторяют способ А примера 2, но вместо тиомочевины применяют 1,1 моль тиоцианата калия. Его растворяют в соляной кислоте и добавляют ацетоновый раствор

1- (2-фенилэтил) азиридина. Смесь кипятят с обратным холодильником 1 час, упаривают досуха, остаток кристаллизуют и анализируют. Нужное соединение имеет хорошую чистоту и средний выход.

Пример 3. Гидрохлорид 2-имино-3- (2-окси-2-) -2-тиенил (этил) тиазолидина получают аналогичным образом из 16,9 г 1-(2-окси-2-)2-тиенил (этил) азиридина.

П р н м е р 4. Гидрохлорид 2-имино-3-(2-окси-2-фенилэтил) -4-метилтиазолидина.

17,7 г 1- (2-окси-2-фенилэтил) -2-метилазирндина добавляют к охлажденной льдом сме«"и, 50 мл 2 н. тиоциановой кислоты и 100 лл 1 н. соляной кислоты, Смесь .перемешивают на паровой бане 1 час. Воду отгоняют в вакууме при 40 С, остаток кристаллизуют из этилового спирта и получают нужное соединение.

Пример 5. Гидрохлорид 2-имино-3-(2-окси-2-фенил)-4-н-гексилтиазолиднна получают по аналогичному способу из 1-(2-окси-2-фенилэтил)-2-и-гексилазиридина и тиомочевины.

Пример 6. Гидрохлорид 2-имино-3-(2-оксиэтил)-4-фенилтиазолидина получают аналогично из 1-(2-оксиэтил)-2-фенилазиридина и тиомочевины.

Пример 7. Гидрохлорид 2-имино-3-(2-окси-2-фенилэтил)тиазолидина.

76 г тиомочевины растворяют в смеси

100 мл воды и 175 лл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до O С и к нему при перемешивании и охлаждении добавляют в течение 1 час раствор 163 г сырого 1-(2-окси-2-фенилэтил) азиридина в 200 мл диоксана. Перемешивание ведут еще 1 час при 0 С. Затем смеси дают нагреться до комнатной температуры. После выдерживания при этой температуре в течение 2 час избыток кислоты нейтрализуют водным раствором едкого патра до рН 3,6. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником 1,5 час и отгоняют воду под вакуумом. Остаток растворя5

4 ют в 400 мл горячего абсолютного этилового спирта, отфильтровывают от нерастворившихся хлоридов аммония и натрия и добавляют к фильтрату сухой хлористый водород при комнатной температуре. Затем смесь охлажда|от до окончания выпадения нужного соединения.

Смесь фильтруют и твердую фазу промывают на фильтре охлажденным абсолютным спнр-.îì. Получают 155 г продукта, который по данным ЯМР- и инфракрасной спектроскопии, а также и пленочной хроматографии, оказывается почти чистым. Образец очищают кристаллизацией из абсолютного спирта, содержащего некоторое количество хлористого водорода. Получают белые кристаллы,с т. пл, 224 †2 С.

Пример 8. Гидрохлорид 2-имино-3-(2-окси-2-фен илэтил) тиазолидин а.

76 г тиомочевины растворяют при перемешивании в смеси 700 лл,воды и 109 г 98 /о-ной серной кислоты. Раствор охлаждают до 10"(; и при перемешивании к нему добавляют |раствор 85 г сырого 1-(2-окси-2-фенилэтил)азиридина в бутиловом спирте за 10 мии,при температуре ниже 40 С. Перемешивание продолжают еще 15 мии при комнатной температуре, после чего раствор нагревают до кипения и отгоняют 100 мл жидкой фазы. Кипячение продолжают с обратным холодильником в течение

3 час. Затем смесь охлаждают до 25 — 30 С и добавляют 750 мл хлороформа, При перемешивании в смесь вводят еще 40 .-ный едкий натр до достижения рН 11,5. Хлороформный слой отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Через хлороформный раствор пропускают воздух для удаления растворенного в нем аммиака. Затем добавляют 80 мл абсолютного спирта и пропускают сухой хлористый водород до слабого избытка его (40 г), Смесь упаривают:при 50 С в течение 2 час до объема 350 мл. Белый осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного хлороформа и сушат. Выход продукта

150 г, т. е. 58 /о по,сухому 1-(2 окси-2-фенилэтил)азиридину и 58 /о по окиси стирола, т, пл.

222 †2 С.

Пример 9. Гидрохлорид 2-имино-3-(2-окси-2-фенилэтил)тиазолидина.

Опыт из примера 8 повторяют, используя чистый 1-(2 - окси - 2 - фенилэтил) азиридин (163 г) вместо сырого 1000 мл воды, содержащей 80 г хлористого водорода и 195 г хлористого калия — взамен серной кислоты. Выход продукта 252,8 г (97,8 /ь), т. пл. 224 — 225 С.

Пример 10, Гидрохлорид 2-имино-3-(2окси-2 фенилэтил) тиазолидина.

5 г 1-(2-окси-2-фенилэтил) азиридина„растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, по каплям добавляют при перемешивании в течение

75 мии к охлаждаемой на льду смеси 2,33 г порошкообразной тиомочевины в 120 мл тетрагидрофурана, к которой было добавлено 10 мл (0,168 моль) раствора,сухого хлористого водорода в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжают еще 1 час. Растворитель декан243515

30

65 тируют, остаток растворяют в воде и раствор кипятят с обратным холодильником 3 час, а затем охлаждают. Раствор подщелачивают водным раствором карбоната натрия и свободное основание экстрагируют 150 мл хлороформа. Экстракт сушат над сернокислым натрием, добавляют 30 мл изопропилового спирта и пропускают, сухой НС1 до небольшого избытка. Раствор упаривают до объема 30 мл и охлаждают. Нужный продукт кристаллизуют и собирают фильтрованием. Выход его 4,4 г (55,2%), т. пл, 221 — 223 С.

Пример 11. Гидрохлорид 2-имино-3-(2окси-2-фенилэтил) тиазолидина.

1-(2-окси-2-фенилэтил) азиридин (36,2 г), растворенный в 50 мл этилового спирта, добавляют по каплям в течение 2 час при перемешивании,при комнатной температуре к смеси порошкообразной тиомочевины (15,2 г) в этиловом спирте (250 мл), содержащей сухой хлористый водород (7,6 г). Полученный раствор помещают в автоклав и нагревают при

160 С 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор фильтруют:от хлористого аммония и фильтрат упаривают до

125 мл. При охлаждении кристаллизуется нужное соединение. Выход его 41,8 г (81%), т. пл. 222 — 223 С.

П,р и м е р 12. Гидрохлорид 2-имино-3- (2окси-2-фенилэтил) тиазолидина.

1-(2-окси-2-фенилэтил) азиридин (36,2 г), растворенный в 50 мл вторбутанола, по каплям добавляют в течение 45 мин при Π— 5 С к перемешиваемой смеси тиоцианата калия (20 г) во вторбутаноле (300 мл), содержащем сухой хлористый водород (15,1 г). По окончании добавления перемешивают еще 20 мин при комнатной температуре, а затем раствор кипягят

40 мин, и при этом отгоняется около половины растворителя. После охлаждения кристаллизуется нужное соединение с,выходом 42,3 г (82% ) и т. пл. 221 — 223 C.

Пример 13. Гидрохлорид 2-имино-3-(2окси-2-фенилэтил) тиазолидина.

В течение 15 мин 1-(2-окси-2-фенилэтил)азиридин (5 г) добавляют .небольшими порциями в твердом виде к перемешиваемому раствору тиомочевины (2,33 г) в воде (80 мл) и

90%-ной муравьиной кислоте (4 г) при Π— 5 С.

Затем вводят еще 1 мл концентрированной соляной кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником 3,5 час. Выход продукта 5,5 г (69 5%), т. пл. 223 — 224 С.

Пример 14. Гидрохлорид 2-имино-3-(2окси-2-фенилэтил) тиазолидина.

Повторяют пример 13, но вместо муравьиной .кислоты берут уксусную кислоту (5,3 г).

Выход продукта 5 г (63%.), т. пл. 222 — 224 С.

Пример 15. Гидрохлорид 2-имино-3-(2окси-2-фен илэтил).-ти азолидин а.

Повторяют пример 13, но вместо муравьиной кислоты берут фосфорную кислоту (10,3 г

88%-ной кислоты) и хлористый водород не добавляют. Выход продукта 7,65 г (96,5%), т, пл. 221 — 223 С.

Пример 16. Гидрохлорид 2-имино-3-(2окси-3-фенилтиопропил) тиазолидина.

Раствор 1- (2-окси-3-фенилтиопропил) азиридина (26 г) .в диоксане (60 мл) по каплям добавляют при перемешивании в течение 15 мин к охлаждаемому льдом раствору тиомочевины (9,5 г) и концентрированной соляной кислоты (26 мл) в воде (200 мл). Перемешивание продолжают еще 30 мин при комнатной температуре. Затем раствор кипятят с обратным холодильником 3,5 час, охлаждают, экстрагируют смесью 15 мл и-бутанола и 25 мл хлороформа, водный раствор подщелачивают до рН

11,53 н. раствором NaOH и смесь дважды экстрагируют по 75 мл хлороформом. Соединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и добавляют спиртовой раствор НС1 к фильтрату до кислой реакции по лакмусу. Раствор упаривают в вакууме. После охлаждения кристаллизуют нужный,продукт. Выход его 23,2 г (61%,). Другую часть кристаллизуют из смеси изопропанола и этанола (2: 1 по объему). Получают бесцветные кристаллы с т. пл. 130,5 — 132 С.

Их,строение подтверждается инфракрасной и

ЯМР-спектроскопией и элементарным анализом.

Пример 17. Гидрохлорид 2-имино-3-(2окси-2-4-пиридил) этилтиазолидина получают, как в,примере 16. Сырой гидрохлорид кристаллизуют из изопропилового спирта.

Пример 18. 2-ацетимин-3-(2-окси-2-фенилэтил) тиазолидин.

8,15 г 1-(2-окси-2-фенилэтил) азиридина, растворенных в 15 мл диаметилформамида, по каплям при,перемешивании доба вляют в течение 15 мин к раствору 3,8 г тиомочевины и

6,6 г уксусной кислоты в диметилформамиде при Π— 10 С. Раствор фильтруют и нагревают на паровой бане 5 час. Растворитель отгоняют в вакууме и получают масло, которое растворяют в смеси этилацетата и воды. Органич=ский слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают и получают быстро затвердевающее масло. Его перекристаллизовывают из бензола, т. пл. 99 — 101 С, полосы инфракрасного спектра при 3360, 1650, 1495 см подтверждают строение.

Пример 19. Гидрохлорид 2-имино-3-(2окси-2-,фен илэтил) ти азолидин а.

Раствор 10,2 г 1- (2-ацетокси-2-фенилэтпл)— азиридина в (5 мл) ацетона через 10 мин добавляют к охлажденному на льду раствору

4 г тиомочевины в 100 л л воды и 12 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор перемешивают 30 мин,при комнатной темперагуре и затем 3,5 час кипятят с обратным холодильником. Гидрохлорид 2-имино-3- (2-окси-2фенилэтил) тиазолидина обрабатывают по способу, описанному в примере 8. Т. пл. продукта

217 С, строение подтверждено инфракрасной спектроскопией, 243515

Предмет изобретения сне, R — сн — сн,— ы сне„

10

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. А. Ильина Техред А, А. Камышникова Корректор О. Б, Тюрина

Заказ 376/19 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам нзобо -,I (.рзг". I при Совете Министров СССР

Москва K-35, Раушскаи наб., д. 4/5

Типография. пр. Сапунова, 2

Способ .получения 2-имино-З-этил-2,2 -замещенного тиазолидина общей формулы

R — СН вЂ” СН, — N СНК, 1 (Х

CHR3, НИ 8

С где Х вЂ” окси, ацилокси или водород; R — водород, алкил, арил, алкарил, аралкил, пягиили шестичленный гетероциклический радикал, может также иметь заместители — галоид, нитро, ациламин, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, К и

R — водород, алкил, арил, алкарил, аралкил, отличающийся тем, что азиридин общей формулы

5 где Х, R, RI, R> имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с тиомочевиной или тиоциановой кислотой в,среде кислоты, например .соляной, фосфорной, муравьи15 ной, уксусной, в присутствии воды или органического растворителя.