Способ получения производных 2-аминотиазола
onисАнии изоьгитения
К ПАТЕНТУ!!!! 535906
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 05.05.74 (21) 2027407/04 (51) М. Кл. - C07D 277/08 (23) П р нор и тет — (32) 06.05.73 (31) 7317698 (33) Франция
Опубликовано 15.11.76. Бюллетень № 42
Государственный комитет
Совета Министров СССР (53) УДК 547.789.1(088.8) па делам изобретений и открытий
Дата опубликования описания 24.03.77 (72) Автор изобретения
Иностранец
Альбер Рене Жозеф Кастэнь (Фр анция) Иностранная фирма
«Сантр д Этюд Пур Л Эндюстри Фармасетик» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОТИАЗОЛА
Ri З
R илнН
Д." $
2., Изобретение относится к способу получения новых производных 2-аминотиазола, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ.
Известна реакция ацетиленовых аминов с изотиоцианатами с образованием производных тиазола (1).
Предлагаемый способ основан на известной реакции получения производных 2-аминотпазола общей формулы 1
- 1 э
)- н- сн,-N г н Я;т где R — группа — СНг С = СН вЂ” или
1 — H — СН вЂ” СНг —, связанная с атомом серы вторым атомом углерода, К! и Кг — водород, незамещенные или замещенные галоидом, гидроксилом алкенил, алкил, циклоалкил, арил или аралкил или вместе со связанным с ними атомом азота образуют насыщенный четырех- плн восьмичленный гетероцикл, который может содержать в качестве второго гетероатома серу, кислород или азот, возможно, замещенный алкилом.
5 Кз и R4 — водород, алкил или циклоалкил илп вместе со связанным с ними атомом азота образуют пяти- или шестпчленный гетероцпкл, который может иметь в качестве второго гетероатома кислород или азот, причем послед-! о нпй может быть замещен арилом, в свою очередь замешенным галопдом, трифторметплом, пезамещенным пли замещенным галопдом илп гидроксилом> алкилоM или алко!:,силом.
Способ заключается в том, что амин общей
15 формулы АН подвергают взаимодействшо с изотиоцианатом общей формулы  — N =
= С = S, причем А является группой N(R Полученное соединение общей формулы II 535906 20 25 зо 50 г 6О где Й Rg, Ra, R4 и Rp имеют указанные значения, подвергают циклизации нагреваí".åì при температуре 70 †1 С в присутствии кислоты или в случае, когда К вЂ” этинилен, изомеризуют при нагревании при температуре 70 †1 С в присутствии ледяной уксусной и концентрированной бромистоводородной кислот или серной кислоты. Алкилы, алкенилы и алкилы, входящие в аралкилы в соединениях, получаемых по предлагаемому способу, могут быть прямыми илп разветвленными и содержат 1 — 12 атомов углерода, предпочтительно 1 — 4 атома углерода. В случае, когда К и К образуют арнл, то он является предпочтительно фенилом, сслп циклоалкил, то он содержит 4 12 атомов углерода, предпочтительно 5 — 8 атомов углерода. Синтез исходных изотпоцианатов общей формулы N (КзК4) СНРцСН К = С = $ может быть осуществлен реакцией амина общей формулы N(КзК4) CHaRpCHzN>4 с сероуглеродом в присутствии дициклогексилкарбодиимида при температуре от — 20 до +10 С в среде растворителя, например диэтилового эфира. Реакцию амина AH с изотиоцианатом  — N=C=S осуществляют смешением эквимолярных количеств обоих реагентов в инертном растворителе, например ароматическом углеводороде, с последующим кипячением. Упаривание растворителя в вакууме, нагреванпе полученного продукта при 70 — 100 С, охлаждение и фильтрация полученного осадка или подщелачивание приводят к получению цел вого продукта. Выделенное фильтрацией вещество можно изомеризовать путем нагревания при температуре кипения растворителя, температура кипения которого выше 100 С или обработкой концентрированной кислотой, например серной, прп температуре 80 С. Производные аминотиазола общей формулы 1 могут образовывать аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, серная, щавелевая, метансульфоновая, малепновая, молочная, винная и т. д. Производные аминотиазола общей формулы 1 также могут быть выделены в виде четвертичных аммонийных солей. Пример 1. Получение 2-циклогексиламино - 5 - (диэтиламиноэтилиден) - Л - тиазолина (соединение 1) и его хлоргидрата. К -циклогексил, К = Н, Ra = R4 = этил. а) К раствору 21 r (0,15 моля) 1-амнно-4;,иэтиламинобутина-2 в 50 мл бензола добавляют по каплям раствор 21 г (0,15 моля) циклогексилизотиоцианата в 50 мл бензола. Смесь кипятят в течение 40 мин, затем бензол отгоняют досуха в вакууме. Маслянистый остаток обрабатывают 150 мл 2 н. соляной кислоты и смесь нагревают 1 ч при 100 С. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют 2 и. раствором едкого натра. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 38,2 г неочищенного продукта (выход 90%), из которого путем перекристаллизации из смеси петролейного эфира и циклогексана получают 29 г кристаллического вещества (выход 70%), т. пл. 125 — 126 С. в) Вколбу,,содержащую 8,,25 г (0,04 моля) дициклогексилкарбодиимида, 30 мл сероуглерода и 100 мл эфира добавляют по каплям раствор 5,6 г (0,04 моля) 1-амино-4-диэтиламино-2-бутина в 5 мл того же растворителя. Температуру смеси поддерживают в интервале от — 10 до — 12 С в течение добавления амина, затем смесь выдерживают 18 ч при комнатной температуре. После фильтрации эфирный раствор упаривают в вакууме. Маслянистый остаток, состоящий из 4-диэтиламино-1-изотиоцианатбутцна-2, растворяют в 25 мл бензола и добавляют 3,96 г (0,04 моля) циклогексиламина, растворенного в 25 мл того Пример 2, Получение 2-циклогексиламино-5- (P-диэтиламиноэтил) -тиазола (соединение 2 — тиазоловый изомер соединения 1). Раствор 6 г соединения 1 в 100 мл смеси, состоящей из ледяной уксусной кислоты и 40%-ной водной бромистоводородной кислоты (4: 1), кипятят в течение 16 ч. Раствор охлаждают и нейтрализуют 2 н. водным раствором едкого натра, затем экстрагируют эфиром. Отделяют органическую фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, затем упаривают. Получают 5,6 г неочищенного продукта (выход 93% ), который после перекристаллизации из петролейного эфира дает кристаллы с т. пл. 89 — 90 С. Действием эфирного раствора хлористого водорода получают дихлоргидрат с т. пл. 190 С. Пример 3, Получение 2-циклогексилампно-5- (I1-диэтиламиноэтил) -Л -тиазоли на (соединение 3). При температуре 5 — 10 С смешивают раствор 7,05 r (0,05 моля) циклогексилизотиоци535906 аната в 25 мл бензола и раствор 7,1 r (0,05 моля) 1-амино-4-диэтиламинобутена-2 в 25 мл того же растворителя. После 2 ч бензол отгоняют и получают 14 г масла, которое растворяют в смеси из ледяной уксусной кислоты и 40/О-ной водной бромистоводородной кислоты (4: 1) Смесь кипятят 15 ч, затем охлаждают, разбавляют ледяной водой, нейтрализуют добавлепием 1 н. раствора едкого патра и экстрагируют эфиром. Органические растворы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Твердый остаток растворяют в эфире и приливают эфирный раствор хлористого водорода. Получают кристаллы дихлоргидрата с т. пл, 238 — 240 Г, выход 90О/О. Пример 4. Получение дихлоргидрата 2-бутиламина-5 — (ja-диэтиламиноэтил) тиазола, Смесь 1,65 r 2 Р-бутиламино-5-Лз-2-диэтиламиноэтилидентиазолина и 13 мл концентрированной серной кислоты нагревают в течение 15 мин при 80 С. После охлаждения смесь выливают на лед, нейтрализуют натриевой щелочью и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток (1,3 r) обработкой соляной кислотой переводят в дихлоргидрат с т. пл. 188 †1 С (диизопропиловый эфир изопропанол). Выход 1,15 r (55 /о). Этим способом получают и другие соединения формулы 1, а именно: 2- (P-Оксифенетиламино) -5- (N-диэтиламиноэтилиден)-Л -тиазолин, выход 40О/о, 129 — 131 С (соединепие 4); P,-, — )-оксифенетил, R — Н, R3 — — R4 — этил; Диоксалат 2- (N-диэтиламино) -5- (N-циклогексил - N - метиламиноэтилиден) -Лз-тиазолина, выход 33 /о, т. пл. 170 — 172 С (соединение 5) R. = R — этил, R3 — циклогексил, R4 — метил; 2-Циклогексиламино - 5 - (N-циклогексил-Nметиламиноэтилен) Л тиазолин, выход 74 /О, т. Ил. 13 — 115 С (соединение 6) Ri — — Кз— циклогексил, К,=Н, R4 — метил; Дихлоргидрат 2-амино-5- (P-N-диэтиламиноэтилиден) -Л -тиазолина, выход 12 /О, т. пл. 210 С (соединение 7) R; = Рз — Н, Кз — — R4— этил; 2-Циклогексила мино - 5 - (P-морфолиноэтилиден)-Л -тиазолин, выход 73 /р, т. пл. 144 — 146 С (соединение 8), Rl — циклогексил, R2 — Н, N, Кз. К4) — морфолин; Дихлоргидрат 2 - бутиламино — 5 - (g-диэтиламииоэтил) тиазола, выход 55О/р, т. пл. 188 — 190 С (соединение 9), К, — н-бутил, К.— Н, КЗ=К4 — ЭтИЛ; Оксалат — 5- (P-диэтиламиноэтилиден) -2- (Nэтил - N — циклогексиламино) - 6 - тиазолина, выход 43 /о, т. Ил. 138 — 140 С (соединение 10), Ri =R. =R4 — этил, Кз — циклогексил; Диоксалат 5 — (P-диэтиламиноэтилиден) -2(N-метил-N-циклогексиламино) - Ь -тиазолина, выход 52О/о, т. пл. 172 †1 С (соединение 11), Ri — метил, R — циклогексил, КЗ=P»вЂ” этил; Тетрахлоргидрат 5 - (2 - диэтиламиноэтилпден) -2 - (4-метилпиперазин-1-пл) Лз-тиазолина, выход 23О/о, т. пл. 220 С (соединение 12) И (К1R2) — 4-метилпипераз „„ил, R3= R4 — этпл: 2-Ци клогекспла мино - 5- ((-пиперидилэтилпден) - "Р-тиазолин, выход 76/о, т. пл. 134— 136 С (соединение 13), Ri — циклогексил, R2— н, N (КЗК4) -пиперидин; Оксалат 5- (P-диэтиламиноэтилиден) -2-морфолино-ZP-тиазолина, выход 49О/о, т. пл. 170— 172"С (соединение 14) N (RIR ) — морфолин, Кз = К4 этпл > Диоксалат 2-диэтиламино- 5 (2-диэтиламиноэтилиден) -Л -тиазолина, выход 43О/о, т. пл. 134 †1 С (соединение 15), RI=R = R ††R4 этил, Оксалат 5- (2 — диметиламиноэтилиден) - ?этиламино-E -òèàçoëHíà, выход 35 /О, т. пл. 145 C (соединение 16), Ri — Н, R — этил, Кз= R4 — МЕТИЛ; Дихлоргидрат 2-бутиламино - 5(-2-диэтиламиноэтилиден) - Л" — тиазолина, выход 52О/о, т. пл. 190 — 194 С (соединение 17), RI — н-бутил> К2 — II> КЭ=К4 — этил, 5- (Р-Диэтиламиноэтилиден) - 2- (1,1,3,3 — тетраметилбутиламино) - - тиазолин, выход 39 /о,т. пл. 200 С (соединение 18), Ri=1,1,3,3тетраметилбутил, R2 — Н, Кз=К4 — этил, 2-Этиламино - 5(2 - (пирролидин-1-ил) эти лиден) -ZP-тиазолин, выход 45 /О, т. пл. 84— 86 С (соединение 19), Ri — этил, Кз — Н, N (КЗК4) пирролидинил 2 -LIHKJIO1 eKCHJIB;(IHHO - 5- (2- (IIHppOЛИцИИИЛ1) этилиден)-AÐ-тиазолин, выход 64 /о, т. пл. 133 — 134 С (соединение 20), Rl — циклогекcHJi> R2 — н> к (КзК4) — пирролидинил; Оксалат 5-((- диэтиламиноэтилиден)-2-метиламино-Z9-тиазолина, выход 50О/О, т. пл. 178 — 180 C (соединение 21) Rl — метил, Кз— — Н, Кз= R4 — этил; Диоксалат 5 - (P-диэтиламипоэтил)-2- (Nметил-N-циклогексиламино) тиазола, выход 70 /о, т. пл. 80 С (соединение 22), Rl — метил, Кз — циклогексил, Кз=К4 — этил; Дихлоргидрат 2-бензиламино-5 - (3-дпэтиламиноэтилиден) - -з-тиазолина, выход 63 /о, т. пл. 235 С (соединение 23) R» — беизил, R — Н, КЗ R4 этпл, Диоксалат 5-((- диэтиламиноэтилиден) - 2- изопропиламино-Л Р-тпазолина, выход 46 О/о, т. пл. 164 166 С (соединение 24), Rl — Н, R2 — изопропил> R3 — — К4 — этил; Дихлоргидрат 2 - (4 - хлорбензиламино) - 5(P-диэтиламиноэтилиден)- - -тиазолина, выход 35 /о, т. пл. 210 †2 С (соединение 25), Ri— — Н, R> — (4-хлорбензил), КЗ=К4 — этил; 2-Циклопентиламино-5 - (р - диэтиламиноэтилиден)-D -THàçoëHí, выход 47 /О, т. пл. 89— 90 С (сосдинение 26), К|=Н, К2 — циклопентил R3 — R4 этил> 2-Циклооктиламино — 5- (P- диэтиламиноэтилиден) -5 -THàçoëHH, выход 46 /О, т. пл. 70 С (соединение 27), Ri — Н, R — циклооктил; 535906 Формула изобретения Со -аи тс:и, A. Орлов Текред Г. Петрова Корректор О. Тюрина Редактор Л. Емельянова Заказ Зб/2 Изд, Мв 1925 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совста Министров СССР ио делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раутиская иаб., д. 4, 5 Типография, lip. С3111 иова, 2 2-Циклогепти 13iXIIIHQ - 5 - (- д11этилам11цоэтилиден) -Л- -тиазолин, выход 44 /о, т. пл. 92 С (соединение 28), Rl — — Н, R> — циклогептил, з= R4 — ЭтИЛ; 2-Циклододециламино - 5- (p-диэтиламино- 5 этилен)- в-тиазолин, выход 50 /о, т. пл. 93 С (соединение 29), Rl — — Н, К2 — циклододецпл, Кз R4 этил Дихлоргидрат 2-аллиламино-5 - (P-диэтиламиноэтилиден) - "Р-тиазолина, выход 31%, 10 т. пл. 190 С (соединение 30), Rl — Н, Rg — аллил» Кз R4 этил» Оксалат 2-дициклогексиламино-5- (P-диэтиламиноэтилиден) - E - тиазолина, выход 40 /о, т. пл. 210 С (соединение 31) Rl =Кз — цикло- 15 ГOKcH 1 Кз = R4 этил Пример 34. Получение 5-(4-P-(n-хлорфенил) -пиперазиноэтилиден) — 2 — циклогексиламино-Л --тиазолина (соединение 34) Rl — — цик- 20 логексил, R = H. В смесь 5 г (0,019 моля) 1-амино-4- (4-пхлорфенил)-пиперазинбутина-2 и 50 мл хлороформа приливают по каплям раствор 2,68 г (0,019 моля) циклогексилизотиоцианата в 50 25 мл хлороформа. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем растворитель отгоняют. Остаток обрабатывают 65 мл 2н. соляной кислоты и затем кипятят 1 ч. После охлаждения раствор нейтрализуют 2 н. раствором едкого натра. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, затем перекристаллизовывают из смеси циклогексан: бензол. Собирают кристаллы, выход 44 /о, т. пл. 180 С. Таким же способом получают следу ющие соединения: 2-Циклогексиламино-5- (4 - P - фенилпиперазиноэтилиден) -ZP-тиазолин (соединение 35), выход 52 /о, т. пл. 145 С, Rl — циклогексил, R> — Н; 2-Циклогексиламино-5 - (4-P - трифторметил) пиперазиноэтилиден-Л -тиазолин (соединение 36), выход 47 /о, т. пл. 192 С, К1 — цик- 45 логексил, Кз= Н; 5 - (4 - Р - (о-хлорфенил) пиперазиноэтилиден) -2-циклогексиламино - Р-тиазолин (соединение 37), выход 58 /о, т. пл. 175 C, Rl— циклогексил, R, — Н; 50 2-Цпклогексиламино - 5 - P - (и - метоксифенил) пиперазиноэтилидеп-Лз-тиазолин (соединение 38), выход 47 /о, т. пл. 160 С, К1 — цик.»1оге ксил, R2 — Н. Способ получения производных 2-аминотиазола общей формулы I Z4 .-1, я- гнз-юд, я, где R — группа — СН2 — С=СН вЂ” или ! — СН2 — CH — СНз —, связанная с атомом серы вторым атомом углерода, Rl и К2 — водород, незамещенныс или замешенные галоидом, гидроксилом алкенил, алкил, циклоалкил, арил или аралкил, или вместе со связанным с ними атомом азота образуют насыщенный 4 — 8-членный гетероцикл, который может содержать в качестве второго гетероатома серу, кислород или азот, возможно, замещенный алкилом; R3 и R4 — водород, алкил или циклоалкил или в лесте со связанным с ними атомом азота образуют пяти-или шестичленный гетероцикл, который может иметь в качестве второго гетероатома кислород или азот, причем последний может быть замешен арилом, в свою очередь замещенным галоидом, трифторметилом, незамещенным или замещенным галоидом или гидроксилом алкилом или алкоксилом, отличающийся тем, что амин общей формулы ЛН подвергают взаимодействию с изотиоцианатом общей формулы  — N = С = S, причем Л является группой N (RIRg), когда В является группои (.Нз — Ro — СН ККзК4 и при условии, что R2 — водород, Л является группой N (КзК4) СН2 — Ro — СН2КН, когда В является К1, где К1, R, Кз и R4 имеют указанные значения, Ко — винилен или этинилен, полученное соединение общей формулы II, Н4 Я кт »,1Н- Н 1 бн 4 .- R или Н р г 1 ч. где Rl, Къ Кз, R4 и Ro имеют указанные значения, подвергают циклизации нагреванием при температуре 70 — 100 С в присутствии кислоты или в случае, когда Кс — этинилен, изомерпзуют нагреванием до 70 †1 С в присутствии ледяной уксусной и бромистоводородной илп серной кислот. Источник информации, принятый во вниманис при экспертизе: 1. N. R. Eas(on Otal., J. Ого. Chem. 29, 1851 (1964) .
