Способы и материалы с транс-кломифеном для лечения мужского бесплодия

Авторы патента:


Способы и материалы с транс-кломифеном для лечения мужского бесплодия
Способы и материалы с транс-кломифеном для лечения мужского бесплодия
Способы и материалы с транс-кломифеном для лечения мужского бесплодия
Способы и материалы с транс-кломифеном для лечения мужского бесплодия
Способы и материалы с транс-кломифеном для лечения мужского бесплодия
Способы и материалы с транс-кломифеном для лечения мужского бесплодия
Способы и материалы с транс-кломифеном для лечения мужского бесплодия

 


Владельцы патента RU 2404757:

РЕПРОС ТЕРАПЬЮТИКС ИНК. (US)

Предложено применение композиции, включающей эффективное количество транс-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и необязательно фармацевтически приемлемых разбавителей, адъювантов, носителей или эксципиентов для получения лекарственного средства для лечения бесплодия у мужчин с вторичным гипогонадизмом. Показано: композиция значительно и долговременно повышает не только уровень тестостерона и лютеинизирующего гормона, но и фолликулостимулирующего гормона, который стимулирует сперматогенез. 5 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл.

 

Перекрестные сведения на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основе предварительной заявки на патент США US 60/650018, поданной 4 февраля 2005 г., которая включена в настоящее изобретение в виде ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лечению мужского бесплодия. Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению композиции, включающей транс-кломифен для лечения мужского бесплодия.

Предпосылки создания изобретения

Тестостерон является основным мужским андрогеном, играющим важную роль в здоровье мужчин в целом. Тестостерон важен для развития и поддержания специфических репродуктивных тканей (яичек, простаты, эпидидимиса, семенного пузырька и пениса) и вторичных мужских половых признаков. Он играет ключевую роль в либидо и эректильной функции и необходим для инициации и поддержания сперматогенеза. Тестостерон также выполняет важные функции, не связанные с репродуктивными тканями. Например, он положительно влияет на композицию тела за счет повышения удерживания азота, в результате чего поддерживается сухопарость, мышечная масса и сила. Он также воздействует на кости, стимулируя их формирование.

Секретируемый тестостерон является конечным продуктом серии гормональных процессов. Гонадотропин-рилизинг-фактор (Gonadotropin-releasing hormone - GnRH), также называемый гонадолиберином, который секретируется гипоталамусом, контролирует пульсирующую секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), которые секретируются передней долей гипофиза. ЛГ, в свою очередь, регулирует продукцию и секрецию тестостерона в клетках Лейдига в яичках, а ФСГ содействует индукции сперматогенеза.

Тестостерон наиболее часто измеряют в виде «общего тестостерона». Такое измерение включает тестостерон, который связан с глобулином, связывающим половые гормоны (sex hormone-binding globulin - SHBG) (~44%), и, следовательно, не является биодоступным, и тестостерон, который пребывает либо в свободном состоянии (~2%), либо в слабо связанном с другими белками (He-SHBG-связанный тестостерон) (~54%).

В исследованиях ВОЗ установлено, что тестостерон в норме секретируется согласно циркадному ритму, причем самые высокие уровни достигаются утром, а самые низкие уровни - примерно в 20-22 ч. См. фиг.1. Такая вариация в секреции тестостерона на протяжении суток становится менее выраженной у пожилых мужчин (среднего возраста 71 год). Значимость такого ритма до сих пор не установлена.

Образцы получали от молодых и пожилых пациентов каждые 10 мин на протяжении 24 ч через фиксированный катетер. Согласно Tenover (1987) средние уровни общего тестостерона в сыворотке на протяжении 24 ч составляли у здоровых людей (возраст 22-35 лет, средний возраст 27,3 года) 4,9±0,3 (±среднеквадратичное отклонение) мг/мл (17,0 нмолей/л), а у пожилых людей (возраст 65-84 года, средний возраст 70,7 лет) средний за 24 ч уровень в сыворотке был существенно ниже и составлял 4,1±0,4 мг/мл. (Р<0,5, 14,2 нмолей/л).

Уровни общего тестостерона в сыворотке, полученные в единичных случайно выбранных образцах, также были существенно ниже у пожилых людей (4,0±0,2 мг/мл [13,9 нмолей/л]) по сравнению со здоровыми молодыми людьми (4,8±0,2 мг/мл [16,6 нмолей/л]).

Недостаток тестостерона может быть вызван болезнью или генетическими расстройствами и также часто усугубляется возрастом. Например, первичная пониженная функция половых желез возникает из-за первичной недостаточности семенников. В такой ситуации уровни тестостерона низкие, а уровни гипофизарных гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) завышены. Вторичная пониженная функция половых желез вызвана нарушением секреции гипофизарных гонадотропинов. Помимо низкого уровня тестостерона уровни ЛГ и ФСГ также низкие или находятся на нижней границе нормы. К некоторым осложнениям недостаточности тестостерона у взрослых относится широкий круг симптомов, включающий: утрату либидо, эректильную дисфункцию, олигоспермию или отсутствие жизнеспособных сперматозоидов в сперме, отсутствие или уменьшение проявления вторичных половых признаков, прогрессирующее снижение мышечной массы, утомляемость, депрессию и повышенный риск остеопороза. Многие из этих расстройств традиционно рассматривают в качестве мужской менопаузы.

В настоящее время в США применяют некоторые варианты терапии тестостероном. Ранее чрескожные препараты имели большой успех на рынке лекарственных средств. Однако участок мошоночного тестостерона выражен в надфизиологических уровнях 5а-дигидротестостерона (ДГТ) из-за высокой концентрации 5а-редуктазы в коже мошонки. Не установлено, оказывают ли такие повышенные уровни ДГТ какое-либо длительное воздействие на здоровье. Не связанные с мошонкой системы расцениваются в качестве более удобных, причем большинство пациентов достигает средних уровней концентраций в сыворотке в нормальном диапазоне и имеют нормальные уровни ДГТ. Пероральная терапия тестостероном не рекомендуется, поскольку дозы, необходимые для заместительной терапии, ассоциированы с большим риском гепатотоксичности.

Краткое описание чертежей

Способ предусмотрен для лечения мужского бесплодия. Композиция, включающая транс-кломифен или его фармацетически приемлемую соль или сольват, может быть введена пациенту, нуждающемуся в лечении. Композиция также может включать эффективное количество транс-кломифена или его фармацетически приемлемой соли или сольвата, и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей, адъювантов, носителей или эксципиентов.

Композиция также может включать транс-кломифен или цис-кломифен в соотношении, превышающем 71/29. Композиция может также включать 0-29 мас.% цис-кломифена и примерно 100-71% транс-кломифена. Композиция также может в значительной степени состоять из эффективного количества транс-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Композиция может быть введена в дозе 1-200 мг транс-кломифена в сутки. Композиция также может быть введена в дозе примерно 50 мг транс-кломифена в сутки. Композиция может быть введена в дозе 1,5 мг/кг транс-кломифена в сутки. Композиция может быть переработана в какой-либо форме, в том числе в виде капсул.

Краткое описание фигур

Фиг.1. представляет графически нормальные профили суммарно секретируемого тестостерона в сыворотке здоровых мужчин (молодых и пожилых).

Фиг.2. показывает химическую структуру кломифенцитрата.

Фиг.3. представляет графически уровни тестостерона в зависимости от длительности курса лечения кломидом, энкломидом и зукломидом.

Фиг.4. представляет графически уровни холестерина в зависимости от длительности курса лечения у самцов павианов кломидом, энкломидом и зукломидом.

Фиг.5. показывает влияние продукта Androxal™ или продукта Androgel® на уровни тестостерона.

Фиг.6. показывает влияние продукта Androxal™ или продукта Androgel® на уровни ЛГ.

Фиг.6. показывает влияние продукта Androxal™ или продукта Androgel® на уровни ФСГ.

Подробное описание изобретения

Композиция, включающая транс-кломифен, предусмотрена для лечения бесплодия у самцов млекопитающих. Кломифен (фиг.2) является антиэстрогеном, родственным тамоксифену, который блокирует нормальную обратную связь с гипоталамусом и, в последующем, отрицательную обратную связь с гипофизом. В результате происходит увеличение содержания лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У мужчин такие повышенные уровни гонадотропинов стимулируют клетки Лейдига в яичках и приводят к образованию повышенных уровней тестостерона. Кломифенцитрат имеет следующую структуру:

Ernst и др., J. Pharmaceut. Sci. 65, 1976, с.148, установили, что кломифен является смесью двух геометрических изомеров, которые обозначаются цис, -Z-, кломифен (цис-кломифен или зукломифен) и транс-,-Е-, кломифен, (транс-кломифен или энкломифен). Согласно Ernst и др., транс-кломифен HCl имеет точку плавления 149°С-150,5°С, а цис- кломифен HCl имеет точку плавления 156,5°С-158°С.

Ernst и др. также установили, что транс-изомер является антиэстрогеном (АЭ), а цис-изомер является более мощной, с более выраженным эстрогенным действием формой и проявляет антиэстрогенную активность. Авторы описывают эффект лекарственного средства на овуляторную активность, причем для обеих форм, и считают, что смесь более эффективна, чем только один транс-кломифен. Транс-изомер повышает овуляцию до уровня гипоталамуса. Эстрогенный изомер цис-кломифена способствует повышенной овуляции по всему физиологическому метаболическому пути, приводящему к овуляции. Также было установлено, что изомеры in vivo отличаются периодами полураспада. Кроме того, установлено, что остаточные уровни содержания цис-формы в крови сохраняются более месяца после введения однократной дозы.

Vandekerckhove и др. (Cochrane Database Syst Rev 2000, с. CD000151) установили в ходе десяти исследований, включающих 738 мужчин, что антиэстроген оказывает лечебный эффект на эндокринное поступление тестостерона, но нет убедительных доказательств, позволяющих оценить воздействие на фертильность. Тем не менее, если введение кломифена повышает уровни тестостерона, специалист может легко заключить, что лекарственное средство может положительно повлиять на побочные эффекты снижения уровня тестостерона настолько долго, насколько семенники могут сохранять способность реагировать на стимуляцию гонадотропина.

Кломифен в настоящее время одобрен в качестве смеси цис- и трансизомеров, причем цис-изомер присутствует примерно в количестве 30-50% (справочник Merck) для повышения фертильности у пациента с отсутствием овуляции. Кломифен улучшает овуляцию путем инициации серий эндокринных процессов, в итоги выражающихся в подъеме предовуляторного гонадотропина и в последующем разрыве фолликул. Лекарственное средство рекомендуют вводить на протяжении 5 суток в суточной дозе 100 мг. Кломифен также ассоциирован со многими побочными эффектами, включая нерезкое зрение, дискомфорт в брюшной полости, гинекомастию, опухоли семенников, прилив крови в сосудах, тошноту и головную боль. Из других исследований также следует, что кломифен сохраняет и генотоксические, и способствующие росту опухолей побочные эффекты. Общий выход из полученных результатов заключается в том, что кломифен в том виде, в котором он применяется в настоящее время, содержащий 30-50% цис-изомера, не может применяться для постоянной терапии мужчин с целью лечения недостаточности тестостерона.

Кломифен также использовали для терапевтического лечения мужчин с низкими уровнями тестостерона. В работах Tenover и др., J. Clin. Endocrinol. Metab. 64, 1987, с.1103, и Tenover и др., J. Clin. Endocrinol. Metab. 64, 1987, с.1118, установили, что после лечения кломифеном повышаются уровни ФСГ и ЛГ и у молодых, и у пожилых мужчин. Эти авторы также обнаружили, что уровни свободного и общего тестостерона у мужчин, в том числе молодых мужчин, существенно повышен.

Также были проведены исследования для того, чтобы определить, является ли кломифен средством повышения фертильности у мужчин за счет улучшения качества спермы. Homonnai и др., Fertil. и Steril 50, 1988, с.801 установили повышение концентрации спермы и концентрацию в ней клеток, однако другие этого не подтвердили. (См., например, Sokel и др., Fertil. и Steril. 49, 1988, с.865, Check и др., Int. J. Fertil. 34, 1989, с.120, Purvis и др., Int. J. Androl 21, 1989, с.109, Breznik, Arch. Androl. 21, 1993, с.109). Другая группа исследователей установила ухудшение процентного содержания нормальной спермы при длительном лечении. (Shamis и др., Arch. Androl 21, 1991, с.109). Исследования ВОЗ установили изменения качества спермы или фертильности через 6 месяцев после лечения. (Anonymous Androl. 15, 1992, с.299). В других исследованиях было подтверждено, что уровни тестостерона возрастают у мужчин с плохим качеством спермы, но не фертильности. (Vanderkerckhove и др. 2000). Исследования также подтвердили, что длительное лечение кломифеном не оказывают сильнодействующего разрушительного воздействия на здоровье, хотя было установлено, что лечение приводит к ослаблению качества спермы через 4 месяца. В ходе эксперимента мужчины получали кломифен 18 месяцев в количестве 25 мг в сутки или по 100 мг через сутки.

В 1991 Guay и др. (Urology 38, 1991, с.377) пришли к заключению, что кломифеном можно лечить половую дисфункцию у мужчин. Это заключение состоит в том, что половая дисфункция у мужчин сопровождается изменением уровней тестостерона. Заключение было подтверждено в ранних исследованиях, установивших положительное воздействие андрогенов на половую функцию, Davidson и др., J. Clin. Endocrinol. Metab. 48:955 (1979), и в исследованиях, которые оценивали эрекцию во сне в качестве сильной ответной реакции на тестостерон (Cunningham и др., J. Clin. Endocrinol. Metab. 70, 1990, с.792). Однако в 1995 Guay и др., (Gray и др., J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 1995, с.3546) опубликовали исследование, в котором они установили повышение уровней ЛГ, ФСГ и тестостерона после двух месяцев применения кломифена, но при этом не наблюдали воздействия на эректильную дисфункцию. Это может иметь некоторое преимущество для молодых мужчин и определенных групп пожилых мужчин, но представляется, что хотя уровень тестостерона повышается, этого недостаточно. Воздействие тестостерона на эрекцию во сне можно не рассматривать в качестве слишком серьезной проблемы. (Herskowitz и др., J. Psychosomat. Res. 42, 1997, с.541).

Композиции, включающие транс-кломифен или смесь транс- и цис-изомеров кломифена с предварительно установленным составом, могут применяться для лечения мужского бесплодия. Пациентам, нуждающимся в лечении или желающим пройти курс лечения мужского бесплодия, вводят одну или несколько доз эффективного количества композиции, включающей транс-кломифен в дозе 1-200 мг (причем определение оптимальной дозы может быть определено рядовым специалистом в данной области). Цис-кломифен может также входить в состав композиции до тех пор, пока соотношение транс-кломифена к цис-кломифену составляет >1. Аналоги транс- и цис-изомеров кломифена, например, описанные в работе Ernst и др. (ссылка приведена выше), также могут быть использованы в настоящем изобретении.

Дозы предпочтительно (но не обязательно) вводят в качестве составляющей дозового режима, разработанного для повышения уровней тестостерона в сыворотке, который стимулирует или соответствует профилю нормально секретируемого общего тестостерона в сыворотке, представленного на фиг.1. Например, согласно фиг.1, доза предпочтительной композиции может быть введена в фармацевтическом составе, который может повысить уровни тестостерона, примерно в 8 ч утра. Такие фармацевтические составы могут быть в форме составов устойчивого высвобождения, приготовленных согласно описанному в US 6221399, JP 4-312522, Meshali и др., Int. J. Phar. 89, 1993, сс.177-183, Kharenko и др., Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22, 1995, сс.232-233, WO 95/35093, Dangprasit и др., Drug. Devel. and Incl. Pharm. 21, 1995, сс.2323-2337, US 6143353, 6190591, 6096338, 6129933, 6126969, 6248363, и другие составы устойчивого высвобождения, хорошо известные в этой области.

Применимые фармацевтические композиции или стандартные лекарственные формы могут быть твердыми, например в виде таблеток или фасованных капсул, или жидкими, например растворами, суспензиями, эмульсиями эликсирами или капсулами, заполненными ими (все предназначены для перорального применения). Композиции также могут быть в форме стерильных инъекционных растворов или эмульсий для парентерального применения (включая чрезкожное). Такие фармацевтические композиции и их стандартных лекарственных формах могут включать ингредиенты в требуемых пропорциях.

Композиции согласно настоящему изобретению также могут вводиться внутривенно, подкожно, защечно, через слизистую, подоболочечно, чрезкожно, внутрь полостей или другим известным способом. После введения композиции уровни тестостерона в сыворотке могут быть измерены согласно описанному выше, и дозы могут быть изменены для достижения значительного повышения уровней тестостерона в сыворотке для достижения желаемых физиологических результатов, связанных с нормальным уровнем тестостерона, согласно описанному выше.

Композиции согласно настоящему изобретению могут включать транс-кломифен в дозе 1-200 мг (хотя оптимальную дозу определяет специалист). Композиция может включать транс-кломифен в дозе примерно 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг или в дозе, составляющей промежуточное значение. Композиция может включать транс-кломифен и цис-кломифен в соотношении примерно 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99,5/0,5 или в соотношении, составляющем промежуточное значение. Аналоги транс- и цис- изомеров кломифена, например, описанные в работе Ernst и др. (см. ссылку выше), также применимы в настоящем изобретении.

Приводимые ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают области его охвата, установленной в формуле настоящего изобретения.

Пример 1. Воздействие кломидов на уровни тестостерона и холестерина в сыворотке у самцов павиана

Взрослые самцы павианов получают 1,5 мг/кг кломида, энкломида (транс-кломида) или зукломида (цис-кломида) на протяжении 12 суток подряд. Анализируемыми образцами является сыворотка, взятая в сутки первого введения до начала введения (сутки 0), через 12 суток лечения (сутки 12) и 7 суток после последнего лечения (завершение или вымывание).

1. Воздействие на массу тела и уровни ЛГ, ФСГ, ПРЛ и тестостерона в сыворотке

Наблюдают существенное увеличение уровня общего тестостерона в сыворотке у мужчин в группе, в которой испытуемые получают энкломид. См. табл.1. Различия между группами в исходный период или на 0 сутки отсутствуют. Также нет различий у испытуемых, относящихся к трем группами, на 7 сутки после завершения лечения (период вымывания). Однако энкломид образует повышенные уровни тестостерона по сравнению с кломидом и зукломидом на 6 сутки (р=0,03 и р=0,00002, соответственно), и зукломидом на 12 сутки (р=0,047). Зукломид очевидно не повышает содержания общего тестостерона на какой-либо срок. По сравнению с животными, получавшими энкломид, животные, получавшие кломид, проявляют более вариабельные уровни общего тестостерона на 6 сутки согласно оценке по коэффициентам вариаций. Анализ эффектов в зависимости от длительности курса лечения (фиг.3) выявляет, что только энкломид в значительной степени и статистически достоверно повышает общий уровень тестостерона в крови на 6 и 12 сутки по сравнению с величинами либо базового уровня, либо 0 суток. Кроме того, прекращение лечения энкломидом приводит к значительному падению уровня общего тестостерона в сыворотке в период между 12 и 18 сутками (вымывание). Это означает, что энкломид быстро выводится из кровяного русла за счет метаболического очищения, наблюдаемого для энкломида у людей. Энкломид очевидно лучше и устойчивее по сравнению с кломидом, а зукломид является неэффективным.

Таблица 1.
Уровни тестостерона в сыворотке (нг/дл).
Группа ID Базовый уровень 3.12.2001 0 сутки 7.12.2001 6 сутки 13.12.2001 12 сутки 20.12.2001 Вымывание 26.12.2001
Кломид 7500 79,01 76,15 940,97 891,5 150,9
9012 97,55 305,24 585,92 555,6 316,3
9097 158,06 102,94 151,12 318,9 143,6
Среднее значение 111,5 161,4 559,3 588,7 203,6
Среднеквадратичное отклонение 41,3 125,2 395,6 287,7 97,7
Энкломид 7223 64,57 74,96 1223,8 633,6 307,2
8021 166,86 133,59 1128,2 1466 399,2
8369 170,45 106,47 1081,1 1166 271
Среднее значение 134,0 105,0 1144,4 1088,5 325,8
Среднеквадратичное отклонение 60,1 29,3 72,7 421,6 66,1
Зукломид 7438 124,84 210,4 137,51 314,5 359,7
8292 104,66 67,37 169,98 406,1 860,5
10098 282,29 904,82 227,95 353,0 274,1
Среднее значение 170,6 394,2 178,5 357,9 498,1
Группа ID Базовый уровень 3.12.2001 0 сутки 7.12.2001 6 сутки 13.12.2001 12 сутки 20.12.2001 Вымывание 26.12.2001
Среднеквадратичное отклонение 97,3 448,0 45,8 46,0 316,8

Вариационный

анализ (ANOVA) p=0,61 p - 0,43 p=0,007 p=0,57 p=0,256

Тест Kruskal-

Wallis(K-W) p=0,56 p=0,84 p=0,051 p - 0,079 p=0,252

Отсутствуют изменения в уровне содержания ЛГ или ФСГ в сыворотке. Отношение общего тестостерона сыворотки к ЛГ проявляет ту же конфигурацию, что и у общего тестостерона сыворотки, подтверждая отсутствие зависимости (данные не представлены). Отсутствуют также изменения массы тела на протяжении 12 суток исследования. Наблюдают снижение в сыворотке содержания пролактина (ПРЛ) на протяжении исследования в группе, получающей энкломид, подтверждая эффект антиэстрогена, который был частично описан (Ben-Jonathan и Hnasko, 2001), и на основании этого обстоятельства ожидают, что по мере старения содержание тестостерона снижается, а пролактина увеличивается (Feldman и др., 2002).

2. Воздействия на уровни содержания холестерина

Лечение энкломидом проявляет тенденцию к снижению холестерина в сыворотке, а зукломид проявляет тенденцию к повышению этого же параметра. В предварительном исследовании установлено, что изменения уровней холестерина не являются статистически значимыми и что изменения находятся в диапазоне нормы. Из-за установленной тенденции, обусловленной двумя изомерами, для проявления противоположных воздействий на уровни холестерина на протяжении короткого периода времени проводят дополнительные исследования.

Подробный анализ показывает, что энкломид приводит к 8% снижению уровней холестерина в сыворотке. Напротив, лечение зукломидом приводит к 22% повышению в сыворотке уровней содержания холестерина. Лечение кломидом приводит к небольшому повышению уровней холестерина в сыворотке. Противоположный эффект энкломида и зукломида на уровни холестерина в сыворотке не является неожиданным, подтверждая, что изомеры, в другом варианте, обладают активностью эстрогена или антагониста. Эти результаты свидетельствуют, что энкломид может быть применен для лечения пациентов с высокими уровнями холестерина. Эти результаты также показывают, что энкломид может быть более безопасным, чем зукломид по отношению к содержанию холестерина в сыворотке при постоянном использовании для повышения уровней тестостерона.

3. Воздействия на параметры клинической химии

Средние значения для каждого параметра не отличаются в трех группах ни по одному из параметров в начале исследования, что подтверждено методом вариационного анализа (ANOVA) или тестом Kruskal-Wallis. Во всех группах наблюдают нормальные значения по каждому параметру, кроме (1) содержания натрия в сыворотке и связанного с ним подсчитываемого параметра анионного гэпа, которые были низкими для всех девяти павианов на протяжении исследования, (2) содержания глюкозы в сыворотке и (3) содержания азота мочевины крови (АМК), который был высоким в 0 сутки в группе, которую могут лечить энкломидом. На 12 сутки лечения и 7 сутки после лечения (вымывание) отсутствуют различия между группами по каким-либо параметрам, кроме разрыва в содержании анионов, следовательно, группы кломида и зукломида имеют более низкие значения, чем группа энкломида. Представляют, что величины содержания в сыворотке натрия и анионный гэп являются аномалиями, связанными с этой группой павианов.

Проявляется устойчивое воздействие энкломида и зукломида на популяцию эритроцитов и зукломида - на гематокрит. Все соединения понижают среднюю концентрацию клеточного гемоглобина (mean cell hemoglobin - МСН) и на 0 сутки, и к концу лечения. Прогнозируют понижение МСНС (средней концентрации гемоглобина в эритроцитах) без изменений в средней концентрации клеточного гемоглобина (МСН) и в среднем объеме эритроцитов (MCV). Хотя можно было ожидать, что тестостерон повышает гематокрит, только лечение зукломидом, который не повышает общего содержания тестостерона в сыворотке, показывает статистически значимое отличие. Очевидно, что мужчин в клиническом исследовании, применяющих зукломид, следует подвергать мониторингу для описания популяции эритроцитов. Можно прогнозировать, что эффект энкломида меньше.

Проявляется очевидное воздействие 12-суточного лечения энкломидом на тромбоциты, хотя обнаруженные значения остаются в пределах нормы. Одна из особенностей, принимаемая во внимании в настоящем изобретении, заключается в половом диморфизме в количестве тромбоцитов у самцов и самок павианов (279 самцов против 348 самок). Вероятно, это связано с гормонами. Поскольку группа энкломида показывает увеличение содержания тестостерона, понижение количества тромбоцитов может быть вторичным по отношению к изменению содержания тестостерона в этой группе. Кроме того, лечение энкломидом приводит количество тромбоцитов к нормальному для мужчин уровню на 0 сутки, что является высшей границей нормы для этой группы. В случае энкломида не является необходимостью прогнозировать разрушительное воздействие на тромбоциты.

Все исследованные кломиды оказывают воздействие на популяцию лейкоцитов (причем наиболее выраженное воздействие оказывает энкломид), которое проявляется в росте числа лимфоцитов и эозинофилов. Эти воздействия не столь непосредственны, как можно было ожидать. Наблюдают сильное воздействие энкломида на снижение процентного содержания гранулоцитов в крови. Эти воздействия весьма сильны после периода 7-суточного вымывания, когда значения снижены и выходят за рамки диапазона нормы. (Курс лечения такой длительности может отражать относительно длительное время, требуемое для индукции изменения в популяции лейкоцитов). Наблюдают небольшой половой диморфизм у павианов в отношении популяции лейкоцитов, поэтому эффекты более вероятно вызваны самим соединением, а не изменениями содержания тестостерона. Однако подсчет гранулоцитов с помощью счетчика лейкоцитов (WBC count), показывает, что ни одно из соединений не дает различий в количестве гранулоцитов. Наибольший интерес представляет ситуация, связанная с лимфоцитами. В результате лечения энкломидом и количество, и процентное содержание лимфоцитов в популяции возрастает. Хотя средние значения процентного содержания лимфоцитов остаются в рамках нормы, наблюдают тенденцию к общему повышению числа лейкоцитов при применении энкломида. Результаты по эозинофилам аналогичны. Очевидно, что показано применение для лечения мужчин с низким содержанием лимфоцитов, например, ВИЧ-позитивных мужчин. Поскольку на основании этого результата маловероятно, чтобы энкломид понизил содержание лимфоцитов, возможно, его применение в группе мужчин со СПИДом. Таких индивидуумов часто лечат агентами, которые предназначены для повышения уровня тестостерона, нарушаемого из-за разрушительных эффектов болезни. Низкая токсичность в отношении печени и почек, а также благоприятные эффекты, оказываемые на уровни холестерина и липидов, также весьма благоприятны для какого-либо медикаментозного лечения, предназначенного для ВИЧ-позитивных мужчин, у которых болезнь уже перешла в опасную стадию.

Повышение глюкозы в сыворотке при введении кломида или зукломида находится в пределах нормы. При введении энкломида, когда наблюдают средние уровни глюкозы в сыворотке на 0 сутки, не отмечают их увеличений во время лечения. Отсутствуют доказательства увеличения вредного воздействия энкломида на уровень содержания глюкозы в крови.

Не наблюдают выраженных неблагоприятных эффектов на функционирование печени, связанных с ферментами AST и ALT (щелочной фосфтазы). При лечении эта тенденция снижается. Повышение уровней содержания этих ферментов в сыворотке может свидетельствовать о поражении печени. Величина ALT/SGPT находится ниже диапазона нормы к концу лечения в группе применения кломида, хотя различия на протяжении периода лечения не являются статистически достоверными. Изменения, связанные с энкломидом и зукломидом, находятся в диапазоне нормы. Наблюдают понижение AST при беременности, следовательно, действие агониста эстрогена, например, зукломида, выражаемое в понижении предельного уровня AST, может быть нормализовано. Щелочную фосфатазу (ALP) также обнаруживают в печени, и ее уровень повышается при разных болезненных состояниях. Понижение ALP также свидетельствует о поражении печени. Не изменяется уровень альбумина в сыворотке, который также образуется в печени. Сильная супрессия сывороточного альбумина на протяжении длительного периода может повлиять на уровни свободных стероидных гормонов в сыворотке человека, хотя более важная роль принадлежит глобулину, связывающему половые гормоны. Таким образом, на основании исследованных параметров ни одно из соединений не может быть связано с поражением печени.

Активность остеобластов и болезни костей сопровождаются высокими уровнями ALP в сыворотке. Уровень ALP не повышается после лечения зукломидом и снижется после лечения энкломидом. Эти тенденции позволяют предположить более благоприятный результат для применения энкломида по сравнению с зукломидом.

Хотя концентрации BUN и BUN/креатинина изменяются во время исследования в группах кломида и энкломида, отсутствие фиксируемого изменения содержания креатинина свидетельствует против дисфункции печени. Утрата способности к клубочковой фильтрации может привести к повышению BUN. Пониженный уровень BUN присутствует у плохо питающихся людей (вероятно это не контролируемый параметр), или при высоком уровне поглощение жидкости (предположительно сопровождающемся отеком). Кроме того, несмотря на повышение общего уровня тестостерона в сыворотке в период между 0 и 12 сутками при лечении энкломидом, нет отличий между уровнями сывороточного кратинина, что свидетельствует против увеличения мышечной массы на протяжении этого короткого временного интервала.

Уровни натрия в сыворотке ниже контрольных уровней у всех животных при проведении данного исследования. Диоксид углерода в сыворотке выше контрольных значений на 12 сутки в группах лечения кломидом и зукломидом. Гэп аниона в сыворотке ниже у всех животных при проведении данного исследования, параллельно результатам по натрию. Энкломид повышает этот параметр, сдвигая его в сторону нормы. Несбалансированность электролитов, установленная у подопытных животных на протяжении всех периодов лечения, остается слабовыраженной, но может быть частью того же явления расстройства жидкой среды, подтверждаемого результатами по BUN.

Описанные выше результаты показывают, что энкломид эффективнее кломида или зукломида в повышении уровней общего тестостерона сыворотки. Очевидно, что зукломид не эффективен, и его недостаток ограничивает какое-либо применение кломида при пониженной функции половых желез, особенно когда компонент зукломида в кломиде может преобладать в системе кровообращения на протяжении времени, более длительного, чем его период полураспада.

Представляется, что энкломид относительно безопасен во всех отношениях при сравнении с зукломидом, а часто даже с кломидом. Это в частности верно, когда рассматривается тенденция энкломида понижать содержание холестерина и ферментов печени, и, напротив, тенденция зукломида повышать те же параметры. Неожиданная тенденция, проявляемая энкломидом и заключающаяся в повышении количества лимфоцитов, может быть полезна для больных СПИДом мужчин, если можно показать, что субпопуляция лимфоцитов CD4+ не понижается или повысилась.

Пример 2. Способ повышения уровня тестостерона у мужчин, использующий транс-кломифен и смеси транс-кломифена с цис-кломифеном в соотношениях, превышающих 1

Перед введением транс-кломифена берут образцы крови у исследуемых мужчин и определяют уровни тестостерона, используя методические подходы, описанные, например, в публикации Matsumoto и др. в Clin. Endocrinol. Metab. 56, 1983, с.720, включенной в настоящее изобретение в виде ссылки. Глобулин, связывающий половые гормоны (Sex hormone binding globulin - SHBG), и в свободной форме, и связанный с тестостероном, также можно измерять согласно работе Tenover и др., J. Clin. Endocrinol. Metab. 65, 1987, с.1118, в которой описывают измерение SHBG путем насыщения [3Н] дигидротестостероном, а также радиоиммуноанализом. Уровни тестостерона, не связанного с SHBG (биодоступный тестостерон), также измеряют, например, методом, описанным в работе Tenover и др., J. Clin. Endocrinol and Metab. 65, 1987, с.1118. См. также работу Soderguard и др., J. Steroid Biochem 16, 1982, с.801, включенную в настоящее изобретение в виде ссылки.

Пациенты получают суточные дозы 1,5 мг/кг кломифена, в котором соотношение транс-кломкфена к цис-кломифену превышает 1. Проводят мониторинг уровней тестостерона у пациентов таким образом, что размер дозы и частота ее применения могут быть изменены для получения терапевтических уровней тестостерона у пациентов.

Пример 3. Сравнение продукта Androxal™ с продуктом Androgel®

Проводят исследование с плацебо контролем в фирме Advanced Biological Research, Inc. (ABR) при клиническом центре в городе Хакенсак, Нью-Джерси, для сравнения перорально вводимого продукта Androxal™ (транс-кломифена) с продуктом Androgel® у мужчин с пониженной функцией половых желез. Продукт Androgel® (фирма Solvay Pharmaceuticals, Inc.) состоит из мази, которая вводит экзогенный тестостерон в подкожный матрикс.

В исследовании участвуют 62 мужчины с пониженной функцией половых желез и с уровнем тестостерона ниже 300 нг/дл (норма 298-1034 нг/дл), которых раздомизируют на шесть групп, из которых в трех получают дозы продукта Androxal™ (12,5 мг, 25 мг и 50 мг), в одной получают плацебо и в двух - высокую и низкую дозы продукта Androgel®. Половину мужчин в каждой из групп, получающих продукт Androxal™, и в группе, получающей плацебо, рандомизируют на подгруппы, которые исследуют на 1 и 14 сутки для определения фармакокинетических параметров продукта Androxal™ и циклических изменений содержания тестостерона. Дозы плацебо и продукта Androxal™ вводят двойным слепым способом. Мазь Androgel® вводят открытым способом. Половину пациентов, получающих продукт Androgel®, исследуют аналогично другим пациентам, занятым в данном эксперименте. После применения лекарственного средства в течение двух недель пациентов исследуют дополнительно 7-10 суток для определения у них статуса уровней тестостерона. Отсутствуют побочные эффекты в группах, в которых пациенты получали продукт Androxal™ или продукт Androgel® согласно настоящему изобретению, которые бы отличались от побочных эффектов в группе плацебо.

1. Воздействия на уровни тестостерона

Все дозы продуктов Androxal™ или Androgel® вызывают статистически значимые изменения уровня тестостерона относительно его исходных уровней (фиг.5). Низкие, средние и высокие дозы продукта Androxal™ повышаются и достигают средних значений 169, 247 и 294 нг/дл, соответственно, хотя продукт Androgel® 5 г, в самой низкой одобренной дозе, и продукт Androgel® 10 г, в самой высокой одобренной дозе, вызывают изменения относительно базового уровня, составляющие 212 и 363 нг/дл. Эти значения статистически неотличимы от таких же значений, достигаемых при введении продукта Androxal™. Такое отсутствие выявленных различий между продуктами Androxal™ и Androgel® вероятно является следствием в высокой степени вариабельных результатов, полученных при применении продукта Androgel®. Например, доза 50 мг продукта Androxal™ повышает средний уровень общего тестостерона до 589±172 нг/дл через 15 суток, а коэффициент вариации 29% близок к коэффициенту вариации группы плацебо (36%). С другой стороны продукты Androgel® 5G и 10G производят средние уровни тестостерона 473±289 нг/дл и 608±323 нг/дл, коэффициенты вариации 61% и 53%, соответственно.

Через 14 суток лечения продуктом Androxal™ все дозы были ассоциированы с суточным ритмом уровня общего тестостерона, близким к уровню в группе плацебо, т.е. утренний пик, снижение на протяжении дня и подъем ночью. Не опираясь на какую-либо теорию, этот ритм может быть объяснен механизмом действия продукта Androxal™, который предположительно опосредован воздействием на ось гипоталамуса-гипофиза, согласно показанному ниже. Суточный ритм у мужчин, получающих продукт Androgel®, является почти плоским. Однако пики содержания общего тестостерона при введении продукта Androgel® ассоциируют с дозами и часто превышают нормальный высокий уровень 1,034 нг/дл. У некоторых индивидуумов, получающих продукт Androgel® 10 г, достигается пик содержания тестостерона, который превышает 2500 нг/дл.

2. Воздействия на уровни ЛГ и ФСГ

Лечение продуктом Androxal™ приводит к статистическому повышению уровней ЛГ в сыворотке мужчин с пониженной функцией половых желез (фиг.6). Подобно общему сывороточному тестостерону наблюдают неожиданное продление содержания сывороточного ЛГ в последующий период (т.е., через 7-10 суток после прекращения ежедневного перорального лечения), причем эти уровни остаются высокими при применении трех доз продукта Androxal™. При сравнении лечение продуктом AndroGel® сначала снижает содержание ЛГ, а после прекращения лечения содержание ЛГ быстро повышается до уровней, предшествующих лечению.

Лечение продуктом Androxal™ также приводит к статистическому увеличению уровней содержания ФСГ в сыворотке у мужчин с пониженной функцией половых желез (фиг.7).

Характер повышения ФСГ напоминает аналогичный процесс, связанный с ЛГ: все дозы продукта Androxal™ поднимают содержание ФСГ в сыворотке, которое остается высоким на протяжении последующего периода, а продукт AndroGel® снижает уровень содержания ФСГ, причем после прекращения лечения содержание ФСГ в сыворотке быстро повышается до уровней, близких уровням, предшествующим лечению.

3. Воздействия на другие параметры клинической химии

Также оценивают воздействия, оказываемые на уровни сывороточного дигидрокситестостерона (ДГТ). У мужчин, подвергаемых лечению продуктом Androxal™, проявляется благоприятный сдвиг содержания ДГТ в сторону содержания общего тестостерона. Например, у мужчин, принимавших дозу 50 мг продукта Androxal™, наблюдают соотношение ДГТ/ТТ 0,83, а у представителей группы плацебо это соотношение составляет 1,07. Напротив, соотношение ДГТ/ТТ в группах применения продукта Androgel® составляет величину >1,5. Результаты показывают, что у мужчин, принимавших продукт Androgel®, повышение ДГТ происходило быстрее, чем повышение уровня общего тестостерона. Таким образом, нормальные уровни ДГТ нарушаются по сравнению с уровнями тестостерона у мужчин, которых лечат продуктом Androgel®.

Полученные параметры клинической химии также непредвиденно показывают, что у мужчин, подвергнутых лечению продуктом Androxal™, наблюдается снижение содержания триглицеридов, не зависящее от дозы. Снижение содержания триглицеридов в среднем составляет 19,1% после двух недель лечения. При сравнении в других группах наблюдают снижение триглицеридов на 5,9% (группа плацебо) и повышение на 0,3% и 22% для групп, в которых вводили продукты Androgel® 5 г и 10 г, соответственно.

4. Обсуждение

На основании проведенного исследования сделано заключение о ряде значимых преимуществ продукта Androxal™ при использовании в лечении. Продукт Androxal™ повышает общий тестостерон в рамках диапазона нормы на высоком постоянном уровне без необычно высоких пиков в уровне содержания тестостерона. Кроме того, применение транскломифена для лечения мужчин, больных вторичной пониженной функцией половых желез, предлагает новый подход, который может помочь избежать одного из тяжелых побочных эффектов экзогенной терапии, например применение продукта Androgel®. Экзогенные способы терапии обеспечивают отрицательную обратную связь, понижая выработку ФСГ и ЛГ. ФСГ является важным репродуктивным гормоном и стимулирует у мужчин сперматогенез. Длительное воздействие экзогенного тестостерона, приводящее к выработке ФСГ, вызывает снижение образования спермы, приводя к возможному временному бесплодию из-за малого количества вырабатываемой спермы и, следовательно, к сжатию семенников, поскольку объем семенников связан с уровнем сперматогенеза в семенных канальцах. Увеличение уровней ФСГ также показывает, что продукт Androxal™ может применяться для лечения бесплодия у самцов, в том числе с пониженной функций половых желез.

1. Применение композиции, включающей эффективное количество транс-кломифена, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей, адъювантов, носителей или эксципиентов и используемой для получения лекарственного средства для лечения бесплодия у мужчин с вторичным гипогонадизмом.

2. Применение по п.1, при котором композиция предназначена для введения в дозе 1-200 мг транс-кломифена в сутки.

3. Применение по п.2, при котором композиция предназначена для введения в дозе примерно 50 мг транс-кломифена в сутки.

4. Применение по п.1, при котором композиция предназначена для введения в дозе 1,5 мг/кг транс-кломифена в сутки.

5. Применение по п.1, при котором композиция вводится в форме капсул.

6. Применение по п.1, при котором композиция вводится в дозе 1,5 мг/кг транс-кломифена в сутки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается гормонального лечения болезни или расстройства и повышения фертильности у нуждающейся в этом женщины.

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими свойствами в отношении активности, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB4 , PDGFR и c-Kit, общей формулы 1 ,где R представляет 0-1 заместителя, выбранных, независимо, из галогена, (C1-С6)-алкила, (C1-C6)-алкокси; R7 и R 8, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированный 5-членный гетероарильный цикл, замещенный группой -(Z1)mR1, где гетероарильный цикл содержит, по меньшей мере, один атом азота, и включает необязательно дополнительно один атом азота; R1 представляет собой пиридинил, который может быть замещен, где заместители выбирают, независимо, из гидрокси, циано, галогена, (С1-С 6)-алкила, (C1-С6)-алкокси, морфолинила, имидазолила, тетразолила, аминокарбонила и -NHR10, где R10 выбирают из водорода; (C1-С 6)-алкила; аллила, фенила или пиримидинила, которые могут быть замещены CN; тиазолила, пиридинила, сульфонила, замещенного (С1-С6)-алкилом, и ацила, который может быть замещен (С1-С6)-алкокси, имидазолилом, циклопропилом, (C1-C6)-алкилом, возможно замещенным NH2, NH(С1-С4)-алкилом, N((C1-C4)-алкил (С1-С4 -алкилом)), гидрокси, (С1-С6)-алкокси, морфолинилом, пирролидинилом; Z1 представляет собой -CR5R6-, где каждый из R5 и R6 выбирают из водорода; и m выбирают из 1; R 2 представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-ил или фенил, который может быть замещен (С1-С6)-алкилом, галоген(С1-С6)-алкилом, галогеном, фенилом, (С1-С6)-алкилсульфонилом или (C1 -С6)-алкокси, алкильная часть которого может быть замещена гидроксилом, галогеном, диоксанилом; и каждый из R 3 и R4 выбирают из водорода; при условии, что соединение формулы 1 не является 5-(фенилкарбамоиламино)-3-(2-(4-пиридил)этил)индолом, 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной и 1-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-3-(1-пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной, а также их фармацевтически приемлемыми солями.
Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается экстракорпорального оплодотворения. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и касается комплексной терапии трубно-перитонеального бесплодия. .
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургической андрологии, и может быть использовано при щадящих органосберегающих операциях при травматическом повреждении яичка.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к медицине и касается применения антагонистов окситоцина или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для улучшения рецептивности матки при вспомогательной репродукции.

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается применения терапевтически эффективного количества флибансерина или его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей для получения лекарственного средства для лечения предменструальных расстройств.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию лекарственного сбора для лечения женского бесплодия, связанного с отсутствием овуляции.
Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и касается лечения больных хроническим везикулитом. .
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и касается коррекции дозы антигипертензивных препаратов (АГП) у беременных с артериальной гипертензией. .

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается гормонального лечения болезни или расстройства и повышения фертильности у нуждающейся в этом женщины.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается нормализации функциональной реактивности сердечно-сосудистой системы при сочетании артериальной гипертонии со стенокардией I-II функциональных классов.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и кардиологии, и касается уменьшения уровня микровезикул в крови при артериальной гипертонии с кризовым течением.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и касается нормализации функциональной реактивности сердечно-сосудистой системы (ССС) при стенокардии I-II функционального классов.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для чрезкожной доставки 4-гидрокси-тамоксифена, которая включает 4-гидрокси-тамоксифен в водно-спиртовом растворе, где количество спирта составляет 35-99,9 мас.% от веса композиции и около 45%-55%, около 46%-54%, около 47%-53%, около 48%-52%, около 49%-51% или около 50% упомянутого 4-гидрокси-тамоксифена присутствует в форме изомера Z и оставшееся количество упомянутого 4-гидрокси-тамоксифена присутствует в форме изомера Е.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для коррекции гипертрофии левого желудочка у больных ИБС в сочетании с гипертонической болезнью.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения инфаркта миокарда (ИМ). .

Изобретение относится к медицине, а именно к геронтологии и кардиологии, и касается снижения биологического возраста при артериальной гипертонии в сочетании с абдоминальным ожирением
Наверх