3-замещенные 4,4(5н)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогрибковой активностью



3-замещенные 4,4(5н)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогрибковой активностью
3-замещенные 4,4(5н)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогрибковой активностью
3-замещенные 4,4(5н)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогрибковой активностью
3-замещенные 4,4(5н)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогрибковой активностью
3-замещенные 4,4(5н)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогрибковой активностью
3-замещенные 4,4(5н)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогрибковой активностью
3-замещенные 4,4(5н)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогрибковой активностью
3-замещенные 4,4(5н)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогрибковой активностью
3-замещенные 4,4(5н)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогрибковой активностью
3-замещенные 4,4(5н)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогрибковой активностью

 


Владельцы патента RU 2412174:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Астраханский государственный университет" (АГУ) (RU)

Изобретение относится к применению 3-замещенных 4,4(5Д)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолинов формулы 1-7

где 1) R=4-МеОС6Н4, 2) 3-МеОС6Н4, 3) 2-МеОС6Н4, 4) 3,4-(МеО)2С6Н3, 5) 3-С6Н5ОС6H4, 6) 4-МеС6Н4, 7) 2-МеС6Н4 в качестве противогрибковых препаратов. 1 табл.

 

Изобретение относится к новым противогрибковым органическим соединениям, а именно 3-замещенным 4,4(5H)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолинам общей формулы

где R=4-MeOC6H4 (1), 3-MeOC6H4 (2), 2-MeOC6H4 (3), 3,4-(MeO)2C6H3 (4), 3-C6H5OC6H4 (5), 4-MeC6H4 (6), 2-MeC6H4 (7), обладающие противогрибковой активностью.

Данная группа соединений может найти применение в медицине при лечении микозов, а также для защиты различных материалов и покрытий от биологической деструкции. В качестве прототипа по структуре выбран 2-(4-метоксифенил)-6-метокси-1,3-оксазин-4-он (8) (патент SU 1769519).

В настоящее время в практике используют следующие противогрибковые препараты, нистатин (минимальная подавляющая концентрация МПК 1,5-100 мкг/мл), амфотерицин В (МПК 0,03-40 мкг/мл), гризеофульвин (МПК 0,2-1,5 мкг/мл) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна. 2006. С.913-916). Основным недостатком данных препаратов является привыкание к ним резистентных штаммов микроорганизмов.

Целью изобретения является создание новых препаратов, обладающих высокой противогрибковой активностью. Указанная цель достигается синтезом 3-замещенных 4,4(5H)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолинов. В отличие от прототипа по структуре заявляемые соединения обладают противогрибковой активностью, которая связана с присутствием изоксазолинового кольца, имеющего в положении 3 моно- или дизамещенный арильный фрагмент, а в положениях 4 и 5 соответственно нитрильные группы и бензольное кольцо. Уровень противогрибковой активности зависит от природы заместителей в арильном фрагменте. Ранее противогрибковые свойства заявляемых соединений выявлены не были.

Заявляемые соединения получают реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения N-окисей ароматических нитрилов к 2-фенил-1,1-дицианоэтену при 25°С в осушенном этоксиэтане по следующей схеме.

где 1) R=4-MeOC6H4, 2) 3-MeOC6H4, 3) 2-MeOC6H4, 4) 3,4-(MeO)2C6H3, 5) 3-C6H5OC6H4, 6) 4-MeC6H4, 7) 2-MeC6H4.

Примеры синтезов заявляемых соединений (1-7) и прототипа по структуре (8) приведены ниже.

Пример 1

4,4(5H)-Дикарбонитрил-3-(4-метоксифенил)-5-фенилизоксазолин (соединение 1). К раствору 1,54 г (0,01 моль) 2-фенил-1,1-дицианоэтена в 100 мл осушенного этоксиэтана при 25°С и перемешивании прибавляют раствор 1,8 г (0,01 моль) N-окиси 4-метоксибензонитрила в 50 мл того же растворителя. Реакционную смесь выдерживают при 25°С 24 часа. Затем растворитель отгоняют с помощью ротационного испарителя, а остаток перекристаллизовывают из четыреххлористого углерода. Получают 2,1 г (71%) целевого соединения с т.пл. 101-102°С.

Найдено, %: С 71,29; Н 4,29; N 13,86. C18H13N3O2.

Вычислено, %: С 71,14; Н 4,74; N 13,70.

ИКС, ν, см-1 (группа): 2230 (CN).

ЯМР1H, δ, м.д. (группа): 3,81 (3Н, с, CH3O); 5,17 (1Н, с, СН); 6,92-7,45 (4Н, м, C6H4); 7,72 (5Н, м, C6H5).

Пример 2

4,4(5H)-Дикарбонитрил-3-(3-метоксифенил)-5-фенилизоксазолин (соединение 2). Получают аналогично соединению 1 из 1,54 г (0,01 моль) 2-фенил-1,1-дицианоэтена и 1,8 г (0,01 моль) N-окиси 3-метоксибензонитрила.

Получают 2,0 г (68%) целевого соединения с т.пл. 46-47°С.

Найдено, %: С 71,02; Н 4,28; N 13,52. C18H13N3O2.

Вычислено, %: С 71,14; Н 4,74; N 13,70.

ИКС, ν, см-1 (группа): 2230 (CN).

ЯМР1H, δ, м.д. (группа): 3,80 (3Н, с, CH3O); 5,16 (1Н, с, СН); 6,90-7,65 (4Н, м, C6H4); 7,70 (5Н, м, C6H5).

Пример 3

4,4(5H)-Дикарбонитрил-3-(2-метоксифенил)-5-фенилизоксазолин (соединение 3). Получают аналогично соединению 1 из 1,54 г (0,01 моль) 2-фенил-1,1-дицианоэтена и 1,8 г (0,01 моль) N-окиси 2-метоксибензонитрила.

Получают 2,2 г (74%) целевого соединения с т.пл. 32°С.

Найдено, %: С 71,03; Н 4,25; N 13,54. C18H13N3O2.

Вычислено, %: С 71,14; Н 4,74; N 13,70.

ИКС, ν, см-1 (группа): 2230 (CN).

ЯМР1H, δ, м.д. (группа): 3,82 (3Н, с, CH3O); 5,17 (1Н, с, СН); 7,26 (4Н, м, C6H4); 7,72 (5Н, м, C6H5).

Пример 4

4,4(5H)-Дикарбонитрил-3-(3,4-диметоксифенил)-5-фенилизоксазолин (соединение 4). Получают аналогично соединению 1 из 1,54 г (0,01 моль) 2-фенил-1,1-дицианоэтена и 1,72 г (0,01 моль) N-окиси 3,4-диметоксибензонитрила. Получают 2,5 г (78%) целевого соединения с т.пл. 120-121°С.

Найдено, %: С 68,34; Н 4,35; N 12,45. C18H13N3O2.

Вычислено, %: С 68,47; Н 4,50; N 12,61.

ИКС, ν, см-1 (группа): 2230 (CN).

ЯМР1H, δ, м.д. (группа): 3,80 (3Н, с, CH3O); 3,82 (3Н, с, CH3O); 5,17 (1Н, с, СН); 6,80-7,70 (3Н, м, C6H3); 7,74 (5Н, м, C6H5).

Пример 5

4,4(5H)-Дикарбонитрил-5-фенил-3-(3-феноксифенил)-5-фенилизоксазолин (соединение 5). Получают аналогично соединению 1 из 1,54 г (0,01 моль) 2-фенил-1,1-дицианоэтена и 2,1 г (0,01 моль) N-окиси 3-феноксибензонитрила.

Получают 2,4 г (66%) целевого соединения с т.пл. 91-92°С.

Найдено, %: С 75,47; Н 3,98; N 11,37. С23Н15Н3O2.

Вычислено, %: С 75,62; Н 4,11; N 11,51.

ИКС, ν, см-1 (группа): 2230 (CN).

ЯМР1Н, δ, м.д. (группа): 5,19 (1Н, с, СН); 7,04-7,13 (5Н, м, C6H5); 7,55 (4Н, м, C6H4); 7,65 (5Н, м, C6H3).

Пример 6

4,4(5H)-Дикарбонитрил-3-(4-толил)-5-фенилизоксазолин (соединение 6). Получают аналогично соединению 1 из 1,54 г (0,01 моль) 2-фенил-1,1-дицианоэтена и 1,33 г (0,01 моль) N-окиси 4-толилбензонитрила. Получают 2,2 г (77%) целевого соединения с т.пл. 77-78°С.

Найдено, %: С 75,13; Н 4,38; N 14,48. C18H13N3O.

Вычислено, %: С 75,26; Н 4,53; N 14,63.

ИКС, ν, см-1 (группа): 2230 (CN).

ЯМР1H δ, м.д. (группа): 2,31 (3Н, с, CH3); 5,18 (1Н, с, СН); 7,45-7,72 (4Н, м, C6H4); 7,75 (5Н, м, C6H5).

Пример 7

4,4(5H)-Дикарбонитрил-3-(2-толил)-5-фенилизоксазолин (соединение 7). Получают аналогично соединению 1 из 1,54 г (0,01 моль) 2-фенил-1,1-дицианоэтена и 1,33 г (0,01 моль) N-окиси 2-толилбензонитрила. Получают 2,1 г (75%) целевого соединения с т.пл. 41-42°С.

Найдено, %: С 75,11; Н 4,33; N 14,42. C18H13N3O.

Вычислено, %: С 75,26; Н 4,53; N 14,63.

ИКС, ν, см-1 (группа): 2230 (CN).

ЯМР1H, δ, м.д. (группа): 2,32 (3Н, с, CH3); 5,17 (1Н, с, СН); 7,46 (4Н, м, C6H4); 7,76 (5Н, м, C6H5).

Пример 8

2-(4-Метоксифенил)-6-метокси-1,3-оксазин-4-он (соединение 8). В раствор 5 г (0,031 моль) 4-метилбензоилизоцианата в 20 мл бензола при 5-10°С прибавляют 1,96 г (0,035 моль) метоксиацетилена, перемешивают 120 ч. Растворитель отгоняют на ротационном испарителе, остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ:гексан (1:4). Выход 3,4 г (51%), т.пл. 133-134°С.

Найдено, %: С 66,90; Н 4,90; N 6,70. C12H11NO3.

Вычислено, %: С 66,30; Н 5,0; N 6,40.

ИКС (вазелиновое масло), ν, см-1 (группа): 1650 (С=O), 1605, 1505 (С=С), 1580 (C=N), 1410 (С=С).

Спектр ЯМР1Н, δ, м.д. (группа): 2,24 (3Н, с, СН3); 3,97 (3Н, с, СН3О); 5,40 (1Н, с, СН); 7,29; 8,10 (4Н, бензильного цикла); 7,74 (5Н, м, C6H5).

УФ-спектр (этанол), λмакс, нм (lgε): 269 (4,53).

Пример 9

Изучение противогрибковой активности проводят в соответствии со стандартом М27 методом серийных разведении NCCLS (Espenel-Ingroff A., Boyle К., Sheehan D.J. Mycopathologia. 2001. Vol.150. P.101-115. Rex J.H., Pfaller M.A. et al. Clin. Infect Dis. 1997. Vol.24. P.235-247) в жидкой и плотной среде Сабуро (Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. М.: Медицина для всех. 2003. С.199). Степень чувствительности исследуемых штаммов микроорганизмов к данным препаратам определяли визуально по зоне отсутствия роста вокруг носителя исследуемого препарата. К серийно разведенному препарату в пробирках добавляют микробную взвесь и определяют минимальную концентрацию вещества, способную задерживать рост тест-культуры. Пробирки термостатируют при 24±3°С в течение 7 суток (Candida albicans) и 30 суток (Microsporum canis, Trichophyton rubrum). С целью определения характера действия (фунгистатическое или фунгицидное) производят высевы на чашке Петри с суслом-агаром из всех пробирок. Чашки помещают в термостат на 7 суток (Candida albicans) и 30 суток (Microsporum canis, Trichophyton rubrum) при 24±3°C. В качестве тест-культур используют Candida albicans, Microsporum canis, Trichophyton rubrum. Результаты исследований противогрибковой активности представлены в таблице.

Фунгистатические (ФС) и фунгицидные (ФЦ) концентрации 3-замещенных 4,4(5H)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолинов
R Действие Микроорганизм
Концентрация, мкг/мл
Candida albicans Microsporum canis Trichophyton rubrum
ФС - - 160
ФЦ 160 160 320
ФС - 160 -
ФЦ 160 320 620
ФС 160 - -
ФЦ 320 160 620
ФС - - -
ФЦ 80 80 80
ФС 80 310 -
ФЦ 160 620 1240
ФС - - -
ФЦ 160 80 160
ФС - 160 -
ФЦ 160 320 320
Прототип по структуре ФС - - 160
ФЦ 80 160 320

Таким образом, заявляемые соединения в отличие от прототипа по структуре обладают фунгицидной активностью, сопоставимой с активностью применяемых на сегодняшний день противогрибковых препаратов.

Применение 3-замещенных 4,4(5Н)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолинов формулы 1-7

где 1. R=4-МеОС6Н4;

2. R=3-МеОС6Н4;

3. R=2-МеОС6Н4;

4. R=3,4-(МеО)2С6Н3;

5. R=3-С6Н5ОС6H4;

6. R=4-МеС6Н4;

7. R=2-МеС6Н4
в качестве противогрибковых препаратов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина формулы (2): где каждый из R1 и R2 независимо друг от друга представляет атом водорода, C1 -С6алкил или С3-С6циклоалкил, каждый из R3 и R4 независимо друг от друга представляет атом водорода или C1-С6алкил и X2 представляет галоген или анионный остаток, полученный из серной кислоты или метансульфоновой кислоты, включающий взаимодействие соединения 3-галоген-4,5-дигидроизоксазола формулы (1), где X 1 представляет галоген, с тиомочевиной в присутствии органической или неорганической кислоты в органическом растворителе или в органическом растворителе и воде.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) [I], где R1 обозначает водород или линейный разветвленный насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал; D обозначает атом азота или C-R2; Е обозначает атом азота или C-R3 ; F обозначает атом азота или C-R4; G обозначает атом азота или C-R5; R2, R3, R 4 и R5 являются одинаковыми или разными и индивидуально представляют водород, галоген, алкокси или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал; W обозначает атом кислорода; X обозначает радикал формулы -(CH2 )k-C(O)-(CH2)m-, -(CH2 )n или -(CH2)r-O-(CH2 )s-, в котором k, m, г и s равны целым числам от 0 до 6 и n равно целому числу от 1 до 6, причем указанные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R7; Y обозначает радикал формулы -(CH2)i-NH-C(O)-(CH 2)j-, -(СН2)n-, -(СН 2)r-O-(СН2)s-, -(СН 2)t-NH-(СН2)u-, в котором i, j, n, r, s, t и u равны целым числам от 0 до 6, причем указанные радикалы необязательно замещены С1-3 алкилом, -ОН или С1-3алкил-С1-3алкилсульфониламино; значения радикалов R7, В, R8, A, R 9 такие, как представлено в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым замещенным бензоилциклогексенонам, обладающих биологической активностью, в частности гербицидной активностью. .

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам, или N-оксидам, для применения в профилактике или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредуемых циклин-зависимой киназой и гликоген синтаз киназой-3, таких, как раковые заболевания.
Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой экстракт в органическом растворителе для лечения бактериальной инфекции, мышечной боли, суставной боли, костной боли, ожоговой боли, кожных состояний, ран, воспаления или расстройства с воспалением, полученный способом, включающим следующие стадии: (а) смешивание метионина с водой, (b) добавление водного раствора гипохлорита к (а) и перемешивание полученной смеси при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры, (с) добавление органического растворителя, не смешивающегося с водой, представляющего собой минеральное масло или этилацетат, к (b) и перемешивание, и (d) отделение фазы органического растворителя.

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному средству, содержащему флуконазол. .

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической комбинации для лечения грибковых инфекций, содержащей ариламидиновое производное формулы (1) и одно или несколько средств, выбранных из азольного противогрибкового средства, полиенового противогрибкового средства, кандинового противогрибкового средства и фторпиримидинового противогрибкового средства, и способу применения ариламидинового производного формулы (1).

Изобретение относится к ветеринарии. .

Изобретение относится к области косметологии, более конкретно к применению производного терпеноидов формулы (II): где R5 и R6, каждый независимо, представляет собой ОН, для получения композиции для лечения и/или профилактики зуда кожи головы.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтическим средствам, применяемым для защиты кожного покрова от поражающих факторов химической и биологической природы, бактериальной или грибковой инфекций, для предупреждения возникновения профессиональных кожных заболеваний, для профилактики контактных дерматитов, в том числе аллергического характера, а также для оказания первой доврачебной помощи и дальнейшего лечения раневых дефектов кожи, мягких тканей или слизистой оболочки, и может быть использовано в промышленности, строительстве, сельском хозяйстве, медицине и быту.
Изобретение относится к медицине, в частности к дерматологии, и касается лечения онихомикозов. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к иммунометаболическому антгельминтному препарату. .
Наверх