Противотуберкулезное лекарственное средство

Авторы патента:

 


Владельцы патента RU 2424809:

Шарма Раджеш (RU)

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к противотуберкулезным лекарственным средствам для перорального применения. Средство содержит в качестве активного вещества изониазид в сочетании с пара-аминосалицилатом и выполнено в виде гранул или таблеток, каждая из которых имеет кишечнорастворимое покрытие. 4 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения.

Основными химиотерапевтическими средствами для лечения различных форм туберкулеза являются гидразиды изоникотиновой кислоты, прежде всего изониазид, который обладает высокой бактериологической активностью в отношении микобактерий туберкулеза и особенно активен при остропротекающих формах туберкулеза.

Известна композиция для борьбы с туберкулезом на основе изониазида, содержащая, кроме того, вспомогательные вещества: лактозу, кукурузный крахмал, тальк и стеариновую кислоту. Указанная композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы и имеет сахарное покрытие (патент США №2596069).

При терапевтической дозе изониазида, составляющей 0,3-1,0 г в сутки, в организм человека с указанной лекарственной формой поступает значительное количество вспомогательных веществ, не всегда индифферентных, а иногда и вредных для человека, например тальк вызывает раздражение слизистой оболочки пищеварительного тракта.

Прототипом выбрано противотуберкулезное лекарственное средство, выполненное в виде лекарственной таблетки (патент РФ №2146130, опубл. 10.03.2000 по МПК А61К 9/20). Это средство содержит в качестве действующего вещества изониазид, также содержит вспомогательные вещества: крахмал картофельный или кукурузный, кислоту стеариновую. Данную таблетку получают с помощью метода влажной грануляции, для чего высушенные (при необходимости) и просеянные исходные компоненты смешивают, увлажняют крахмальным клейстером и гранулируют. Полученные гранулы сушат, размалывают, опудривают и таблетируют.

Однако указанные лекарственные средства не вполне эффективны, так как при их применении отмечают резистентность (устойчивость) возбудителя туберкулеза к таким однокомпонентным (по содержанию активного вещества) туберкулостатическим лекарственным средствам - сравнительно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду.

Кроме того, при применении указанных средств их растворение начинается в кислой среде желудка пользователя, при этом наблюдают негативное влияние высокоактивного действующего вещества на внутренние органы пользователя.

Таким образом для указанных противотуберкулезных средств характерна высокая токсичность и недостаточная терапевтическая эффективность, обусловленная формируемой резистентностью возбудителя туберкулеза к указанным лекарственным средствам и, кроме того, быстрой элиминацией лекарственного средства из организма пользователя.

В основу заявляемого изобретения положена задача создать противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения, обладающее более высокой и пролонгированной туберкулостатической активностью по отношению к микобактерии туберкулеза, а также пониженной токсичностью.

Эта задача решается при создании противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения, выполненного в виде твердой лекарственной формы и содержащего изониазид, взятый в качестве активного вещества, и вспомогательные вещества, которое согласно изобретению в качестве активного вещества дополнительно содержит пара-аминосалицилат и выполнено в виде гранул или таблеток, каждая из которых имеет кишечнорастворимое покрытие.

Согласно заявляемому изобретению целесообразно, чтобы гранулы лекарственного средства имели размер от 0,1 мм до 10,0 мм.

Особенность заявляемого изобретения состоит в том, что каждая гранула или таблетка содержит на 1 грамм лекарственного средства от 700 мг до 900 мг пара-аминосалицилата, от 19 мг до 26 мг изониазида, остальное - вспомогательные вещества.

Другая особенность заявляемого изобретения состоит в том, что каждая гранула или таблетка содержит изониазид и пара-аминосалицилат, выполненные в виде частиц, при этом размер частиц изониазида по существу в три раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата.

Еще одна особенность заявляемого изобретения состоит в том, что изониазид имеет размер частиц, полученный при просеивании через сито №20, а пара-аминосалицилат имеет размер частиц, полученный при просеивании через сито №60.

Согласно заявляемому изобретению полезно, чтобы кишечнорастворимое покрытие было выполнено на основе этилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты, преимущественно, типа В, стеариновой кислоты и дибутилфталата.

Технический результат, достигаемый благодаря заявляемому изобретению, состоит в создании противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения, имеющего наряду с достигнутой безопасностью для желудочно-кишечного тракта пользователя более пролонгированную туберкулостатическую активность по отношению к микобактерии туберкулеза, что обеспечивает повышенную терапевтическую эффективность этого лекарственного средства. Иными словами благодаря тому, что каждая таблетка или гранула покрыта кишечнорастворимой оболочкой, растворяющейся в щелочной среде кишечника, а не в кислой среде желудка, обеспечена пониженная токсичность лекарственного средства и его безопасность для желудочно-кишечного тракта пользователя; благодаря тому, что одновременный прием двух действующих веществ замедляет распад и выведение их из организма и, соответственно, способствует увеличению концентрации действующих веществ в организме, достигается пролонгированное действие лекарственного средства; благодаря тому, что в лекарственном средстве присутствуют два усиливающих и дополняющих друг друга действующих вещества - изониазид и пара-аминосалицилат, достигнут синергический эффект, также обуславливающий повышенную терапевтическую эффективность этого лекарственного средства.

Другие цели и преимущества заявляемого изобретения станут ясны из последующего подробного описания противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения и примеров его выполнения.

Заявляемое противотуберкулезное лекарственное средство является многокомпонентным фармацевтическим составом, обладающим противотуберкулезной активностью и пригодным для лечения туберкулеза, вызванного изониазид-резистентными штаммами M.tuberculosis, и содержит в качестве активного вещества изониазид и пара-аминосалицилат, преимущественно в виде натриевой, калиевой соли.

Основными показаниями для лекарственных средств на основе изониазида - противотуберкулезного средства первого ряда - на современном этапе являются: лечение всех форм активного туберкулеза, в том числе, туберкулезного менингита (в составе комбинированной терапии), а также профилактика возникновения туберкулеза у лиц с высоким риском - лица из эпидемических очагов туберкулеза, больные ВИЧ, трансплантированные пациенты, пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию.

Основная сфера применения пара-аминосалицилата - лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза как легочных, так и внелегочных форм, в качестве противотуберкулезного средства второго ряда. Таким образом основными показаниями к назначению пара-аминосалициловой кислоты на современном этапе являются лекарственно-резистентный туберкулез, остро-прогрессирующий туберкулез, больные - быстрые ацетиляторы изониазида с различными формами и локализациями туберкулеза. Выяснено, что в дополнение к основному антимикобактериальному действию пара-аминосалицилат обладает умеренным антипростагландиновым эффектом, уменьшая выраженность воспаления в туберкулезном очаге. Особенно это свойство пара-аминосалицилата эффективно при лечении внелегочного туберкулеза, например туберкулеза простаты.

При одновременном введении в организм больного изониазида и пара-аминосалицилата было выяснено, что пара-аминосалицилат метаболизирует (распадается) при использовании тех же ферментов и механизма, что и изониазид, то есть одновременный прием этих веществ замедляет распад и выведение их из организма, что соответственно увеличивает концентрацию их в организме - достигается пролонгированное действие введенных активных веществ.

На фоне достигнутого пролонгированного действия заявляемого лекарственного средства достигается синергическое или потенцирующее действие противотуберкулезного средства первого ряда - изониазида и противотуберкулезного средства второго ряда - пара-аминосалициловой кислоты и в целом высокая терапевтическая эффективность лекарственного средства.

Фармакологическое действие такого комбинированного препарата обуславливается совместным действием входящих в его состав изониазида и пара-аминосалицилата, которые усиливают и дополняют друг друга. Независимо от расположения (внутриклеточно или внеклеточно) возбудителей туберкулеза изониазид оказывает бактериостатическое действие для медленнорастущих микобактерий, а для быстрорастущих микобактерий - бактерицидное действие. По туберкулостатической активности пара-аминосалицилат уступает изониазиду и эффективен в отношении активно размножающихся Mycobacterium tuberculosis и практически не действует на микобактерии, находящиеся в стадии покоя и располагающиеся внутриклеточно. Применение комбинации изониазида и пара-аминосалицилата замедляет развитие резистентности у микобактерии туберкулеза.

Заявляемое двухкомпонентное противотуберкулезное лекарственное средство хорошо всасывается при приеме внутрь благодаря хорошим абсорбционным свойствам составляющих его компонентов. Так, при приеме внутрь в терапевтических дозах пара-аминосалицилат хорошо всасывается, создавая в крови концентрацию от 40 до 200 мкг/мл - при приеме внутрь 4 г пара-аминосалицилата пик плазменной концентрации достигается в течение 0,5-1 часа. Изониазид также быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация изониазида в крови при приеме 300 мг достигается в течение 1 часа и составляет 3-5 мкг/мл, в последующие 6 часов концентрация изониазида снижается на 50% или даже более, однако в крови она может оставаться эффективной в течение 24 часов. Исследованиями было установлено, что при одновременном приеме пара-аминосалицилата с изониазидом в заявленном соотношении, составляющем от 700 мг до 900 мг пара-аминосалицилата, от 19 мг до 26 мг изониазида (на 1 грамм лекарственного средства), наблюдают длительное сохранение терапевтических концентраций пара-аминосалицилата в очагах туберкулезного повреждения; сохранение и повышение активности изониазида в крови и тканях; очень медленное формирование резистентности у микобактерии туберкулеза к изониазиду.

Таким образом можно говорить об увеличении потенциальной эффективности при использовании данной комбинации в режимах химиотерапии.

Входящие в состав заявляемого противотуберкулезного лекарственного средства пара-аминосалицилат и изониазид, имея одинаковый основной тип метаболизма - ацетилирование, улучшают общие фармакокинетические параметры комбинированного препарата. Так, пара-аминосалицилат действует на ферменты, вызывающие ацетилирование изониазида, увеличивая содержание и длительность его циркуляции в крови. Сочетание изониазида с пара-аминосалицилатом замедляет выведение и инактивацию обоих действующих веществ.

Изучение токсических свойств каждого компонента в отдельности и их сочетанное применение показало, что возникающие побочные токсические эффекты (их проявления, количество, длительность) позволяют использовать данную комбинацию для клинического использования.

В целом, по результатам клинических наблюдений отмечается удовлетворительная переносимость сочетанного применения изониазида и пара-аминосалицилата.

Клиническое исследование двухкомпонентного противотуберкулезного лекарственного средства (в котором приняли участие 101 пациент (62 мужчины и 39 женщин), в том числе 14 детей в возрасте до 10 лет, с разными стадиями легочного и внелегочного туберкулеза, все с подтвержденным бактериовыделением) показало: комбинация пара-аминосалицилата и изониазида была достоверно эффективнее и вызывала появление гораздо меньшего числа устойчивых штаммов микобактерий туберкулеза в сравнении с ранее применяемой терапией только изониазидом - у 60 пациентов была достигнута негативация мокроты и положительная рентгенологическая динамика, что позволило перевести пациентов на амбулаторный режим.

На основании результатов исследований показана высокая эффективность пара-аминосалицилата в комбинации с изониазидом в лечении как взрослых пациентов, так и детей с различными стадиями легочного и внелегочного туберкулеза.

Таким образом, изучение проведенных исследований доклинических свойств комбинации пара-аминосалицилата и изониазида и их клиническое применение позволяют говорить о целесообразности использования данной комбинации в клинической практике при лечении туберкулеза.

В соответствии с заявляемым изобретением каждая гранула или таблетка заявляемого двухкомпонентного противотуберкулезного лекарственного средства содержит на 1 грамм лекарственного средства от 700 мг до 900 мг пара-аминосалицилата, от 19 мг до 26 мг изониазида, вспомогательные вещества - остальное.

Преимущественно заявляемое двухкомпонентное противотуберкулезное лекарственное средство содержит (на 1 грамм средства) около 800 мг пара-аминосалицилата, около 23,3 мг изониазида, вспомогательные вещества - остальное.

Таким образом достигнут терапевтический эффект - заявляемое двухкомпонентное противотуберкулезное лекарственное средство, содержащее заявляемые дозы пара-аминосалицилата и изониазида, обладает высокой эффективностью и замедляет развитие резистентности у микобактерий туберкулеза.

При этом было выяснено, что пара-аминосалицилат метаболизирует в желудке (в кислой среде) с образованием токсичных для печени веществ - m-аминофенола.

Согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма заявляемого противотуберкулезного средства, а именно таблетки или гранулы, каждая из которых покрыта оболочкой, которая начинает растворяться в щелочной среде кишечника, а не в кислой среде желудка, тем самым снижая образование токсичного для печени вещества, а именно m-аминофенола. Путем высвобождения активных веществ в кишечнике достигнута контролируемая подача веществ из лекарственной формы. Необходимо повторить, что обеспечивается это посредством состава твердой лекарственной формы и, главное, посредством наличия кишечнорастворимой оболочки.

В соответствии с изобретением двухкомпонентное противотуберкулезное лекарственное средство имеет твердую форму и выполнено в виде гранул или таблеток, каждая из которых имеет, как указано выше, кишечнорастворимое покрытие, что обеспечивает локализацию действия активного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта - всасывание происходит в кишечнике, а не в желудке, таким образом исключено раздражающее действие на слизистую оболочку желудка и разрушающее воздействие на печень.

В состав кишечнорастворимого покрытия входят пленкообразующие вещества в количестве от 50 до 99% от массы покрытия, пластификаторы в количестве от 1 до 50% от массы покрытия, пигменты (красители) от 0 до 20% от массы покрытия, глянцующие вещества от 0 до 10% от массы покрытия. Масса кишечнорастворимого покрытия при этом составляет от 1 до 10% от массы лекарственного средства. Как правило, толщина кишечнорастворимого покрытия составляет от 0,05 мм до 0,2 мм.

Кишечнорастворимое покрытие может содержать ацетилфталилцеллюлозу, метафталилцеллюлозу, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, шеллака.

Согласно заявляемому изобретению преимущественно кишечнорастворимое покрытие выполнено на основе этилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты, преимущественно, типа В, гидрофобного агента - стеариновой кислоты и пластификатора - дибутилфталата. В качестве примера можно привести следующий конкретный состав кишечнорастворимого покрытия заявляемого лекарственного средства: этилцеллюлоза - 2,16 мг/г лекарственного средства, стеариновая кислота - 19,18 мг/г лекарственного средства, дибутилфталат - 6,208 мг/г лекарственного средства, сополимер метакриловой кислоты, преимущественно, типа В - 56,08 мг/г лекарственного средства, титана диоксид - 1,68 мг/г лекарственного средства, краситель хинолиновый желтый - 0,135 мг/г лекарственного средства.

Кишечнорастворимое покрытие может быть также выполнено на основе метакриловой кислоты/этилацетата, карбоксиметилцеллюлозы натрия, талька и диоксида титана.

Особенность заявляемого изобретения состоит в том, что каждая гранула или таблетка содержит частицы изониазида, по существу, превышающие в три раза частицы пара-аминосалицилата, что способствует получению двухкомпонентного противотуберкулезного лекарственного средства точно заявленного состава вне зависимости от размера его твердой формы - таблетки/гранулы.

Более конкретно - частицы изониазида имеют размер, который получают в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №20 меш, а частицы пара-аминосалицилата имеют размер, который получают в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №60 меш.

Для создания стабильного, удовлетворяющего фармакопейным требованиям лекарственного средства необходимо использовать вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества выбирают из обычно применяющихся в фармацевтической промышленности веществ, которые индифферентны для организма в количествах, обеспечивающих оптимальные биофармацевтические характеристики лекарственных средств.

Полимеры, которые используются в составе вспомогательных веществ, могут быть натуральными, полусинтетическими, синтетическими или модифицированными. Преимущественно вспомогательные вещества включают целлюлозу и производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы, ацетат целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы, пропионат ацетата целлюлозы, тримеллитат ацетата целлюлозы, карбоксиметиловые эфиры целлюлозы и их соли, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы. Среди названных соединений наиболее предпочтительна метилцеллюлоза - порошкообразное волокнистое вещество белого или слегка желтоватого цвета без вкуса; растворима в холодной воде, смесях низших спиртов с водой; в отличие от крахмала, декстрина и других подобных продуктов обладает большей устойчивостью к действию микрофлоры; используется как связующее вещество, позволяющее получать продукт с хорошей прессуемостью.

Далее, вспомогательные вещества включают: поливинилацетат (гомополимер); фталат поливинилацетата; альгинат пропиленгликрля; сополимер диметиконилакрилат/поликарбамил/полигликолевый сложный эфир; сополимер диметиламинэтилметакрилат; диметиламинэтилметакрилат/поликарбамил/полигликолевый сложный эфир; поликарбамил/полигликоль; ланолин и производные ланолина, буферные агенты, липофильные материалы, такие как жиры, глицериды жирных кислот, олеиновая кислота, холестерин, продукты переэтерификации полиолов с жирными кислотами, глицерилмоностеарат, стеариновая кислота, парафины, пчелиный воск, карнаубский воск; полиалкиленовые полиолы, такие как полиэтиленгликоли; желатин и производные желатина; альгинаты; сополимеры метакриловой кислоты; карагены, пектины, хитозаны, циклодекстрины, лецитины; натуральные и синтетические камеди, содержащие галактоманнаны, такие как ксантановая камедь, трагакант, аравийская камедь, агар, гуаровая камедь; ионообменные смолы, такие как полиакрилин-калий, сополимеры акриловой кислоты, сульфонат натрий-полистирола, сополимеры полистирола.

В качестве конкретного примера приводим следующий состав вспомогательных веществ, используемых в заявляемом лекарственном средстве.

Масло растительное гидрированное (разбавитель)- 1,30 мг/г лекарственного средства. Кросповидон (противоприлипающее) - 27,22 мг/г лекарственного средства. Натрия дисульфит (антиоксидант) - 8,0 мг/г лекарственного средства. Целлюлоза микрокристаллическая (разрыхлитель) - 34,4 мг/г лекарственного средства. Метилцеллюлоза (связывающее) - 15,0 мг/г лекарственного средства. Краситель хинолин желтый - 0,45 мг/г лекарственного средства.

Помимо указанных веществ заявляемое лекарственное средство может содержать ингредиенты, маскирующие выраженный лекарственный вкус, например вкусовую добавку в виде ароматизатора ананасового.

Заявляемое противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде твердой лекарственной формы - таблеток или гранул.

Твердая лекарственная форма обеспечивает возможность точности дозирования вводимых активных веществ; портативность, такая форма удобна для их отпуска, хранения и транспортировки; кроме того, обеспечена длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии.

Заявляемое противотуберкулезное лекарственное средство в виде таблеток или гранул содержит фиксированную дозу активных веществ и обеспечивает простой подход к доставке правильного количества лекарственных веществ в правильных дозах, поскольку все необходимые действующие вещества объединены в одну твердую форму. Путем изменения количества таблеток/гранул в соответствии с массой тела пациента обеспечивается полное лечение без необходимости рассчитывать дозу.

Характеристика готовой лекарственной формы заявляемого противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения

Таблетки от бледно-желтого до ярко-желтого цвета с гладкой поверхностью, плоскоцилиндрической формы, имеют фруктовый запах. Диаметр таблетки (9±0,1) мм, высота (3,2±0,4) мм.

Гранулы цилиндрической (стержнеобразной) формы с гладкой поверхностью, размером от 0,1 мм до 10,0 мм, цвет от бледно-желтого до ярко-желтого, имеют фруктовый запах.

Размер гранул заявляемого противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения подобран так, чтобы уменьшить при приеме возможный рвотный синдром пользователя - возможную непереносимость заявляемого лекарственного средства со стороны пищевода, желудочно-кишечного тракта.

По внешнему виду готовая лекарственная форма соответствует требованиям ГФ XI, вып.2, с.154.

Таким образом, благодаря заявляемому изобретению создано противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения, которое при пониженной токсичности имеет значительный терапевтический потенциал, а за счет обеспечения более высокой и пролонгированной туберкулостатической активности по отношению к микобактерии туберкулеза оказывает выраженное лечебное действие на организм человека.

Пример

Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической (стержнеобразной) формы, размером от 0,1 мм до 10,0 мм, цвет от бледно-желтого до ярко-желтого, имеют фруктовый запах.

Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №60 меш.

Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.

По внешнему виду гранулы соответствуют требованиям ГФ XI, вып.2, с.139.

Состав каждой гранулы, на 1 грамм:

активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 800,00 мг; изониазид 23,3 мг;

вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,30 мг; кросповидон 27,22 мг; натрия дисульфит 8,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая 34,4 мг; метилцеллюлоза 15,0 мг; краситель хинолиновый желтый 0,45 мг;

состав кишечнорастворимой оболочки гранулы - этилцеллюлоза 2,16 мг; стеариновая кислота 19,18 мг; дибутилфталат 6,208 мг; метилакрилата и метилметакрилата сополимер типа В 56,08 мг; титана диоксид 1,68 мг; краситель хинолиновый желтый 0,135 мг; масло растительное гидрогенизированное 1,48 мг; ароматизатор ананасовый 1,35 мг.

1. Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения, выполненное в виде твердой лекарственной формы и содержащее изониазид, взятый в качестве активного вещества, и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно дополнительно содержит пара-аминосалицилат и выполнено в виде гранул или таблеток, каждая из которых имеет кишечно-растворимое покрытие и содержит на 1 г лекарственного средства от 700 до 900 мг пара-аминосалицилата, от 19 до 26 мг изониазида, остальное вспомогательные вещества.

2. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что гранулы имеют размер от 0,1 до 10,0 мм.

3. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что каждая гранула или таблетка содержит изониазид и пара-аминосалицилат, выполненные в виде частиц, при этом размер частиц изониазида, по существу, в три раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата.

4. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что изониазид имеет размер частиц, полученный при просеивании через сито №20, а пара-аминосалицилат имеет размер частиц, полученный при просеивании через сито №60.

5. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что кишечно-растворимое покрытие выполнено на основе этилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты преимущественно типа В, стеариновой кислоты и дибутилфталата.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения нарушений функции желчевыводящих путей у детей с острыми кишечными инфекциями. .

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, I; R5 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами С, или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С; R6 обозначает водород; R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, W обозначает CrH 2r или CsH2s-2; причем одна или несколько СН2-групп в CrH2r и Cs H2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S; R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С; r обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; s обозначает 2, 3 или 4; X обозначает -С(O)- или -S(O)2-; Z обозначает -С(O)- или связь; а также к их фармацевтически приемлемым солям и трифторацетатам.
Изобретение относится к медицине, а именно - к акушерству. .
Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии. .

Изобретение относится к органической химии, а именно к 5-метокси-2-(((4-метокси-3-метил-2-пиридинил)метил)сульфинил)-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридину или к его соли, а также к фармацевтической композиции, ингибирующей секрецию кислоты желудочного сока, на его основе.
Изобретение относится к медицине, гастроэнтерологии. .

Изобретение относится к новым атропоизомерам формулы в которой R и R1 каждый независимо представляет собой водород или метил; R2, R3 и R4 каждый независимо представляет собой водород, или трифторметил, при условии, что R2, R3 и R4 все не представляют собой водород; и R5 представляет собой бром, хлор; или к его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли, сольвату.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к противотуберкулезной композиции. .

Изобретение относится к фармацевтической области и касается композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении эндотелиновых рецепторов, включающей: а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или морфологическую форму, b) наполнитель, состоящий из моногидрата лактозы с монокристаллической целлюлозой;с) вещество, обеспечивающее распадаемость, состоящее из натриевой соли гликолята крахмала или комбинации натриевой соли гликолята крахмала и поливинилпирролидона;d) поверхностно-активное вещество, состоящее из полисорбата, в общем количестве от 0,1 до 3 мас.% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции ие) смазывающее вещество, состоящее из стеарата магния.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтике, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] октана (тропоксин), а в качестве вспомогательных веществ, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, включающей крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), лудипресс, кальций фосфат двузамещенный, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и ее натриевую соль, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, маннит, сорбит и, при необходимости, стеариновую кислоту и/или ее соль, и/или аэросил.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармацевтике, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина (гимантан), а в качестве вспомогательных веществ - крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), аэросил, лудипресс, кальций фосфат двузамещенный, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и ее натриевую соль, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, маннит, сорбит, стеариновую кислоту и/или ее соли и другие вспомогательные вещества.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, в частности к противотуберкулезным фармацевтическим составам. .

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению препарата сердечно-сосудистого действия - триметазидина дигидрохлорида в форме таблеток, содержащих 20 мг или 35 мг действующего вещества.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к противотуберкулезной композиции. .
Наверх