Фармацевтическая композиция, содержащая омегакарбоксиарилзамещенную дифенилмочевину, для лечения рака


 


Владельцы патента RU 2420283:

Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE)

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции, содержащей соль п-толуолсульфоновой кислоты метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-три-фторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты в качестве активного вещества в количестве не менее 55% от массы композиции и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение так же касается применения этой композиции для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак. Композиция обладает высокой стабильностью при хранении и обладает высокой биодоступностью. 15 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям и их применению для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как рак, либо в качестве единственного средства, либо в сочетании с другими противораковыми терапиями и к способу их получения.

Предпосылки к созданию изобретения

Диарилмочевины являются классом ингибиторов серин/треонин киназ, а также ингибиторами тирозинкиназы, известными в данной области (Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778, Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6 (suppl.), 335, Lyons et al., Endocr. - Relat. Cancer 2001, 8, 219-225, Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110). Омегакарбоксиарилдифенилмочевины раскрываются в WO 00/42012 и WO 00/41698. В частности, было раскрыто, что дифенилмочевина формулы (I)

также называемая ”BAY 43-9006” или 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино] фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксиамидом, и ее фармацевтически приемлемые соли являются мощными ингибиторами raf-, VEGER-2, p38 и PDGER киназ. Все эти ферменты являются молекулярными мишенями, интересными с точки зрения лечения гиперпролиферативных заболеваний, включая рак. Поэтому соединение формулы (I) будет использоваться как лекарственное средство для лечения вышеуказанных заболеваний.

Несмотря на достигнутый в данной области прогресс относительно ингибиторов киназы, сохраняется необходимость в усовершенствовании лекарств, используемых для лечения рака. В частности, сохраняется необходимость в улучшенных пероральных фармацевтических композициях, которые было бы легко принимать и которые, таким образом, были бы более удобными для применения пациентами. Пероральные фармацевтические композиции должны обеспечить уровень активного вещества в плазме, достаточный для эффективной терапии. Это зависит от растворимости и характера высвобождения активного вещества. В случае твердой фармацевтической композиции важны свойства при растворении, а также химическая и механическая стабильность. Для обеспечения высокого уровня удобства применения пероральная фармацевтическая композиция не должна приниматься чаще трех раз в день, чем реже, тем лучше, а в случае если она имеет форму таблетки, ее размер не должен быть слишком большим, чтобы не затруднять глотание. Размеры таблетки зависят от количества активного вещества, необходимого для эффективной терапии, и количества носителей. Тип и количество носителей в сочетании с технологией приготовления являются существенными с точки зрения свойств высвобождения, биологической доступности соединения у млекопитающих, стабильности и применимости технологии изготовления фармацевтической композиции в производственных условиях.

Целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), которую необходимо применять не более трех раз в день для достижения плазменного уровня соединения формулы (I). В случае, когда фармацевтическая композиция представлена таблеткой или капсулой, последние не должны быть слишком большого размера, чтобы обеспечить хорошее глотание, и не должны применяться в количестве более двух за один прием.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) в высокой концентрации и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, к применению данной композиции для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, либо в качестве единственного средства, либо в сочетании с другими противораковыми терапиями и к способу получения указанной композиции.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в данном изобретении, имеет хорошую биодоступность соединения формулы (I), а также достигается эффективный плазменный уровень. Кроме того, предлагаемая фармацевтическая композиция обеспечивает хорошую стабильность соединения формулы (I).

Хотя таблетки в соответствии с изобретением имеют высокую концентрацию соединения формулы (I), они демонстрируют хорошие свойства высвобождения, хорошую биодоступость, высокую стабильность и достаточную твердость. Благодаря тому факту, что предлагаемая фармацевтическая композиция содержит вещества формулы (I) в высокой концентрации, можно получать композицию в формах, размеры которых позволяют хорошее проглатывание. Поэтому фармацевтическая композиция может легко приниматься и обеспечивает удобство применения.

Термин "соединение формулы (I)", "активное вещество" и "соединение, предлагаемое в изобретении" относится не только к метиламиду 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты, как показано в формуле I, но и к его полиморфным модификациями, сольватам, гидратам, фармацевтически приемлемым солям или комбинациям этих соединений.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в данной области и включают соли органических и неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота (тозилат), 1-нафталинсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота и миндальная кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают соли неорганических оснований, таких как соли, содержащие щелочные катионы (например, Li+ Na+ или K+), щелочно-земельные катионы (например, Mg+2, Са+2 или Ва+2), катионы аммония, а также кислые соли органических оснований, включая алифатический и ароматический замещенный аммоний, и четвертичные аммониевые катионы, такие как катионы, получаемые протонированием или пералкилированием триэтиламина, N,N-диэтиламина, N,N-дициклогексиламина, лизина, пиридина, N,N-диметиламино-пиридина (DMAP), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Сольваты, которые могут использоваться в соответствии с изобретением, являются такими формами соединений, в которых молекулы растворителя образуют комплекс в твердом состоянии и включают, не ограничиваясь, например, этанол и метанол. Гидраты являются специфической формой сольватов, где молекулой растворителя является вода.

В фармацевтических композициях, описываемых в изобретении, предпочтительно используется соль п-толуолсульфокислоты, а именно: соль п-толуолсульфокислоты и метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты (тозилат соединения (I)). Более предпочтительно, когда соль п-толуолсульфокислоты и метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты существует по крайней мере на 80% в виде устойчивого полиморфа I. Наиболее предпочтительно, когда соль п-толуолсульфокислоты и метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты существует по крайней мере на 80% в виде устойчивого полиморфа в микронизированной форме.

Микронизация может достигаться стандартными методами измельчения, предпочтительно сверхтонким измельчением, известным специалистам в данной области. Микронизированная форма может иметь частицы размером от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм, предпочтительней от 1 до 3 мкм. Указанный размер частиц является средним для распределения частиц по размерам, измеренным методом лазерной дифракции, известным специалистам в данной области (измерительный прибор: HELOS, Sympatec).

Способ получения соли п-толуолсульфокислоты и метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты, а также стабильного полиморфа I этой соли описаны в патентных заявках ЕР 04023131.8 и ЕР 04023130.0.

Заявляемая фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I) в количестве не менее 40%, предпочтительно не менее 45%, еще предпочтительней не менее 50% и наиболее предпочтительно - в количестве 55% от массы композиции.

Предпочтение отдается фармацевтической композиции, содержащей соль п-толуолсульфокислоты и метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты в количестве не менее 55%, предпочтительно по не менее 62%, еще предпочтительней не менее 69% и наиболее предпочтительно в количестве не менее 75% от массы композиции.

Общее количество активного ингредиента (соединения формулы I), которое необходимо принимать предпочтительно перорально, используя композицию по изобретению, находится в пределах от 0,1 мг до 50 мг на 1 килограмм массы тела в день. Специалисты в данной области могут без труда определить эффективную дозу фармацевтической композиции, предлагаемой в изобретении, на основе стандартных лабораторных методов, используемых для оценки соединений, полезных для лечения гиперпролиферативных нарушений, посредством стандартных фармакологических анализов для определения условий лечения указанных выше состояний у млекопитающих и посредством сравнения этих результатов с результатами применения известных лекарственных средств, используемых для лечения данных состояний. Количество принимаемого ингредиента может варьироваться в широких пределах в зависимости от конкретного соединения и разовой дозы, способа и времени приема, продолжительности лечения, возраста, пола и общего состояния пациента, природы и степени заболевания, уровня метаболизма и выведения лекарственного средства из организма, потенциальных комбинаций лекарственных средств и взаимодействий между лекарствами и т.д.

Предпочтение отдается количеству соединения формулы (I) в фармацевтической композиции от 20 до 2000 мг, предпочтительно от 40 до 800 мг, еще предпочтительней от 50 до 600 мг.

Особое предпочтение отдается количеству соли п-толуолсульфокислоты и метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты в фармацевтической композиции от 27 до 2740 мг, предпочтительно от 54 до 1096, еще предпочтительней от 68 до 822 мг.

Фармацевтическая композиция, описываемая в настоящем изобретения, принимается один или более, предпочтительно до трех раз, еще предпочтительней до 2 раз в день. Предпочтение отдается пероральному способу приема. Количество принимаемых за один раз таблеток или капсул не должно превышать двух.

Тем не менее, в некоторых случаях может быть желательным отклонение от указанных количеств в зависимости от веса тела, индивидуальной реакции на активное вещество, типа препарата и времени или интервала, в течение которого лекарственное средство принимается. Например, в некоторых случаях может быть достаточным прием меньшего количества, чем указано выше, в то же время в других случаях необходимо превысить верхний предел. В случае принятия относительно больших количеств, может быть рекомендовано разделение их в течение дня на несколько отдельных доз.

Фармацевтическая композиция будет использоваться для достижения желаемого фармакологического эффекта предпочтительно посредством перорального приема у пациента, нуждающегося в таком лекарственном средстве, и будет иметь преимущества с точки зрения высвобождения лекарства, биодоступности и/или удобства приема млекопитающими. Пациент, согласно изобретению, является нуждающимся в лечении определенного состояния или заболевания млекопитающим, включая человека.

Фармацевтическая композиция выполнена в виде подходящих форм приема, которые обеспечивают быструю доставку соединения по изобретению, например таблеток (покрытых или непокрытых оболочкой), таблеток, быстро расщепляемых в полости рта, или капсул, которые могут быть заполнены гранулами (например, твердых или мягких желатиновых капсул), таблеток с сахарным покрытием, порошков, саше, гранул, пилюль, драже, жевательных таблеток, диспергируемых таблеток, пастилок и лепешек.

Предпочтение отдается таблеткам, гранулам, капсулам, которые могут быть заполнены гранулами, пилюлям, драже, жевательным таблеткам, диспергируемыми таблеткам, пастилкам и лепешкам. Более предпочтительными формами применения являются таблетки, гранулы и капсулы, которые могут быть заполнены гранулами. Наиболее предпочтительной формой является таблетка.

Таблетка по настоящему изобретения имеет, например, твердость более 80 Н, предпочтительно 100 Н или более.

Фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой предпочтительно таблетку или капсулу и имеет размеры, удобные для проглатывания. Хорошее проглатывание зависит также от используемой формы. Самый большой размер, например, овальной таблетки или капсулы равен или менее 25 мм. Диаметр круглой таблетки - 13 мм или менее.

Фармацевтическая композиция по изобретению имеет хорошие свойства высвобождения. Кроме того, предпочтение отдается формам приема, где соединение, описываемое в изобретении, доставляется быстро, что известно также под названием "немедленное высвобождение". В соответствии с настоящим изобретением это форма приема с немедленным высвобождением, имеющая показатель Q (30 минут) 75% в результате метода USP-высвобождения с устройством 2 (мешалка, 75 об/мин, в 0,1 М HCl + 1% додецилсульфата натрия).

Фармацевтическая композиция согласно изобретению стабильна в течение более 18 месяцев.

Фармацевтически приемлемым носителем является любой носитель, относительно нетоксичный и безвредный для больного в концентрациях, соответствующих эффективной активности активного вещества, таким образом, чтобы никакие побочные эффекты, относимые на счет носителя, не ослабляли положительного воздействия активного вещества.

Фармацевтически приемлемыми носителями по настоящему изобретению являются, например, дезинтегрирующие агенты, связывающие вещества, смазочные вещества, наполнители, пластификаторы, поверхностно-активные и смачивающие вещества, пленкообразующие агенты и материалы для покрытия, а также красители, например пигменты.

Дезинтегрируюшие агенты включают, не ограничиваясь, кроскармеллозу натрия, кросповидон, альгиновую кислоту, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, полакрилин калия, сшитый поливинилпирролидон, альгинат натрия, гликоллят крахмала в форме натриевой соли, частично гидролизованный крахмал, натриевую соль карбоксиметилкрахмала и крахмал. Предпочтение отдается кроскармеллозе натрия и/или сшитому поливинилпирролидону, еще большее предпочтение отдается кроскармеллозе натрия.

Количество дезинтегрирующих агентов, содержащихся в фармацевтической композиции, может составлять от 0 до 15%, предпочтительно от 5 до 12% от общей массы композиции.

Связывающие вещества включают, не ограничиваясь, целлюлозу, гипромеллозу (гидроксипропилметилцеллюлозу, ГПМЦ), микрокристаллическую целлюлозу, аравийскую камедь, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, этилгидроксиэтилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полиакрилаты, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, прессуемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон и пептизированный крахмал. Предпочтение отдается гидрофильным связывающим веществам, растворимым в гранулирующей жидкости, еще более предпочтительна гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза, ГПМЦ) и/или поливинилпирролидон, а наиболее предпочтительна гипромеллоза.

Количество связывающего вещества, содержащегося в фармацевтической композиции, может составлять от 0 до 15%, предпочтительно от 0,5 до 8% от всей массы композиции.

Смазочные вещества включают, не ограничиваясь, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, стеарат цинка и полиэтиленгликоль. Предпочтение отдается стеарату магния.

Количество смазочного вещества, содержащееся в фармацевтической композиции, может составлять от 0 до 2%, предпочтительно от 0,2 до 0,8% от общей массы композиции.

Наполнители включают, не ограничиваясь, двуосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу с добавкой кремния, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, трисиликат магния, маннитол, мальтитол, сорбитол, ксилитол, лактозу, например, безводную форму или гидрат, такую как моногидрат, декстрозу, мальтозу, сахарозу, глюкозу, фруктозу или мальтодекстрин, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия и крахмал. Предпочтение отдается микрокристаллической целлюлозе, маннитолу, лактозе и/или дикальцийфосфату, более предпочтительна микрокристаллическая целлюлоза.

Количество наполнителя, содержащегося в фармацевтической композиции, может составлять от 0 до 60%, предпочтительно от 3 до 20% от общей массы композиции.

Поверхностно-активные и смачивающие вещества включают, не ограничиваясь, гептадекаэтиленоксицетанол, лецитины, сорбитол моноолеат, полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, полиоксиэтилен стеарат, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, бензалконий хлорид, ноноксинол 10, октоксинол 9, полисорбаты, например 20, 40, 60 или 80, сорбитан монопалмитат, натриевые соли жирных алкогольсульфатов, таких как лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, натриевые соли сульфосукцинатов, таких как диоктилсульфосукцинат натрия, частично сложные эфиры жирных кислот со спиртами, такие как глицерина моностеарат, частично сложные эфиры жирных кислот с сорбитанами, такими как сорбитан монолаурат, частично сложные эфиры жирных кислот с полигидроксиэтиленсорбитанами, такими как полиэтиленгликоль сорбитан монолаурат, моностеарат или моноолеат, простые эфиры жирных спиртов с полигидроксиэтиленом, сложные эфиры жирных кислот с полигидроксиэтиленом, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (Pluronic®) и этоксилированные триглицериды. Предпочтение отдается лаурилсульфату натрия.

Количество поверхностно-активного вещества, содержащегося в фармацевтической композиции, может составлять от 0 до 5%, предпочтительно от 0,1 до 2% от общей массы композиции.

Пленкообразующие агенты и материалы для покрытий включают, не ограничиваясь, жидкую глюкозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидрозипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу, ГПМЦ), метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетофталат целлюлозы, шеллак, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, такие как Kollidon® VA64 BASF, сополимеры сложных эфиров акриловой и/или метакриловой кислот с триметиламмониумметилакрилатом, сополимеры диметиламинометакриловой кислоты и сложных эфиров нейтральной метакриловой кислоты, полимеры метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, сополимеры сложного этилового эфира акриловой кислоты и сложного метилового эфира метакриловой кислоты и сополимеры акриловой кислоты и сложного метилового эфира акриловой кислоты. Предпочтение отдается гидроксипропилметилцеллюлозе (гипромеллозе, ГПМЦ) в качестве пленкообразующего агента.

Пластификаторы включают, не ограничиваясь, полиэтиленгликоль, диэтилфталат и глицерин. Предпочтение отдается полиэтиленгликолю.

Красители включают, не ограничиваясь, пигменты, неорганические пигменты, FD&C Red No.3, FD&C Red No.20, FD&C Yellow No.6, FD&C Blue No.2, D&C Green No.5, D&C Orange No.5, D&C Red No.8, цвет жженого сахара, красный пигмент оксида железа, желтый пигмент оксида железа и диоксид титана. Предпочтение отдается красному пигменту оксида железа, желтому пигменту оксида железа и диоксиду титана.

Другими общеупотребительными фармацевтическими носителями, подходящими для использования в композиции для определенного способа приема, являются, не ограничиваясь, подкисляющие агенты, например, уксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, соляная кислота и азотная кислота; алкализируюшие агенты, например аммиачный раствор, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин и троламин; адсорбенты, например порошкообразная целлюлоза и активированный уголь; стабилизаторы и антиоксиданты, например аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистая кислота, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, натрий формальдегидсульфоксилат и метабисульфит натрия; другие связывающие материалы, например блок-сополимеры, натуральная и синтетическая резина, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и стирол-бутадиеновые сополимеры; буферные агенты, например метафосфат калия, дикалийфосфат, ацетат натрия, безводный лимоннокислый натрий и водный лимоннокислый натрий; капсулирующие агенты, например производные желатина, крахмала и целлюлозы; вкусовые вещества, дезодораторы и ароматизаторы, например анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, мятное масло и ванилин; влагоудерживающие вещества, например глицерин, пропиленгликоль и сорбитол; подсластители, например аспартам, декстроза, глицерин, маннитол, пропиленгликоль, сахарин натрия, сорбитол и сахароза; устранители липкости, например стеарат магния и тальк; наполнители для прямого прессования, например двуосновный фосфат кальция, лактоза и микрокристаллическая целлюлоза; вещества для полирования таблеток, например карнаубский воск или белый воск.

Предпочтение отдается фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) в количестве не менее 40%, наполнитель в количестве от 0 до 60%, дезинтегрирующий агент в количестве от 0 до 15%, связывающие вещества в количестве от 0 до 15%, смачивающие вещества в количестве от 0 до 2% и поверхностно-активные вещества в количестве от 0 до 5% от массы композиции.

Предпочтение также отдается фармацевтической композиции, включающей соль п-толуолсульфоновой кислоты и метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты в количестве не менее 55%, микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя в количестве от 0 до 60%, кроскармеллозу натрия в качестве дезинтегрирующего агента в количестве от 0 до 15%, гипромелллозу в качестве связывающего вещества в количестве от 0 до 15%, стеарат магния в качестве смазочного вещества в количестве от 0 до 2% и лаурилсульфат натрия в качестве поверхностно-активного вещества в количестве от 0 до 5% от массы композиции.

Особое предпочтение отдается фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) в количестве не менее 55%, наполнитель в количестве от 3 до 20%, дезинтегрирующий агент в количестве от 5 до 12%, связывающее вещество в количестве от 0,5 до 8%, смачивающее вещество в количестве от 0,2 до 0,8% и поверхностно-активное вещество в количестве от 0,1 до 2% от массы композиции.

Предпочтение также отдается фармацевтической композиции, включающей соль п-толуолсульфоновой кислоты и метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты в количестве не менее 75%, микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя в количестве от 3 до 20%, кроскармеллозу натрия в качестве дезинтегрирующего агента в количестве от 5 дo 12%, гипрокармеллозу в качестве связывающего вещества в количестве от 0,5 до 8%, стеарат магния в качестве смазочного вещества в количестве от 0,2 до 8% и лаурилсульфат натрия в качестве поверхностно-активного вещества в количества от 0,1 до 2% от массы композиции.

Фармацевтическая композиция по изобретению содержит воду в количестве меньшем или равном 6%, предпочтительно меньшем или равном 3%, еще более предпочтительно меньшем или равном 1,5% от массы композиции. Содержание воды в композиции определяется методом Карла-Фишера, известным специалистам в данной области.

Способ получения

Настоящее изобретение также относится к способу (технологии) получения твердой и пероральной фармацевтической композиции по изобретению, в котором соединение формулы (I) смешивают с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.

Предпочтение отдается способу получения твердой и пероральной композиции по изобретению, в котором:

a) соединение формулы (I) и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель подвергают влажной грануляции;

b) гранулят смешивают со смазочным веществом и, при необходимости, с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем;

c) после перемешивания гранулят разделяют на отдельные порции;

d) продукт, полученный на стадии с), при необходимости покрывают одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем.

Стадия а: влажная грануляция

Соединение формулы (I), наполнитель, предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза, связывающее вещество, предпочтительно гипромеллоза, смачивающее вещество, предпочтительно лаурилсульфат натрия и, при необходимости, дезинтегрирующее вещество, предпочтительно кроскармеллоза натрия, подвергают влажной грануляции в гранулирующей жидкости. Процесс грануляции заканчивается после того, как гранулят достигает "консистенции снежного кома". Масса, прошедшая влажную грануляцию, доводится до желаемого размера и затем сушится в подходящем устройстве, например в сушилке с псевдоожиженным слоем, при температуре воздуха на впуске от 50 до 125°С, предпочтительно от 80 до 100°С до достижения остаточной влажности ниже или равной 3%, предпочтительно ниже или равной 1,5% (потеря при сушке). Сухие гранулы могут быть просеяны, например, используя сито с размером ячеек от 1 до 2 мм.

Процесс влажной грануляции может выполняться в мешалке с большими сдвиговыми усилиями или в грануляторе с псевдоожиженным слоем, предпочтительно в мешалке с большими сдвиговыми усилиями для влажной грануляции. Соединение формулы (I) можно вначале загрузить в твердом виде в приемник или растворить или суспендировать в гранулирующей жидкости.

Предпочтение отдается технологии влажной грануляции, где в гранулирующей жидкости сначала растворяется смачивающее вещество, а затем добавляется смесь, включающая соединение формулы (I), наполнитель, связывающее вещество и дозу дезинтегрирующего агента. Смесь перемешивается перед грануляцией в течение 1-10 минут, предпочтительно 1-5 минут.

Или же смачивающее вещество можно добавлять в сухую смесь и/или связывающее вещество можно растворять и/или суспендировать в гранулирующей жидкости.

При использовании технологии влажной грануляции количество гранул в гранулирующей жидкости предпочтительно должно составлять от 40 до 70%, еще предпочтительней от 50 до 60% от массы смеси сухого порошка.

Соединение формулы (I) предпочтительно используется в кристаллической форме, еще предпочтительней в микронизированной форме. Микронизированная форма может иметь средний размер частиц от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм и еще предпочтительней от 1 до 3 мкм.

Влажная грануляционная масса предпочтительно доводится до нужного размера при помощи терки с размером ячеек от 2 до 8 мм, предпочтительно от 4 до 6 мм.

Растворители, такие как грануляционные жидкости и жидкости для образования пленок и покрытий, включают, не ограничиваясь, этанол, ацетон, глицерин, изопропанол, очищенную воду и смеси этих веществ. Гранулирующими жидкостями предпочтительно являются очищенная вода, этанол, ацетон и их смеси, наиболее предпочтительно - очищенная вода.

Предпочтение отдается способу получения твердой и пероральной фармацевтической композиции по изобретению, в котором дезинтегрирующий агент частично используется в процессе грануляции, описанном в а), и в процессе смешивания, описанном в b). Более предпочтительно, чтобы на стадии а) использовалось количество дезинтегрирующего агента, равное 3-6% от всей массы композиции, а остальное использовалась на стадии b).

Стадия b: смешивание

Гранулят в течение 5-10 минут смешивают со смазочным веществом, предпочтительно со стеаратом магния и с оставшимся дезинтегрирующим агентом, предпочтительно кроскармеллозой натрия, при помощи подходящего устройства, например барабанного смесителя.

Стадия с: разделение/таблетирование

Смесь разделяют на отдельные порции и затем доводят до желаемой формы приема, известной специалисту в данной области, например, посредством наполнения ею саше или капсул. Могут быть добавлены один или более других фармацевтически приемлемых носителей. Смесь предпочтительно разделяют на отдельные порции и прессуют в таблетки с применением, например, стандартной роторной таблеточной машины с обычной скоростью таблетирования 25000-250000 таблеток в 1 час.

Стадия d: покрытие пленкой

Продукт, полученный на стадии с), покрывают одним или более фармацевтически приемлемым носителем.

Предпочтение отдается способу получения твердой и пероральной фармацевтической композиции по изобретению, в котором один или более фармацевтически приемлемый носитель выбирают из группы, включающей пластификаторы, вещества, образующие пленку, и красители. Пластификатор, предпочтительно полиэтиленгликоль, пленкообразующее вещество, предпочтительно гипромеллоза, и красители, предпочтительно красный и/или желтый пигмента оксида железа, соединяются с пленкообразующими жидкостями, предпочтительно очищенной водой, для получения однородной суспензии для покрытия, которая наносится, предпочтительно, распылением на продукт, полученный на стадии с), предпочтительно на таблетки, в подходящем для этого устройстве, например перфорированной барабанной машине для нанесения покрытий.

Альтернативные способы получения твердой пероральной фармацевтической композиции по изобретению следующие.

Соединение по формуле (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель смешивают(ся) без грануляции и сразу таблетируют или пакуют в капсулы или саше. Могут применяться и другие носители. Продукт может быть также покрыт одним или более фармацевтически приемлемым носителем.

Соединение формулы (I) в отдельности или соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель обрабатывают сухой грануляцией и затем таблетируют или пакуют в капсулы или саше. В составе могут использоваться другие носители. При необходимости, продукт может быть также покрыт одним или более фармацевтически приемлемым носителем.

Способ лечения гиперпролиферативных нарушений

Настоящее изобретение также относится с способу применения фармацевтической композиции по изобретению для лечения у млекопитающих гиперпролиферативных нарушений, включая рак. Данный способ включает введение млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, предпочтительно перорально, в количестве, эффективном для лечения данного нарушения. Термин "гиперпролиферативные нарушения" и/или "рак" относятся не только к солидным опухолям, таким как рак молочной железы, дыхательных путей, мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевыводящих путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленных метастаз, но и к лимфомам, саркомам и лейкемиям.

Примеры рака молочной железы включают, не ограничиваясь, пролиферирующую карциному из эпителия протоков, пролиферирующий дольковый рак, карциному из эпителия протоков in situ и дольковый рак in situ.

Примеры рака дыхательных путей включают, не ограничиваясь, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, а также аденому бронха и плевролегочную бластому.

Примеры рака мозга включают, не ограничиваясь, глиому ствола мозга и гипоталамическую глиому, мозжечковую и церебральную астроцитому, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль шишковидного тела.

Опухоли мужских репродуктивных органов включают, не ограничиваясь, рак предстательной железы и рак яичек. Рак женских репродуктивных органов включает, не ограничиваясь, рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичников, рак влагалища, рак наружных половых органов, а также саркому матки.

Опухоли органов пищеварения включают, не ограничиваясь, рак ануса, толстой кишки, толстой и прямой кишки, пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, прямой кишки, тонкого кишечника и слюнной железы.

Опухоли мочевыводящих путей включают, не ограничиваясь, рак мочевого пузыря, полового члена, почек, почечной лоханки, мочеточника и мочеиспускательного канала.

Рак глаза включает, не ограничиваясь, внутриглазную меланому и ретинобластому.

Примеры рака печени включают, не ограничиваясь, злокачественную гепатому (печеночноклеточный рак с или без фиброламеллярного варианта), холангиокарциному (рак внутрипеченочного желчного протока) и смешанную печеноклеточную холангиокарциному.

Рак кожи включает, не ограничиваясь, плоскоклеточный рак, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак клеток Меркеля кожи и немеланомный рак кожи.

Рак головы и шеи включает, не ограничиваясь, рак гортани, гипофарингеальный, носоглоточный, ротоглоточный рак, а также рак губы и ротовой полости.

Лимфомы включают, не ограничиваясь, лимфому, связанную со СПИД, неходжкинскую лимфому, Т-клеточную злокачественную лимфому кожи, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.

Саркома включает, не ограничиваясь, саркому мягких тканей, фибросаркому, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.

Лейкемии включают, не ограничиваясь, острую миелоидную лейкемию, острую лимфобластозную лейкемию, хроническую лимфоцитную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию и волосатоклеточную лейкемию.

Эти нарушения хорошо изучены у человека, но встречаются также с аналогичной этиологией у других млекопитающих и могут лечиться посредством введения фармацевтических композиций по изобретению. Пациентом, в смысле данного изобретения, является млекопитающее, включая человека, нуждающееся в лечении определенного состояния или болезни.

Комбинированная терапия

Фармацевтические композиции по изобретению можно принимать как единственное средство, так и в сочетании с одним или более видами лечений, где комбинация не вызывает недопустимого вредного воздействия. Например, они могут сочетаться с цитотоксическими средствами, ингибиторами передачи сигнала или с другими противораковыми средствами или терапиями, а также с добавками и их комбинациями.

В одном исполнении фармацевтические композиции по изобретению можно комбинировать с цитотоксическими противораковыми средствами. Примеры таких средств можно найти в 11-м издании Merck Index (1996). Эти средства включают, не ограничиваясь, аспарагиназу, беломицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпазу, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дауномицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, этопозид, 5-фторурацил, гексаметилентетрамин, гидроксимочевину, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлорэтамин, 6-меркаптопурин, месну, метотрексат, митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин и виндезин.

Другие цитотоксические лекарственные препараты, пригодные для использования с фармацевтической композицией по изобретению, включают, не ограничиваясь, соединения, признанные в качестве средства для лечения неопластических заболеваний в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition, 1996, McGraw-Hill). Эти вещества включают, не ограничиваясь, аминоглютетимид, L-аспарагиназу, азатиоприн, 5-азацитидин кладрибин, бусульфан, диэтилстильбэстрол, 2',2'-дифтордиоксициидин, доцетаксел, эритрогидроксинониладенин, этинилэстрадиол, 5-фтородеоксиуридин, 5-фтородеоксиуридин монофосфат, флюдарабин фосфат, флюоксиместерон, флутамид, гидроксипрогестерон капроат, идарубицин, интерферон, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мелфалан, митотан, паклитаксел, пентостатин, N-фосфоноацетил-L-аспартат (PALA), пликамицин, семустин, тенипозид, тестостерона пропионат, тиотепа, триметилмеламин, уридин и винорелбин.

Другие цитотоксические противораковые средства, пригодные для использования в сочетании с композициями по изобретению, включают вновь открытые цитотоксические лекарственные вещества, такие как оксалиплатин, гемситабин, капецитабин, эпотилон и его натуральные и синтетические производные, темозоломид (Quinn et al., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651), тозитумомаб (Bexxar), трабедектин (Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3181) и ингибиторы белка Eg5 веретена деления кинезина (Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377).

В другом исполнении фармацевтическая композиция по изобретению может комбинироваться с другими ингибиторами передачи сигнала. Особый интерес вызывают ингибиторы передачи сигнала, которые нацелены на EGFR-семейство рецепторов, таких как EGFR, HER-2 и HER-4 (Raymond et al., Drugs 2000, 60 (Suppl.1), 15-23; Harari et al., Oncogene 2000, 19 (53), 6102-6114), и их соответствующие лиганды. Примеры таких веществ включают также, не ограничиваясь, терапию антителами, такую как применение Герцептина (трастузумаба), Эрбитукса (цетуксимаба) и пертузумаба. Примеры такого лечения также включают, не ограничиваясь, малые молекулы-ингибиторы киназы, такие как ZD-1839 /Iressa (Baselga et al., Drugs 2000, 60 (Suppl.1), 33-40), OSI-774/ Tarceva (Pollack et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(2), 739-748), CI-1033 (Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843), GW-2016 (Lackey et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, March 24-28, 2001, abstract 4582), CP-724,714 (Jani et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3122), HKI-272 (Rabindran et al., Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965), и ЕКВ-569 (Greenberger et al., 11th NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, November 7-10, 2000, abstract 388).

В еще одном исполнении фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут комбинироваться с другими ингибиторами передачи сигнала, нацеленными на рецепторные киназы семейств сплит-киназ (VEGFR, FGFR, PDGFR, flt-3, c-kit, c-fms и подобные) и их соответствующими лигандами. Эти вещества включают, но не ограничиваются, такие антитела, как Авастин (бевацизумаб). Эти вещества также включают, но не ограничиваются, малые молекулы-ингибиторы, такие как STI-571 /Gleevec (Zvelebil, Curr. Opin. Oncol, Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82), PTK-787 (Wood et al., Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189), SU-11248 (Demetri et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3001), ZD-6474 (Hennequin et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, March 24-28, 2001, abstract 3152), AG-13736 (Herbst et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16 (suppl 1), abstract C253), KRN-951 (Taguchi et al., 95th AACR Meeting, Orlando, FL, 2004, abstract 2575), CP-547,632 (Beebe et al., Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309), CP-673,451 (Roberts et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3989), CHIR-258 (Lee et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2130), MLN-518 (Shen et al., Blood 2003, 102, 11, abstract 476), and AZD-2171 (Hennequin et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4539).

В еще одном исполнении фармацевтические композиции по изобретению могут комбинироваться с ингибиторами пути передачи сигнала Raf/MEK/ERK (Avruch et al., Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155) или сигнального пути РКВ (akt) (Lawlor et al., J. Cell Sci. 2001, 114, 2903-2910). Они включают, не ограничиваясь, PD-325901 (Sebolt-Leopold et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4003) и ARRY-142886 (Wallace et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3891).

В еще одном исполнении фармацевтическая композиция по изобретению может комбинироваться с ингибиторами гистондеацетилазы. Примеры таких веществ включают, не ограничиваясь, субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA), LAQ-824 (Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3024), LBH-589 (Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025), MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004,45, abstract 2452) и FR-901228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3028).

В еще одном исполнении фармацевтические композиции по изобретению могут комбинироваться с другими противораковыми веществами, такими как ингибиторы протеасомы и ингибиторы m-TOR. Такие вещества включают, не ограничиваясь, бортезомиб (Mackay et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, Abstract 3109) и CCI-779 (Wu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3849).

В целом, использование цитотоксических и/или цитотоксических противораковых веществ в сочетании с фармацевтической композицией по изобретению обычно обеспечивает:

1) более высокую эффективность снижения роста опухоли или даже уничтожение опухоли в сравнении с введением каждого агента по отдельности,

2) введение меньших количеств используемых для лечения веществ,

3) протокол химиотерапевтического лечения, который хорошо переносится больным и влечет меньшее количество вредных фармакологических осложнений, чем в случае химиотерапии с использованием одного вещества и некоторых других комбинированных схем лечения,

4) лечении более широкого спектра различных типов рака у млекопитающих, в частности у человека,

5) более высокий показатель ответной реакции у пациентов,

6) более длительное время выживания среди пациентов по сравнению со стандартными химиотерапевтическими методами лечения,

7) более длительное время прогрессирования опухоли и/или

8) не менее хорошие результаты с точки зрения эффективности и сопротивляемости, как и результаты, получаемые при использовании веществ по отдельности, в сравнении с известными случаями, где другие сочетания противораковых веществ дают антагонистический эффект. Очевидно, что специалисты в данной области, используя предыдущую информацию и информацию, имеющуюся в наличии в данной области, могут применять настоящее изобретение в наиболее полном объеме.

Обычному специалисту в данной области должно быть очевидно, что в изобретение могут вноситься изменения и модификации, не отходя от сущности и объема изобретения в соответствии с данным описанием.

Все цитируемые в данном описании публикации, заявки или патенты включены путем отсылки.

Значения веса, если не указано иное, даны в массовых процентах и в массовых долях.

Примеры

Пример 1: Таблетки немедленного высвобождения, содержащие тозилат соединения формулы (I) и, при необходимости, покрываемые затем пленочным покрытием

1.1 Композиция таблеток, содержащая соль п-толуолсульфоновой кислоты и метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-фторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты (тозилат соединения (I))

Композиция [мг/таблетка] Таблетка А 50 мг Таблетка В 200 мг Таблетка С 200 мг Таблетка D 400 мг
Ядро таблетки: Стадия а), b) Стадия а), b), с) ii Стадия а), b) с) i Стадия а), b) с) i
Тозилат соединения (I) микронизированный 68,5 мг 274,0 мг 274,0 мг 548,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 4,0 мг 16,0 мг 16,0 мг 32,0 мг
Кроскармеллоза натрия 9,1 мг 36,4 мг 36,4 мг 72,8 мг
Гипромеллоза (5 сР) 2,55 мг 10,2 мг 10,2 мг 20,4 мг
Стеарат магния 0,425 мг 1,7 мг 2,55 мг#1 5,10 мг
(1,70-2,55 мг)
Лаурилсульфат натрия 0,425 мг 1,7 мг 1,7 мг 3,4 мг
Масса 85,0 мг 340,0 мг 340,85 мг 681,70 мг
(340,0-340,85 мг)
Пленочное покрытие:
Opadry Red YS2-15531#3 - 10,0 мг -#2- -#2-
Гипромеллоза (15 сР) - - 6,00 мг 9,0 мг
(4,8-7,2 мг) (7,2-10,8 мг)
Макроголь 3350 - - 2,00 мг 3,0 мг
(полиэтиленгликоль) (1,6-2,4 мг) (2,4-3,6 мг)
Диоксид титана - - 1,73 мг 1,6 мг
(1,384-2,076 мг) (1,28-1,92 мг)
Оксид железа (красный) - - 0,27 мг -
(0,216-0,324 мг)
Оксид железа (желтый) - - - 1,4 мг
(1,12-1,68 мг)
Масса пленочного - 10,0 мг 10,0 мг 15,0 мг
покрытия (8,0-12,0 мг) (12,0-18,0 мг)
350,85 мг 696,7 мг
Общая масса таблетки 85,0 мг 350,0 мг (348-352,85 мг) (348,0-352,85 мг)
Форма таблетки круглая круглая круглая овальная
Размеры таблетки диаметр: 6 мм диаметр: 10 мм, высота: 4,5 (±0,3) мм диаметр: 10 мм, высота: 4,5 (±0,3) мм длина: 18 мм, ширина: 8 мм
#1Диапазон для стеарата магния может применяться в зависимости от условий изготовления
#2 Диапазон для пленочного покрытия может применяться в зависимости от условий изготовления. Постоянное соотношение компонентов покрытия 60% (гипромеллоза) - 20% (полиэталенгликоль) - 17,3% (диоксид титана) - 2,7% (оксид железа)
#3 Opadry Red YS-15531 - готовая к использованию имеющаяся в продаже система покрытия.

1.2. Способ изготовления

Стадия а) Грануляция

Метиламид 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты (тозилат соединения (I) микронизированный), микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и гипромеллозу смешивают в течение 2 минут в мешалке с большими сдвиговыми усилиями до получения порошкообразной смеси. Лаурилсульфат натрия растворяют в воде. Порошковую смесь гранулируют раствором для влажной грануляции, используя мешалку с большими сдвиговыми усилиями. Процесс грануляции заканчивается, когда гранулят достигает консистенции "снежного кома". Массу, полученную посредством влажной грануляции, калибруют при помощи терки с размером ячеек 4 мм и затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе 80-100°С до достижения содержания остаточной влаги, равного 0,3-0,7 мас.% (потеря при сушке). Сухие гранулы просеивают при помощи сита с размером ячеек 2 мм.

Стадия b) Таблетирование

Гранулят смешивают со стеаратом магния и кроскармеллозой натрия при помощи барабанного смесителя в течение 5-10 мин. Смесь разделяют на отдельные порции и прессуют в таблетки, используя роторную таблеточную машину при типичных скоростях таблетирования, равных 25000-250000 таблеток/час.

Стадия с) Нанесение пленки

Вариант i

Гипромеллоза, полиэтиленгликоль (Макроголь), диоксид титана и оксид железа (красный) соединяют с очищенной водой для получения равномерной суспензии покрытия, наносимой распылением на таблетки в перфорированной барабанной напылительной установке.

Вариант ii

Имеющаяся в продаже Opadry Red YS-15531 соединяется с очищенной водой для получения равномерной суспензии покрытия, наносимой распылением на таблетки в перфорированной барабанной напылительной установке.

1.2 Свойства таблеток

Табл.1
Изучение высвобождения соединения формулы (I) из таблеток В и С
Высвобождение соединения формулы (I) в % от общей массы композиции
15 мин 30 мин 45 мин 60 мин
таблетка В 94 97 97 97
таблетка С 96 99 99 99

Каждая величина представляет собой среднее шести отдельных результатов. USP аппарат 2, 900 мл 0,1 N HCl + 1% лаурилсульфат натрия, 100 об/мин

Таблетки имеют стабильность более 18 месяцев (данные о реальном времени сохранения стабильности) и твердость более 100 Н.

Содержание воды в таблетках менее 1,5% от массы композиции (определение методом Карла-Фишера).

1. Фармацевтическая композиция, представляющая собой таблетку, содержащая соль п-толуолсульфоновой кислоты метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-три-фторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты в качестве активного вещества в количестве не менее 55% от массы композиции и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая активное вещество в количестве не менее 75% от массы композиции.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соль п-толуолсульфоновой кислоты метиламида 4{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-фенокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты имеется по меньшей мере на 80% в виде устойчивого полиморфа I.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая в качестве по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя наполнитель в количестве от 0 до 60%, дезинтегрирующий агент в количестве от 0 до 15%, связывающее вещество в количестве от 0 до 15%, смазочное вещество в количестве от 0 до
2% и поверхностно-активное вещество в количестве от 0 до 5% от массы композиции.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, включающая наполнитель в количестве от 3 до 20%, дезинтегрирующий агент в количестве от 5 до 12%, связывающее вещество в количестве от 0,5 до 8%, смазочное вещество в количестве от 0,2 до 0,8% и поверхностно-активное вещество в количестве от 0,1 до 2% от массы композиции.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая
микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя в количестве от 0 до 60%, кроскармеллозу натрия в качестве дезинтегрирующего агента в количестве от 0 до 15%, гипромеллозу в качестве связывающего вещества в количестве от 0 до 15%, стеарат магния в качестве смазочного вещества в количестве от 0 до 2% и лаурилсульфат натрия в качестве поверхностно-активного вещества в количестве от 0 до 5% от массы композиции.

7. Фармацевтическая композиция по п.1 для перорального применения.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, представляющая собой таблетку немедленного высвобождения.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активное вещество имеется в микронизированной форме.

10. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой микронизированная форма имеет размер частиц от 0,5 до 10 мкм.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая воду в количестве менее или равном 6% от массы композиции.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, имеющая твердость более 80 Н.

13. Фармацевтическая композиция по п.1, представляющая собой овальную таблетку, самый большой размер которой составляет менее или равен 25 мм.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, представляющая собой круглую таблетку, имеющую диаметр менее или равен 13 мм.

15. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая активное вещество в количестве от 54 до 1096 мг.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-15 в сочетании с одним или более цитотоксическими агентами, ингибиторами передачи сигнала или с другими противораковыми средствами или терапиями, а также их смесями или комбинациями.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении злокачественных забрюшинных опухолей у детей и подростков. .

Изобретение относится к лечебному питанию. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их солям: где R1 или R2 независимо представляет собой группу, состоящую из R1 , R2, N и/или О, выбранную из групп: Z1 представляет собой водород или гидроксил; Z2 представляет собой водород или гидроксил; Z3 представляет собой С6-С10 арил; Z4 представляет собой C1-С6 алкокси.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), которые обладают ингибирующим действием по отношению к протеинкиназам А и В. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где R3/R3', R4/R4' и R5/R5' , где по меньшей мере один из R4/R4' или R5/R5' всегда представляет собой атом фтора, а значения остальных радикалов раскрыты в описании.
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается применения антимикробного белка тромбоцитов человека в качестве противоопухолевого средства.

Изобретение относится к биоадгезивному носителю для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента. .

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к таблетке пролонгированного высвобождения, состоящей по меньшей мере из двух слоев, отличающейся тем, что по меньшей мере один слой быстро выделяет лекарственное средство 1S,9S(RS,3S)N-(2-этокси-5-оксо-тетрафуран-3-ил)-6,10-диоксо-9-(изохинолин-1-оил-амино)-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6-Н-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид и по меньшей мере один слой замедленно выделяет лекарственное средство 1S,9S(RS,3S)N-(2-этокси-5-оксо-тетрафуран-3-ил)-6,10-диоксо-9-(изохинолин-1-оил-амино)-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6-Н-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид для лечения аутоиммунных заболеваний, диабета типа I и типа II, ревматоидного артрита, остеоартрита и/или псориаза.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим составам на основе клозапина, относящимся к группе атипичных нейролептиков для лечения различных форм шизофрении.

Изобретение относится к системам доставки, которые делают возможным импульсное высвобождение веществ, таких как лекарственное вещество, в ответ на изменение рН. .

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики эпилепсии, боли, депрессии, тревоги, психозов, обмороков, гипокинезии, внутричерепных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, паники, воспалительного заболевания, бессонницы, желудочно-кишечных расстройств, приливов, синдрома усталых ног, недержания мочи или синдрома отмены алкоголя у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающей терапевтически эффективное количество кристаллической 1-{[( -изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель, в которой кристаллическая 1-{[( -изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота имеет характерные пики абсорбции при 7,0°±0,3°, 8,2°±0,3°, 10,5°±0,3°, 12,8°±0,3°, 14,9°±0,3° и 16,4°+0,3° на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке при использовании излучения Сu К .

Изобретение относится к медицине и заключается в создании новой лекарственной формы препарата 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината, обеспечивающей модифицированное высвобождение действующего вещества.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств, оказывающих антиангинальное действие. .

Изобретение относится к витаминной форме для перорального применения с регулируемым высвобождением биологически активных веществ. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции для приема перорально в форме таблеток, рассасывающихся в ротовой полости, содержащих кальций и, в качестве необязательного ингредиента, витамин D и/или фтор, смешанными с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, пригодной для лечения или профилактики остеопороза и других заболеваний, характеризующихся потерей костной массы.
Наверх