Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие



Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие
Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие
Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие
Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие
Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие
Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие

 


Владельцы патента RU 2428410:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному β-циклокетола, обладающему противовоспалительным действием. Предлагаемое согласно изобретению соединение соответствует формуле (I):

Соединение получают реакцией ариламинирования диметил 2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилата с фенилэтиламином в присутствии уксусной кислоты в этаноле. Соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество с Тпл.=130°С, растворимое в ДМСО, ДМФА и нерастворимое в воде. ЛД50 при внутрибрюшинном введении белым мышам составила более 10000 мг/кг. 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, производным β-циклокетола, а именно к новому биологически активному диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилату (1) формулы

обладающему противовоспалительным действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве противовоспалительного препарата.

Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является соединение дитретбутил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат общей формулы 2, которое не обладает противовоспалительным действием [Гейн В.Л., Носова Н.В., Прусакова А.С. [и др.] Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с алифатическими аминами // Журн. Общей химии. - 2008. - Т.78. - вып.12. - С.2011-2016].

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных β-циклокетолов соединений, обладающих противовоспалительной активностью. Поставленная цель достигается получением диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата (1), который синтезируют реакцией ариламинирования диметил 2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата с фенилэтиламином в присутствии уксусной кислоты в этаноле.

Методика получения диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3 дикарбоксилата

Раствор 0,005 моль диметил 2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата и 0,005 моль фенилэтиламина в 10 мл этанола кипятят 3 часа в присутствии 0,4 мл уксусной кислоты (2% по объему), затем реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Выход дикарбоксилата 1 составляет 2,6 г (58%).

Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, ДМСО, ДМФА. Тпл. 130°С. Вычислено, % С 68,86; Н 6,89; N 3,09; О 21,17. C26H31NO6, Найдено, % С 70,9; Н 6,2; N 3,1; O 20,3.

В спектре ЯМР 1Н ("Tesia BS 576А" (100 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГДМС) дикарбоксилата 1 имеются: 1.10 (с, 3Н, СН3), 2.36 (д, 1Н, C2H, J 10 Гц), 2.45 (д, 1Н, C5 H AHB, J 17 Гц), 2.56 (д, 1Н, C5HA H B, J 17 Гц), 2.84 (т, 2Н, PhCH 2), 3.10, 3.42 (2 с, 6Н, 2СН3О), 3.28 (м, 2Н, CH 2NH), 3.85 (с, 3Н, 4-СН 3 ОС6Н4), 4.01 (д, 1Н, C1H, J 10 Гц), 4.20 (с, 1Н, ОН), 6.71, 6.95 (2д, 4Н, 4-СН3ОС 6 Н 4), 7.15 (м, 10Н, 2С6Н5), 8.90 (т, 1Н, NH).

В ИК-спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наблюдаются следующие полосы поглощения: 1648 см-1 (С=С), 1708 см-1 (СОО), 3285 см-1 (NH), 3536 см-1 (ОН).

Соединение 1 исследовали на наличие противовоспалительной активности. Исследование проводилось на беспородных белых крысах обоего пола массой 220-280 грамм, на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в 2% крахмальной слизи за 1 час до моделирования каррагенинового воспаления. О противовоспалительной активности соединения судили по выраженности воспалительной реакции через 1, 3 и 5 часов после индукции воспаления по изменению объема лапы. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмальной слизи растворителя.

В качестве эталонов сравнения использовали индометацин в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно и диклофенак-натрий в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно.

Таблица
Противовоспалительная активность диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата
Исследуемое вещество Доза мг/кг Количество крыс % торможения каррагенинового отека
1 час 3 часа 5 часов
диметил 4- 50 6 67,2±4,73 58,9±8,98 48,3±6,13
фенилэтиламино-2-(4- Р<0,01 Р<0,01 Р>0,05
метоксифенил)-6-
гидрокси-6-метил-3-
циклогексен-1,3-
дикарбоксилат
дитретбутил 4- 50 6 0±1,20 40,5±3,59 43,0±6,60
фенилэтиламино-2-(4- Р>0,05 Р>0,05 Р>0,05
метоксифенил)-6-
гидрокси-6-метил-3-
циклогексен-1,3-
дикарбоксилат
Индометацин 50 6 11,2±2,60 30,2±2,0 52,1±2,60
Р>0,05 Р<0,001 Р<0,001
Диклофенак-натрий 10 6 22,0±7,40 56,0±7,30 63,0±5,00
Р>0,05 Р<0,001 Р<0,001
Р - в сравнении с контролем

Проведенные исследования показали, что исследуемое вещество на первом и третьем часе опыта тормозит развитие воспаления и превосходит вещества-эталоны - индометацин и диклофенак-натрий.

Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном введении на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в взвеси 2% крахмальной слизи из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].

Острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения составила более 10000 мг/кг.

Таким образом, заявляемое соединение 1 - диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат проявляет противовоспалительное действие.

Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие:



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим соединения, и их применениям для ингибирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ) и норэпинефрина (NA) и для лечения или вспомогательной терапии нарушений центральной нервной системы, таких как депрессия и т.д.

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к новым циклоалканолам, проявляющим свойства ингибиторов биосинтеза холестерина, в частности, ингибитора энзима 2,3-эпоксисквален-ланостерин-циклазы и могут найти применение при лечении и профилактике, например, гиперлипидемий, гиперхолестеринемий, атеросклероза, и фармпрепарату на их основе.

Изобретение относится к новым производным глицинамида формулы (I), которые, являясь агонистами рецепторов холецистокинина, могут быть использованы в фармацевтических средствах, позволяющих лечить некоторые расстройства пищеварения, ожирение, психозы и другие.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где m равен 1-2, и каждый R1 (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилтио, гидрокси-(2-6С)алкокси, амино-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкокси, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, гидрокси-(2-6С)алкиламино, галогено-(2-6С)алкиламино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, гетероциклил, гетероциклил-(1-6С)алкил, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6С)алкокси и гетероциклиламино, где гетероциклил представляет собой 3-7-членное моноциклическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем гетероциклил может иметь 1-2 заместителя определенных в п.1, и любой из указанных выше заместителей R1, который содержит группу СН3, присоединенную к атому углерода или азота, может содержать заместитель, указанный в п.1, R2 представляет собой галогено, трифторметил или (1-6С)алкил; R3 представляет собой водород, и R4 представляет собой гидрокси, (1-6С)алкил или (1-6С)алкокси; или его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области медицины и касается молекул, способных ингибировать связывание между NGF и рецептором TrkA, в качестве анальгетиков с пролонгированным эффектом.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, где А независимо выбран из СН и по крайней мере одного атома азота; D представляет собой CR3; R 1 и R2 представляют собой Н; R3 представляет собой С1-С8-алкил; R5 представляет собой R5j и R5k независимо выбраны из Н, C1-C8-алкила и С3-С15 -карбоциклической группы, или R5j и R5k вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную 4-14-членную гетероциклическую группу; R6 представляет собой Н; W представляет собой С 6-С15-ароматическую карбоциклическую группу; X представляет собой -СН2-; n имеет значение от 0 до 3 к фармацевтической композиции на основе данных соединений и обладающей активностью модулятора рецептора CRTh2, а также к способу получения соединений формулы (I).

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, конкретно к жидким водным фармацевтическим композициям амброксола, жидким лекарственным средствам на ее основе (например, сироп, раствор или элексир).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где А обозначает -СН2-, -О- или -NR -, в котором R обозначает водород или C1-6алкил или R и R4 образуют С2-5алкилен; R 1 обозначает водород, аминогруппу, C1-6алкил, гидроксигруппу, -NR R , (С0-6алкилен)-NR R , где R и R независимо выбраны из группы, включающей водород, С 1-6алкил, гетероалкил, формил, C1-6алкилкарбонил, арилкарбонил, необязательно замещенный галогеналкилом, C 1-6алкилсульфонил, арилсульфонил или -(С0-6алкилен)-OR , где R обозначает водород, C1-6алкил, формил или C 1-6алкилкарбонил; R2, R2 и R2 независимо обозначают водород, галоген, C1-6 алкил или С1-6алкоксигруппу; R3 обозначает водород, C1-6алкил, арил-С1-6алкил, арил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарил, где "гетероарил" означает моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 5-6 кольцевых атомов, и по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, при этом оставшиеся кольцевые атомы являются атомами углерода, а точка присоединения гетероарильного радикала должна находиться на ароматическом кольце; R4 обозначает водород, С1-6алкил, арил, С3-7циклоалкил-С 1-6алкил, арил-С1-6алкил; R5 обозначает водород или C1-6алкил; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С3-7циклоалкильное кольцо; R6 обозначает водород или С1-6алкил; и их фармацевтически приемлемые соли; где термин "арил" означает фенил или нафтил.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения в виде пищевой пленки, где пищевая пленка включает диклофенак в форме свободной кислоты или резината диклофенака в количестве от 10 до 50 мас.% и пленкообразующий полимер в количестве от 10 до 80 мас.% в расчете на сухую массу полученной пищевой пленки.

Изобретение относится к спирогетероциклическому соединению формулы (I) где p равно 1-4; j и k каждый независимо равен 0, 1, 2 или 3; Q означает -О-; означает конденсированное 5-членное с одним атомом S или 6-членное с одним атомом N гетероарильное кольцо; R1 означает С1-8алкил; каждый R2 независимо означает Н, С1-8алкил; каждый R3a, R 3b, R3c и R3d независимо означает Н, С1-8алкил, или R3a и R3b, или R3b и R3c, или R3c и R 3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное диоксолильное кольцо, и оставшаяся группа R3a, R 3b, R3c или R3d является такой, как определено выше; или его фармацевтически приемлемая соль
Наверх