Фармацевтическая композиция, включающая диклофенак
Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения в виде пищевой пленки, где пищевая пленка включает диклофенак в форме свободной кислоты или резината диклофенака в количестве от 10 до 50 мас.% и пленкообразующий полимер в количестве от 10 до 80 мас.% в расчете на сухую массу полученной пищевой пленки. Композиция содержит от 10 до 50 мг диклофенака в растворенном или равномерно диспергированном состоянии, при этом пищевая пленка обладает толщиной 20-250 мкм. Изобретение обеспечивает быстрое разложение пищевой пленки в ротовой полости пациента в течение менее 20 секунд. 8 з.п. ф-лы.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для перорального введения известного и широко распространенного лекарственного средства диклофенака. Более подробно, настоящее изобретение относится к пищевым пленкам, включающим диклофенак, которые быстро и полностью разлагаются в ротовой полости пациента. После быстрого разложения пищевой пленки высвобождается диклофенак, который легко проглатывается и абсорбируется в желудочно-кишечном тракте обычным способом.
Принцип использования пищевых пленок, включающих некоторые фармакологически активные вещества, давно известен в данной области техники, см., например, патент US 4136162 (Fuchs и Hilmann, приоритет 1974). Следует отметить, что подобные пероральные лекарственные формы за последние 30 лет не получили коммерческого воплощения. Этот факт, по-видимому, объясняется наличием большого количества технических и других проблем, связанных, например, со стабильностью указанного коммерческого продукта. В настоящее время наиболее распространенной формой такой лекарственной формы на рынке является препарат Listerine® PocketPaks® (США), который используют в качестве «освежителя дыхания» и который содержит смесь ментола, эвкалиптола, тимола и метилсалицилата, но не содержит современных высокоэффективных лекарственных средств с определенным направленным механизмом воздействия.
Получение пригодных пищевых пленок, включающих диклофенак по настоящему изобретению, является сложной задачей, поскольку необходимо учитывать несколько факторов: обеспечивать высокую биодоступность диклофенака, приятный вкус пищевых пленок для пациента, а также прежде всего необходимо обеспечивать химическую стабильность активного компонента в составе пищевой пленки. Более того, необходимо, чтобы пленка обладала хорошими органолептическими свойствами, например быстрое размягчение пленки для предотвращения неприятных ощущений во рту, а также достаточной прочностью в процессе получения и упаковки лекарственных средств.
В настоящем изобретении предлагаются пищевые пленки, включающие диклофенак и удовлетворяющие всем указанным требованиям.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения, в форме пищевых пленок, включающих диклофенак, которые полностью разлагаются в ротовой полости пациента в течение менее 60 с.
Термин «полное разложение» означает, что в ротовой полости пациента не остается макроскопического остатка, например нерастворимого слоя подложки. На практике пищевые пленки по настоящему изобретению полностью растворяются в ротовой полости в указанные периоды времени, при условии, что компоненты пленки, нерастворимые в слюне, например диклофенак в форме свободной кислоты, не растворяются, а диспергируются и остаются в твердом состоянии.
Термин «диклофенак» означает диклофенак в форме свободной кислоты и ее фармацевтически приемлемые соли, например натриевая соль диклофенака, калиевая соль диклофенака и эполамин диклофенака. Диклофенак также означает комплексы смол и диклофенака в форме свободной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей (так называемые резинаты диклофенака), например натрий-холестираминовый комплекс диклофенака или комплекс диклофенака с калий полакрилином (так называемая смола Amberlite®). Все перечисленные варианты осуществления настоящего изобретения ниже обозначены как «диклофенак» или «компоненты диклофенака» соответственно. Наиболее предпочтительным является диклофенак в форме свободной кислоты и резинаты диклофенака, прежде всего диклофенак в форме свободной кислоты.
Предпочтительно, чтобы пищевые пленки по настоящему изобретению полностью разлагались в ротовой полости пациента в течение менее 45 с, более предпочтительно менее 30 с, наиболее предпочтительно менее 20 с и, прежде всего, менее 15 с. Обычно пленки полностью разлагаются в течение 1-60 с, предпочтительно 2-45 с, более предпочтительно 5-30 с и наиболее предпочтительно 5-20 с.
Поскольку пищевые пленки по настоящему изобретению полностью разлагаются в ротовой полости достаточно быстро, адгезия указанной пленки к слизистой оболочке щеки не играет значительной роли, и, таким образом, указанные пленки характеризуются отсутствием адгезии, незначительной адгезией или адгезией к слизистой оболочке щеки. Обычно пленки характеризуются отсутствием адгезии или слабой адгезией.
Толщина пищевых пленок по настоящему изобретению обычно составляет 3 мм или менее, предпочтительно 1 мм или менее, более предпочтительно 500 мкм или менее и, прежде всего, 100 мкм или менее. Таким образом, толщина пленки обычно составляет от 10 до 3000, предпочтительно от 20 до 1000, боле предпочтительно от 30 до 500 и наиболее предпочтительно от 40 до 100 мкм.
Предпочтительно пищевые пленки по настоящему изобретению являются монослойными, обычно их толщина составляет 500 мкм или менее, предпочтительно 250 мкм или менее, более предпочтительно 100 мкм или менее. Толщина пленок обычно составляет от 10 до 500, предпочтительно от 20 до 250, более предпочтительно от 25 до 130, наиболее предпочтительно от 30 до 100 и еще более предпочтительно от 40 до 80 мкм.
Пищевые пленки по настоящему изобретению не ограничиваются конкретным размером, предпочтительно являются прямоугольными, квадратными или круглыми, предпочтительно прямоугольными или квадратными, площадью 2-20, предпочтительно 2-12, более предпочтительно 3-12, еще более предпочтительно 4-7 см2, обычно в случае прямоугольных или квадратных пленок их размер составляет 0,5-3 см и 2-20 см, предпочтительно 1-3-см и 2-5 см соответственно. Предпочтительный размер (для квадрата) составляет 2,2 см × 2,2 см.
Обычно пищевые пленки по настоящему изобретению характеризуются постоянной толщиной и равномерным гомогенным распределением диклофенака.
Диклофенак обычно содержится в составе пленки в растворенном или равномерно диспергированном состоянии.
Пищевые пленки по настоящему изобретению кроме диклофенака обычно включают следующие экципиенты: (А) по крайней мере один пленкообразующий полимер и (В) по крайней мере один пластификатор. Предпочтительные пленки включают следующие компоненты: диклофенак, (А) по крайней мере один пленкообразующий полимер, (В) по крайней мере один пластификатор и (С) по крайней мере один антиоксидант. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пленки содержат следующие компоненты: диклофенак, (А) по крайней мере один пленкообразующий полимер, (В) по крайней мере один пластификатор, (D) по крайней мере один ароматизатор, (Е) по крайней мере один подсластитель и необязательно (С) по крайней мере один антиоксидант.
В качестве пленкообразующего полимера (А) используются, например, производные целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза, ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, фталат гипромеллозы или фталат целлюлозы, поливиниловый спирт, альгинат гатрия, полиэтиленгликоль, природные камеди, например ксантановую камедь, трагакантовую камедь, гуаровую камедь или аравийскую камедь, диспергируемые в воде полиакрилаты, например полиакриловая кислота, сополимеры метакрилата или карбоксивиниловых мономеров, поливинилпирролидон, сополимеры винилацетата/винилпирролидона, модифицированные крахмалы, например крахмал с высоким содержанием амилозы или крахмал с высоким содержанием гидроксипропилированной амилозы, пуллулан, амилозу, декстрин, пектин, хитин, хитозан, леван, элсинан, коллаген, желатин, зеин, клейковину, белки сои, белки из молочной сыворотки, казеин и их смеси.
Предпочтительными пленкообразующими полимерами (А) являются гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гипромеллозы и их смеси, прежде всего гидроксипропилметилцеллюлоза.
Содержание пленкообразующего полимера (А) в пленке обычно составляет от 5 до 90, предпочтительно от 10 до 80, более предпочтительно от 20 до 80, еще более предпочтительно от 20 до 70 мас.% в расчете на массу конечной пищевой пленки (сухая масса).
В качестве пластификаторов (В) используются, например, полиспирты, например глицерин, полиэтиленгликоль, этиленгликоль или пропиленгликоль, моноэфиры глицерина и жирных кислот, например н-октановой кислоты или олеиновой кислоты, сорбит, полисорбат 80 (полиоксиэтилен(20)моноолеатсорбита), триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат или диэтилфталат.
Предпочтительными пластификаторами (В) являются глицерин, полиэтиленгликоль, этиленгликоль, пропиленгликоль и их смеси, прежде всего глицерин.
Содержание пластификатора (В) в пленке составляет от 0,1 до 15, предпочтительно от 1 до 12, более предпочтительно от 1 до 8, еще более предпочтительно от 1,5 до 7 мас.% массы конечной пищевой пленки (сухая масса). В одном варианте пластификатор (В) означает глицерин и его содержание в пленке сосавляет от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 7, более предпочтительно от 1,5 до 6 мас.% в расчете на массу пленки (сухая масса).
Предпочтительно в композиции пищевой пленки по настоящему изобретению содержится по крайней мере один антиоксидант (С). Пригодными антиоксидантами являются известные в данной области техники вещества, например альфа-токоферол, лимонная кислота, бутилированный окситолуол, бутилированный гидроксианизол, аскорбиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, аскорбат натрия или пальмитат аскорбиновой кислоты. Кроме того, было установлено, что некоторые ароматизаторы (D), например грейпфрутовый ароматизатор 501508 А, мятный ароматизатор 501495 Т или маскирующий вкусовой агент 501483 Т, упомянутые ниже, можно также использовать в качестве антиоксидантов (С).
В одном специфическом варианте осуществления настоящего изобретения пищевые пленки по настоящему изобретению, прежде всего, включающие диклофенак в виде свободной кислоты, содержат по крайней мере один антиоксидант (С), выбранный из группы, включающей, альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту и их смеси.
В композиции пищевой пленки по настоящему изобретению предпочтительно присутствует по крайней мере один ароматизатор (D). Используют известные в данной области техники ароматизаторы, такие как природные, идентичные природным (полученные химическим синтезом, но идентичные по структуре природным ароматизаторам) и искусственные ароматизаторы. Указанные ароматизаторы выбирают, например, из группы, включающей синтетические ароматические масла, ароматические соединения, живицу и экстракты растений, например листьев, цветков или плодов. Примеры ароматических масел включают: мятное масло, коричное масло, масло перечной мяты, гвоздичное масло, масло лавра, масло тимьяна, масло листьев кедра, масло мускатного ореха, масло шалфея и масло горького миндаля. Используют также искусственные, природные или синтетические ароматизаторы, такие как ванильное, шоколадное, кофейное масла, масла какао и цитрусовые масла, например масло лимона, апельсина, винограда, лайма или грейпфрута, и фруктовые эссенции, например яблочную, грушевую, персиковую, клубничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую или абрикосовую эссенции. Стандартные используемые ароматизаторы включают мяту, например перечную мяту (включая ментол, прежде всего левоментол), искусственную ваниль, производные корицы и различные фруктовые ароматизаторы, например вишневый или виноградный ароматизаторы. В качестве ароматизаторов используют также альдегиды и сложные эфиры, например циннамилацетат, циннамальдегид, цитраль, диэтилацеталь, дигидрокарвилацетат, эвегенилформиат или пара-метиланизол. Другие примеры альдегидных ароматизаторов включают ацетальдегид, бензальдегид, коричный альдегид, цитраль, т.е. альфа-цитраль (гераниаль) и бета-цитраль (нераль), деканаль, этилванилин, пиперональ (гелиотропин), ванилин, альфа-амилциннамальдегид, бутиральдегид, валеральдегид, цитронеллаль, альдегид С-8, альдегид С-9, альдегид С-12, 2-этилбутиральдегид, гексеналь, т.е. транс-2, толилальдегид, вератральдегид, 2,6-диметил-5-гептеналь (мелональ), 2-6-диметилоктаналь и 2-додеканаль. Все ароматизаторы используют в отдельности или в любой требуемой комбинации.
К предпочтительным ароматизаторам (D) в жидкой или твердой (в виде порошка) формах относятся грейпфрутовый, персиковый, мятный, клубничный, лаймовый или маскирующий вкус ароматизатор, ментол, хлорид натрия, нуклеотиды, содержащие пуриновые или пиримидиновые основания, или их производные, присоединенные к остатку рибозы или дезоксирибозы (см., например, заявку WO 2004/019885) и их смеси. Ароматизатор (D) предпочтительно смешивают по крайней мере с одним подсластителем (Е), см. ниже.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения пищевые пленки по настоящему изобретению, прежде всего включающие диклофенак в форме свободной кислоты, включают по крайней мере один ароматизатор (D), выбранный из группы, включающей грейпфрутовый ароматизатор, прежде всего грейпфрутовый ароматизатор 501508А, мятный ароматизатор, прежде всего мятный ароматизатор 501495Т, и маскирующий вкус ароматизатор, например ароматизатор 501483Т. Все перечисленные выше ароматизаторы выпускает фирма Firmenich SA, CH-1217 Meyrin (Швейцария).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения пищевые пленки по настоящему изобретению, прежде всего пленки, включающие диклофенк в форме свободной кислоты, включают три ароматизатора (D), а именно: маскирующий вкус ароматизатор, например маскирующий вкус ароматизатор 501483Т фирмы Firmenich SA (CH), грейпфрутовый ароматизатор, например грейпфрутовый ароматизатор 501508 А фирмы Firmenich SA (CH) и хлорид натрия. Указанная комбинация трех ароматизаторов (D) предпочтительно включает также подсластитель (Е) (см. описание ниже), выбранный из группы, включающей сукралозу, ацесульфам К, аспартам и любую их смесь, наиболее предпочтительно ацесульфам К. Указанная выше комбинация трех ароматизаторов (D) и подсластителя (Е) также включает антиоксидант (С), выбранный из группы, включающей альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту и их смеси.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения пищевые пленки по настоящему изобретению, прежде всего содержащие диклофенак в форме свободной кислоты, включают четыре ароматизатора (D), а именно: маскирующий вкус ароматизатор, например маскирующий вкус ароматизатор 501483Т фирмы Firmenich SA (СН), мятный ароматизатор, например мятный ароматизатор 501495 Т фирмы Firmenich SA (СН), хлорид натрия и ментол. Указанная комбинация четырех ароматизаторов (D) предпочтительно включает также подсластитель (Е), выбранный из группы, включающей сукралозу, ацесульфам К, аспартам и любую смесь указанных подсластителей, наиболее предпочтительно ацесульфам К. Указанная комбинация четырех ароматизаторов (D) и подсластителя (Е) включает также антиоксидант (С), выбранный из группы, включающей альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту и их смеси.
Количество ароматизатора в композиции обычно зависит от вкуса субъекта, т.е. от факторов, таких как интенсивность вкуса и необходимость в маскировании вкуса. Таким образом, количество ароматизатора в пищевой пленке варьируют в зависимости от необходимых свойств конечного продукта. Обычно количество ароматизатора в пищевой пленке составляет от 0,1 до 60, предпочтительно от 1 до 50 мас.% ароматизатора (сухая масса).
В композиции пищевой пленки по настоящему изобретению предпочтительно присутствует по крайней мере один подсластитель (Е). Пригодные подсластители известны специалистам в данной области и включают природные и искусственные подсластители. Пригодные подсластители включают, например, водорастворимые подсластители, такие как моносахариды, дисахариды и полисахариды, например ксилоза, рибоза, глюкоза, манноза, галактоза, фруктоза, сахароза, мальтоза, инвертированный сахар, частично гидролизованный крахмал, твердый кукурузный сироп, дигидрохалькон, монеллин, стевиозиды или глицирризин, водорастворимые искусственные подсластители, например сахарин в форме свободной кислоты, растворимые соли сахарина, например натриевая или кальциевая соли сахарина, соли цикламата или ацесульфам К, дипептидные подсластители, такие как производные L-аспарагиновой кислоты, например аспартам, водорастворимые подсластители, производные природных водорастворимых подсластителей, например сукралоза, белковые подсластители, например подсластители из thaumatococcus danielli (тауматины I и II). Предпочтительными подсластителями (Е) являются сукралоза, ацесульфам К, аспартам и их смеси, прежде всего ацесульфам К.
Обычно используют эффективное количество подсластителя (Е), достаточное для обеспечения необходимой интенсивности сладкого вкуса конкретной композиции, причем указанное количество зависит от выбранного подсластителя. Количество подсластителя обычно составляет от 0,01 до 10 мас.% от массы пищевой пленки (сухая масса).
Кроме того, пищевые пленки по настоящему изобретению необязательно включат обычные вспомогательные вещества, известные в данной области техники, такие как, например, загустители, наполнители, стабилизаторы, красители, диспергирующие агенты, солюбилизирубщие агенты, консерванты или регуляторы рН.
Загустители включают, например, полиэтиленоксид или метилцеллюлозу. Стабилизаторы включают, например, камедь из плодов рожкового дерева, альгининовую кислоту и ее производные, агар, кармеллозу (карбоксиметилцеллюлозу) и ее производные, натриевую соль кроскармеллозы (сшитую карбоксиметилцеллюлозу). Наполнители используют, например, для увеличения общей массы пленки (сухая масса). Также наполнители необходимы при производстве пленки, например для облегчения переработки пленки на производственной установке. Наполнители включают водорастворимые соединения, например сахароза, глюкоза, фруктоза, мальтоза, мальтит, маннит, ксилит или сорбит, и водонерастворимые соединения, например микрокристаллическая целлюлоза или диоксид титана. Красители, если необходимо, используют в количестве, достаточном для обеспечения требуемого цвета конечного продукта. Примеры красителей включают диоксид титана или природные пищевые красители и искусственные красители, пригодные для добавления в пищевые продукты, лекарственные и косметические средства, например FD&C Blue No.1(Е133), FD&C Green No.3, Fast green FCF, Chlorophyllis (E140), Green S (E142), Quinoline Yellow (E104), Sunset yellow FCF (E110). В качестве дезинтегрирующих агентов используют кальциевую и натриевую (водорастворимые) соли кармеллозы, N-метил-2-пирролидон, метилцеллюлозу или натриевую соль гликолята крахмала. Солюбилизирующие агенты включают, например, алкиловые эфиры полиоксиэтилена или циклодекстрины, например альфа-, бетта- или гамма-циклодекстрины. Регуляторы рН включают, например, карбонат или гидрокарбонат натрия. Консерванты включают, например, парабены, бензойную килоту, бензиловый спирт, хлоргексидин, сорбитовую кислоту или хлорид бензалкония.
Преимущество пищевых пленок по настоящему изобретению заключается в том, что они значительно ускоряют введение диклофенака пациентам, у которых существуют проблемы с проглатыванием стандартных пероральных лекарственных форм, таких как таблетки или капсулы, прежде всего детям и людям старшего возраста. Кроме того, указанные пищевые пленки обычно характеризуются быстрым высвобождением диклофенака, что является важным преимуществом, если необходимо быстрое фармацевтическое действие. Более того, использование пленок позволяет быстро вводить диклофенак в любой обстановке, а именно без использования воды. Такое применение является целесообразным, например, для людей в пути, которые часто не имеют доступа к питьевой воде, необходимой для введения лекарственного средства.
Дозы диклофенака, который включен в пищевые пленки по настоящему изобретению, обычно зависят от конечного размера пленки и ее толщины. Таким образом, при выборе большего размера (например, до 20 см2) и/или большей толщины (например, от 250 до 500 мкм или более) можно включить в одну пищевую пленку до 100 мг или более, например 10-100 мг или предпочтительно 10-50 мг диклофенака.
Однако предпочтительными являются пищевые пленки размером до 12, например 2-12 и предпочтительно 3-12 см2, и толщиной 250 мкм или менее, более предпочтительно 100 мкм или менее, например 20-250, предпочтительно 30-100 мкм. Такие пленки обычно содержат 10-30 мг диклофенака, например пищевые пленки размером 4-6 см2 (например, 2,2 смх2,2 см или 2 смх3 см), содержащие 12,5 мг, или размером 12 см2 (например, 2,5 смх4,8 см), содержащие 30 мг диклофенака.
Содержание диклофенака обычно составляет от 2 до 70, предпочтительно от 5 до 60, более предпочтительно от 10 до 50, еще более предпочтительно от 20 до 50 мас.% в расчете на конечную пищевую пленку (сухая масса).
Авторами настоящего изобретения неожиданно было установлено, что предпочтительным компонентом диклофенака в составе пищевой пленки по настоящему изобретению является диклофенак в форме свободной кислоты. Этот факт является тем более неожиданным, так как диклофенак в форме свободной кислоты, в отличие от солей диклофенака, плохо растворим в воде и смесях этанол/вода. Таким образом, можно ожидать возникновения некоторых проблем в связи с низкой растворимостью. Прежде всего, затруднительно получить пленку с высоким содержанием (дозой) диклофенака в виде свободной кислоты и в то же время исключить агломерацию частиц диклофенака в форме свободной кислоты, только частично растворимых в растворителе, который используют в процессе переработки. Другими словами, достаточно сложно обеспечить и сохранить гомогенность частиц диклофенака в форме свободной кислоты в составе суспензии, которую используют при производстве пищевых пленок по настоящему изобретению.
Неожиданно было установлено, что указанные проблемы можно исключить при получении суспензий, необходимых для производства пленок, с оптимальным значением вязкости от 5000 до 13000 мПа·с (вискозиметр Брукфельда, Т 26°С, 50 об/мин).
Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает описанные выше пищевые пленки, содержащие диклофенак в форме свободной кислоты с размером частиц 2 мкм или менее, предпочтительно 1 мкм или менее. Диклофенак в составе таких пищевых пленок характеризуется высокой биодоступностью (эффективная систематическая доставка через желудочно-кишечный тракт), а пленки обладают приятным вкусом.
Предпочтительные свойства композиций по настоящему изобретению можно оценивать, например, с использованием следующих методов исследования:
(а) Разложение пленок: Время разложения пищевой пленки измеряли как in vitro, так и в условиях клинических испытаний в ротовой полости пациентов.
Например, пищевая пленка, полученная в примере 2, полностью разлагается в течение 15 с.
(б) Уровень диклофенака в плазме: Уровень диклофенака в плазме крови измеряли in vivo, например, у свиней, через различные промежутки времени после перорального введения пищевых пленок. Пищевые пленки по настоящему изобретению обеспечивают аналогичный уровень диклофенака в плазме крови по сравнению с коммерческими таблетками, содержащими 12,5 мг калиевой соли диклофенака (Voltaren®Dolo) (аналогичные величины AUC (площадь под фармакокинетической кривой)). Значение Тmax для пищевой пленки даже снижается по сравнению с таблетками Voltaren®Dolo, что во многих случаях крайне необходимо.
(в) Оценка органолептических свойств пищевых пленок добровольцами: Ощущение оценивали сразу после введения пищевой пленки. Наблюдалось быстрое размягчение и приятное ощущение во рту.
(г) Оценка вкуса пищевых пленок: вкус пищевых пленок оценивали in vitro с использованием устройства «электронный язык», а также группы добровольцев. Например, для пищевых пленок, полученных в примерах 2-13, наблюдается чрезвычайно приятный вкус.
(д) Определение стабильности: Химическую и физическую стабильность пищевых пленок определяли, например, через три месяца или через один год испытаний в строго контролируемых условиях (температура/влажность).
(е) Отсутствие агрегации диклофенака в форме свободной кислоты - в неизмельченном виде (размер частиц 16 мкм) или в измельченном виде в дисперсии: существует мнение, что даже при использовании в качестве исходного материала частиц небольшого размера (в измельченном или неизмельченном виде) частицы в составе дисперсии агрегируют в процессе переработке пищевых пленок. Неожиданно было установлено, что агрегация не происходит при использовании различных растворителей, таких как вода, вода/этанол или этанол. Например, размер частиц измельченного или неизмельченного диклофенака в форме свободной кислоты измеряли до и после переработки в пищевые пленки на лазерном анализаторе частиц Malvern (Великобритания) в различных условиях переработки пищевых пленок. Установлено, что профили распределения частиц по размеру для исходного диклофенака в форме свободной кислоты и для высвобожденного при разложении в воде пищевых пленок, полученных в различных условиях и дезинтегрированных в воде (например, в присутствии этанола, в отсутствие этанола, в отсутствие этанола, но с использованием гомогенизации) практически не отличаются.
Пищевые пленки по настоящему изобретению получают, например, следующим способом: компонент диклофенака, ароматизатор, пластификатор, подсластитель (и другие эксципиенты, необязательно присутствующие в композиции) добавляют в растворитель или смесь растворителей, например воду, воду/этанол или этанол, и перемешивают. Медленно при перемешивании добавляют пленкообразующий агент до получения однородной, непрозрачной или прозрачной вязкой жидкости. Жидкость выдерживают в сосуде, продолжая медленно перемешивать для удаления всех пузырьков воздуха. (I) В лабораторных условиях: вязкую жидкость распределяют в виде слоя однородной толщины, например, на пластинке и сушат в сушильном шкафу. Высушенный слой разрезают на пищевые пленки определенного размера (например, прямоугольники 2 см × 3 см) и упаковывают, например, в отдельные пакетики. (II) В промышленных условиях: вязкую жидкость распределяют слоем однородной толщины на бумажную подложку на непрерывно движущемся транспортере для нанесения покрытий в сушильном шкафу. Высушенный слой разрезают на пищевые пленки определенного размера (например, квадраты 2,2 см × 2,2 см) и упаковывают в пакетики на соответствующей установке.
В процессе переработки необходимо получать жидкую смесь оптимальной вязкости для образования и нанесения на пластину качественной суспензии диклофенака и пищевой пленки с удовлетворительной однородностью по содержанию всех компонентов. Как известно в данной области техники, вязкость зависит от таких факторов, как количество и тип используемого растворителя (растворителей), количество и тип пленкообразующих полимеров (А) и пластификаторов (В), а также способ переработки суспензии.
В специальном варианте пищевые пленки по настоящему изобретению получают с использованием воды в качестве единственного растворителя, процесс проводят в отсутствие этанола и других органических растворителей.
В другом варианте пищевые пленки по настоящему изобретению получают с использованием в качестве единственного растворителя этанола, процесс проводят в отсутствие воды.
Диклофенак в форме свободной кислоты с размером частиц 2 мкм или менее, предпочтительно 1 мкм или менее, получают из диклофенака в форме свободной кислоты с обычным размером частиц (приблизительно 5-20 мкм), например, микронизацией, измельчением, обработкой сверхкритической жидкостью или с использованием других известных методик.
Диклофенак в форме свободной кислоты с размером частиц 2 мкм или менее, предпочтительно 1 мкм или менее, используют для включения в пероральные лекарственные формы диклофенака, так как такие лекарственные формы характеризуются приятным вкусом и высокой биодоступностью диклофенака. Такие лекарственные формы прежде всего относятся к так называемым «перорально разрушаемым таблеткам», которые называются также быстроплавкими, быстрорастворимыми, растворимыми или диспергируемыми в полости рта таблетками, и к пищевым пленкам, а также и к другим пероральным лекарственным формам, таким как обычные таблетки, жевательные таблетки, лепешки, мягкие гели или капсулы. Таким образом, диклофенак в форме свободной кислоты с размером частиц 2 мкм или менее, предпочтительно 1 мкм или менее, относится к другому варианту осуществления настоящего изобретения.
Приведенные ниже примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения.
Пример 1
Пищевые пленки, включающие 12.5 мг калиевой соли диклофенака (получена в присутствии воды и этанола)
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Калиевая соль диклофенака | 12,50 |
| Metolose 60SH 50 | 12,00 |
| (гидроксипропилметилцеллюлоза, ГПМЦ) | |
| Глицерин | 0,90 |
| Маскирующий вкус ароматизатор 501483 Т (Firmenich SA, СН) | 12,50 |
| Грейпфрутовый ароматизатор 501508 A (Firmenich SA, СН) | 4,00 |
| Хлорид натрия | 4,00 |
| Сукралоза | 4,00 |
| Общая сухая масса | 49,90 |
| Вода | 60,00 |
| 96% этанол | 90,00 |
| Общая масса влажной композиции | 199,90 |
Методика: Калиевую соль диклофенака, два ароматизатора, хлорид натрия, глицерин и сукралозу добавляли в смесь воды и этанола, смесь перемешивали. Медленно при перемешивании добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) до образования однородной, прозрачной, вязкой жидкости. Смесь оставляли в вакуумированном сосуде и при медленном перемешивании удаляли пузырьки воздуха. Затем вязкую жидкость распределяли в виде слоя одинаковой толщины на пластинку и сушили в сушильном шкафу. Высушенный слой разрезали на пищевые пленки определенного размера (прямоугольники 2 см × 3 см) и упаковывали в отдельные пакетики. При этом получали прозрачные пленки, включающие калиевую соль диклофенака, светло-желтоватого цвета.
Пример 2
Пищевая пленка, включающая 11.08 мг диклофенака в форме свободной кислоты (получена в присутствии воды и этанола)
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Диклофенак в форме свободной кислоты | 11,08 |
| Metolose 60SH 50 (ГПМЦ) | 12,00 |
| Глицерин | 0,90 |
| Маскирующий вкус ароматизатор 501483 Т (Firmenich SA, СП) | 5,50 |
| Грейпфрутовый ароматизатор 501508 A (Firmenich SA, СП) | 4,00 |
| Хлорид натрия | 1,05 |
| Сукралоза | 1,05 |
| Общая сухая масса | 35,58 |
| Вода | 60,00 |
| 96% этанол | 90,00 |
| Общая масса влажной композиции | 185,58 |
Методика: Пищевую пленку получали аналогично тому, как описано в примере 1. В данном случае получали вязкую непрозрачную жидкость. Затем получали пленки, включающие диклофенак в форме свободной кислоты, светло-желтого цвета, толщиной 60 мкм.
Пример 3
Пищевая пленка, включающая 11.08 мг диклофенака в форме свободной кислоты (получена в присутствии воды, в отсутсвие этанола)
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Диклофенак в форме свободной кислоты | 11,08 |
| Metolose 60SH 50 (ГПМЦ) | 28,50 |
| Глицерин | 2,62 |
| Мятный ароматизатор 501495 Т, (Firmenich SA, СН) | 1,50 |
| Сукралоза | 0,39 |
| Общая сухая масса | 44,09 |
| Очищенная вода | 300,00 |
| Общая масса влажной композиции | 344,09 |
Методика: Пищевую пленку получали аналогично тому, как описано в примере 2. В данном случае диклофенак в форме свободной кислоты, мятный ароматизатор, глицерин и сукралозу добавляли в воду (в качестве единственного растворителя) и перемешивали. При этом получали пленку, содержащую диклофенак в форме свободной кислоты, белого цвета.
Пример 4
Пищевая пленка, включающая резинат диклофенака (в количестве. эквивалентном 12,5 мг калиевой соли диклофенака) (получена в присутствии воды и этанола)
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Диклофенак-холестериламинрезинат натрия | 41,81 |
| (содержание диклофенака 26,5%) | |
| Metolose 60SH 50 (ГПМЦ) | 50,00 |
| Глицерин | 3,00 |
| Мятный ароматизатор 501495 Т, (Firmenich SA, СН) | 1,00 |
| Левоментол | 1,00 |
| Сукралоза | 0,50 |
| Общая сухая масса | 97,31 |
| Вода | 150,00 |
| 96% этанол | 280,00 |
| Общая масса влажной композиции | 527,31 |
Методика: Левоментол растворяли в этаноле, в полученный раствор добавляли воду. Затем добавляли резинат диклофенака, мятый ароматизатор, глицерин и сукралозу и смесь перемешивали. Затем медленно при перемешивании добавляли ГПМЦ до образования однородной вязкой жидкости. Смесь оставляли в вакуумированном сосуде и продолжали медленно перемешивать для удаления пузырьков воздуха. Затем вязкую жидкость распределяли в виде слоя равномерной толщины на пластинке и сушили в сушильном шкафу. Высушенный слой разрезали на пищевые пленки определенного размера и каждую пленку упаковывали отдельно в пакетик. При этом получали пленки, включающие резинат диклофенака, толщиной 200 мкм, желтого цвета.
Пример 5
Пищевая пленка, включающая 11.08 мг диклофенака в форме свободной кислоты
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Диклофенак в форме свободной кислоты | 11,08 |
| ГПМЦ | 8,00 |
| Глицерин | 0,70 |
| Маскирующий вкус ароматизатор 501483 Т (Firmenich SA, СН) | 2,75 |
| Мятный ароматизатиор 501495 Т (Firmenich SA, СН) | 0,70 |
| Хлорид натрия | 0,75 |
| Левоментол | 1,50 |
| Ацесульфам К | 0,75 |
| Общая сухая масса | 26,23 |
| Вода | 37,00 |
| 96% этанол | 59,00 |
| Общая масса влажной композиции | 122,23 |
Методика: Диклофенак в форме свободной кислоты, два ароматизатора, левоментол и глицерин добавляли к этанолу и смесь перемешивали. Медленно при перемешивании добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) до образования однородной жидкости белого цвета. Затем медленно добавляли водный раствор хлорида натрия и ацесульфама К до образования однородной, вязкой жидкости белого цвета. Смесь оставляли в вакуумированном сосуде и медленно перемешивали для удаления пузырьков воздуха. Затем вязкую жидкость распределяли в виде слоя равномерной толщины на пластинку и сушили в сушильном шкафу. Высушенный слой разрезали на пленки определенного размера (прямоугольники 2 см × 3 см) и каждую пленку упаковывали отдельно в пакетик. При этом получали пленки, включающие диклофенак в форме свободной кислоты, светло-желтого цвета, толщиной 60 мкм.
Пример 5А
Пленку получали аналогично тому, как описано в примере 5, но в композицию дополнительно добавляли 5 мг микрокристаллической целлюлозы, общая сухая масса составляет 31,23 мг (вместо 26,23 мг в примере 5). В процессе получения микрокристаллическую целлюлозу добавляли в этанольную смесь сразу после добавления диклофенака в форме свободной кислоты.
Пример 6
Пленку получали аналогично тому, как описано в примере 5, но в композицию дополнительно добавляли 0,005 мг альфа-токоферола, который добавляли непосредственно перед добавлением пленкообразующего полимера, ГПМЦ. Таким образом, общая сухая масса составляла 26,235 мг.
Пример 7
Пищевая пленка, включающая 11.08 мг диклофенака в форме свободной кислоты
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Диклофенак в форме свободной кислоты | 11,08 |
| ГПМЦ | 12,00 |
| Глицерин | 0,70 |
| Моногидрат лимонной кислоты | 3,00 |
| Мятный ароматизатор 501495 Т (Firmenich SA, СН) | 0,70 |
| Хлорид натрия | 0,75 |
| Левоментол | 1,50 |
| Ацесульфам К | 0,75 |
| Общая сухая масса | 30,48 |
| Вода | 37,00 |
| 96% этанол | 59,00 |
| Общая масса влажной композиции | 126,48 |
Методика: Пищевую пленку получали аналогично тому, как описано в примере 5. В данном случае в композицию не добавляли левоментол, а моногидрат лимонной кислоты также растворяли в водном растворе.
Пример 8
Пищевая пленка, включающая 11,08 мг диклофенака в форме свободной кислоты
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Диклофенак в форме свободной кислоты | 11,08 |
| ГПМЦ | 8,00 |
| Глицерин | 0,70 |
| Маскирующий вкус ароматизатор 501483 Т (Firmenich SA, СН) | 2,75 |
| Грейпфрутовый ароматизатор 501508 A (Firmenich SA, СН) | 8,00 |
| Хлорид натрия | 0,75 |
| Ацесульфам К | 0,75 |
| Общая сухая масса | 32,03 |
| Вода | 37,00 |
| 96% этанол | 59,00 |
| Общая масса влажной композиции | 128,03 |
Методика: Пищевую пленку получали аналогично тому, как описано в примере 5.
Пример 9
Пленку получали аналогично тому, как описано в примере 8, но в данном случае в композицию дополнительно добавляли 0,005 мг альфа-токоферола, который добавляли непосредственно перед добавлением пленкообразующего полимера ГПМЦ. Таким образом, общая сухая масса в данном случае составляет 32,035 мг.
Пример 10
Пленку получали аналогично тому, как описано в примере 8, но в данном примере в композицию дополнительно добавляли 3,00 мг моногидрата лимонной кислоты, который также растворяли в водном растворе. Таким образом, общая сухая масса в данном случае составляет 35,03 мг.
Пример 11
Пищевая пленка, включающая 11.08 мг диклофенака в форме свободной кислоты
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Диклофенак в форме свободной кислоты | 11,08 |
| Methocel E5 (ГПМЦ) | 3,20 |
| Methocel E50 (ГПМЦ) | 4,80 |
| Глицерин | 0,70 |
| Альфа-токоферол | 0,0064 |
| Мятный ароматизатор 501495 Т (Firmenich SA, СН) | 0,70 |
| Маскирующий вкус ароматизатор 501483 Т (Firmenich SA, СН) | 2,75 |
| Хлорид натрия | 0,75 |
| Левоментол | 1,50 |
| Ацесульфам К | 0.75 |
| Общая сухая масса | 26,24 |
| Вода | 37,00 |
| 96% этанол | 28.00 |
| Общая масса влажной композиции | 91,24 |
Методика: Пищевую пленку получали аналогично тому, как описано в примере 6.
Пример 12
Пищевую пленку получали аналогично тому, как описано в примере 11, но в данном случае в композицию вместо 2,75 мг маскирующего вкус ароматизатора 501483 Т и 0,0064 мг альфа-токоферола добавляли 3,00 мг моногидрата лимонной кислоты, который также растворяли в водном растворе. Таким образом, общая сухая масса в данном случае составляла 26,48 мг.
Пример 13
Пищевая пленка, включающая 11.08 мг диклофенака в форме свободной кислоты
| Ингредиенты | Количество (мг) |
| Диклофенак в форме свободной кислоты | 11,08 |
| (A) Natrosol 250 НХ (гидроксиэтилцеллюлоза) | 6,00 |
| (В) Глицерин | 5,00 |
| (D) Мятный ароматизатор 501495 Т (Firmenich SA, СН) | 0,70 |
| (D) Маскирующий вкус ароматизатор 501483 Т (Firmenich SA, СН) | 2,75 |
| (D) Хлорид натрия | 0,75 |
| (D) Левоментол | 1,50 |
| (Е) Ацесульфам К | 0.75 |
| Общая сухая масса | 28,53 |
| Вода | 120,00 |
| 96% этанол | 110.00 |
| Общая масса влажной композиции | 258,53 |
Методика: Пищевую пленку получали аналогично тому, как описано в примере 5.
1. Фармацевтическая композиция, подходящая для перорального введения в виде пищевой пленки, где пищевая пленка включает диклофенак в форме свободной кислоты или резината диклофенака и
по крайней мере один пленкообразующий полимер, выбранный из группы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат целлюлозы; поливиниловый спирт, альгинат натрия, полиэтиленгликоль; природные камеди, диспергируемые в воде полиакрилаты, сополимеры метакрилата, карбоксивиниловые сополимеры; поливинилпирролидон, сополимеры винилацетата/винилпирролидона, модифицированные крахмалы, пуллулан, амилозу, декстрин, пектин, хитин, хитозан, леван, элсинан, коллаген, желатин, зеин, клейковину, белки сои, белки из молочной сыворотки, казеин и их смеси;
где компонент диклофенак содержится в количестве от 10 до 50 мас.%, а по крайней мере один пленкообразующий полимер содержится в количестве от 10 до 80 мас.% в расчете на сухую массу полученной пищевой пленки,
при этом диклофенак содержится в количестве от 10 до 50 мг, диклофенак присутствует в растворенном или равномерно диспергированном состоянии, пищевая пленка обладает толщиной 20-250 мкм, и пищевая пленка полностью разлагается в ротовой полости пациента в течение менее 20 с.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая включает по крайней мере один пленкообразующий полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, фталата целлюлозы или их смеси, и по крайней мере один пластификатор, выбранный из группы, содержащей глицерин, полиэтиленгликоль, этиленгликоль, пропиленгликоль или их смеси.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой пленкообразующий полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой пластификатор представляет собой глицерин.
5. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой пластификатор представляет собой глицерин.
6. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой по крайней мере один пластификатор присутствует в количестве от 1 до 10 мас.% в расчете на конечную фармацевтическую композицию (сухая масса).
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, которая дополнительно включает по крайней мере один антиоксидант, выбранный из группы, содержащей альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту или их смеси.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, которая дополнительно включает по крайней мере один подсластитель, выбранный из группы, содержащей сукралозу, ацесульфам К, аспартам и любую их смесь.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, которая включает диклофенак в форме свободной кислоты.
