Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана



Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана
Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана
Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана
Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана
Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана
Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана
Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана
Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана
Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана
Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана

 


Владельцы патента RU 2440971:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относится к новому способу получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана общей формулы

где R=H, СН3; n=0, 1. Согласно предлагаемому способу получают биологически активные соединения, такие как, например, гидрохлориды 1-аминоадамантана (R=H, n=0) (мидантан) и 1-амино-3,5-диметиладамантана (R=СН3, n=0) (мемантин), которые используются в химико-фармацевтической промышленности для приготовления лекарственных средств для лечения болезней Паркинсона, Альцгеймера, нейродегенеративных заболеваний, глаукомы и др. Способ заключается во взаимодействии адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом при температуре его кипения в течение 1,5 часа при их мольном соотношении 1:1,1 соответственно с образованием хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты, который подвергают взаимодействию с азидом натрия в безводном толуоле при температуре его кипения при их мольном соотношении 1:1:15-20 соответственно в течение 1,5-2 часов с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты и выдерживанием реакционной массы в течение 1 часа и выделением целевого продукта. Разработанный способ является более технологичным и экологически чистым и позволяет получать большое число гомологов гидрохлоридов аминопроизводных адамантана с количественными выходами (92-95%).

 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана общей формулы

где R=Н, СН3; n=0, 1,

который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известно что соединения являются биологически активными веществами, а гидрохлориды 1-аминоадамантана (R=Н, n=0) и 1-амино-3,5-диметиладамантана (R=СН3, n=0) используются в медицинской практике под международными непатентованными названиями мидантан и мемантин соответственно в качестве средств для лечения болезней Паркинсона, Альцгеймера, нейродегенеративных заболеваний, глаукомы и др. соответственно [справочник Видаль, 2009. Лекарственные препараты в России. Изд. 15-е, перераб, испр. и доп.М.: АстраФармСервис, 2009. 1760 с.].

Известен ряд способов получения гидрохлоридов аминов диметила - дамантана, а именно гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана:

взаимодействием 1,3-диметиладамантана или пергидроаценафтена с треххлористым азотом в присутствии алюминия в дихлорэтане [Tetrahedron Lett., 1968, р.5833-5835];

реакцией щелочного или кислотного гидролиза 1-ацетамино-3,5-диметиладамантана, получаемого обработкой 1,3-диметиладамантана жидким бромом с последующим взаимодействием образующегося 1-бром-3,5-диметиладамантана с ацетонитрилом в среде концентрированной серной кислоты с общим выходом в расчете на 1,3-диметиладамантан 63% [K.Gerson, Е.V.Krumkalns, R.L.Brindle, F.J.Marrshall, М.А.Root. J. Med. Chem., v.6. N 11, 1963, р.760-763] или кипячением 1,3-диметиладамантана с жидким бромом и ацетонитрилом [А.Н.Хмельницкий, В.Ф.Баклан, В.П.Кухарь. ЖОРХ, т.32, вып.7, 1996, стр.1022-1024. Взаимодействие адамантана, карбоновых кислот адамантанового и бицикло[3,3,1] нонанового рядов с ацетонитрилом в среде жидкого брома];

реакцией кислотного гидролиза формильного производного 1-амино-3,5-диметиладамантана, получаемого обработкой 1,3-диметиладамантана жидким бромом с последующим взаимодействием образующегося 1-бром-3,5-диметиладамантана формамидом при 150-160°C с общим выходом в расчете на 1,3-диметиладамантан 63-75% [пат. РФ 2309940, С07С 211/38, С07С 209/62, опубл. 10.11.2007];

реакцией кислотного гидролиза формильного производного 1-амино-3,5-диметиладамантана, получаемого обработкой 1,3-диметиладамантана бромной водой с последующей обработкой гидроксильного производного соляной кислотой, а полученного хлорпроизводного формамидом при 95-100°C с общим выходом в расчете на 1,3-диметиладамантан 50-60% [J.М.Reddy, G.Prasad, V.Raju, М.Ravikumar, V.Himabindu, and G.М.Reddy Org. Proc. Res. & Dev., 11, 2007, р.268-269].

Однако вышеперечисленные способы требуют применения труднодоступных, высокотоксичных и дорогостоящих исходных реагентов, многостадийны, дают трудно регенерируемые отходы, а также способы не обеспечивают качественных показателей гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, предъявляемым к медицинским препаратам. Кроме того, известные способы не позволяет получать гидрохлориды аминопроизводных адамантана, содержащих метиленовую группу между аминогруппой и адамантильным радикалом.

Известен способ получения адамантансодержащих аминов, заключающийся в том, что 1,3-диметиладамантан обрабатывают азидом натрия в 57% серной кислоте и получают азид, который восстанавливают алюмогидритом лития в абсолютном эфире и превращают в 1-амино-3,5-диметиладамантан. Общий выход 1-амино-3,5-диметиладамантана в пересчете на 1,3-диметиладамантан составляет 50-60% [Т.Sasaki, S.Eguchi, Т.Katada, and О.Hiroaki. Ogr. Chem. Vol.42, No. 23, 1977, р.3741].

Недостатками данного метода являются сравнительно невысокий выход конечного продукта, приводящий к потерям дорогого сырья, и многостадийность процесса.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение процесса, разработка более технологичного и экологически чистого способа получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, протекающего с высоким выходом по исходной адамантанкарбоновой кислоте.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, заключающийся во взаимодействии адамантанкарбоновой кислоты общей формулы

где R=Н, СН3; n=0, 1,

с хлористым тионилом при температуре его кипения в течение 1,5 часа при их мольном соотношении (1:1,1-1,2) соответственно с образованием хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты, который подвергают взаимодействию с азидом натрия в безводном толуоле при температуре его кипения при их мольном соотношении 1:1:15-20 соответственно в течение 1,5-2 часов с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты при мольном соотношении карбоновая кислота : соляная кислота 1:1,1, выдерживанием реакционной массы в течение 1 часа и выделением целевого продукта.

Выход целевого продукта по предлагаемому способу составляет 90-95%.

Преимуществами предлагаемого способа являются отсутствие трудно регенерируемых отходов, высокий выход, а также возможность получения большого количества гомологов аминоадамантана.

Реакция взаимодействия адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом проводится в течение 1,5 часа. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом является ее осуществление при мольном соотношении карбоновая кислота : хлористый тионил (1:1,1-1,2). Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение содержания хлористого тионила не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом является ее осуществление при температуре кипения последнего. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а дальнейшее увеличение температуры связано с большими затратами энергии и является нецелесообразным.

Реакция взаимодействия хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с азидом натрия проводится в течение 1,5-2 часа. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с азидом натрия в толуоле является ее осуществление при мольном соотношении хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты : азид натрия : толуол 1:1:15-20. Избыток азида натрия приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Меньший избыток толуола приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение избытка толуола не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с азидом натрия в толуоле является ее осуществление при температуре кипения последнего. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а дальнейшее увеличение температуры связано с большими затратами энергии и является нецелесообразным.

Процесс гидролиза с помощью соляной кислоты проводится в течение 1 часа. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.

Найдено, что оптимальным условием проведения гидролиза является его осуществление при мольном соотношении адамантанкарбоновая кислота : HCl, равном 1:1,1. Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение избытка HCl не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Найдено, что оптимальным условием проведения гидролиза является его осуществление при комнатной температуре. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а также требовало затрат энергии, дальнейшее увеличение температуры не приводило к существенному уменьшению времени реакции и является нецелесообразным.

Способ осуществляется следующим образом: к соответствующей адамантанкарбоновой кислоте из ряда: адманат-1-илкарбоновая, адамант-1-илуксусная, 3,5-диметиладамант-1-илкарбоновая, 3,5-диметиладамант-1-илуксусная, добавляют хлористый тионил в соотношении 1:1,1 и кипятят в течение 1,5 часа. Затем избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме, а оставшийся хлорангидрид соответствующей адамантанкарбоновой кислоты прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в толуоле в соотношении 1:1:15-20. Реакционную массу перемешивают еще 1 час, охлаждают, фильтруют, добавляют к фильтрату при перемешивании концентрированную соляную кислоту и через 1 час отфильтровывают выпавший осадок, сушат и перекристаллизовывают из воды.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Получение гидрохлорида 1-аминоадамантана

(субстанция лекарственного препарата мидантан).

Смесь 18,0 г (0,1 М) 1-адамантанкарбоновой кислоты (R=Н, n=0) и 14,8 г (0,12 М, 9,0 мл) хлористого тионила (мольное соотношение 1:1,2) кипятят в колбе, снабженной обратным холодильником и трубкой для отвода выделяющегося хлористого водорода, который поглощают охлажденной водой в барботере, до полного прекращения газовыделения (1,5 часа). Избыточное количество хлористого тионила отгоняют сначала при атмосферном давлении (объем отгона 1 мл), а затем в вакууме. К остатку добавляют 10 мл толуола и полученный раствор прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии 6,8 г (0,1 М) азида натрия в 150 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:15) в колбе, снабженной мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой. Реакционную массу перемешивают еще 1 час, охлаждают, фильтруют, добавляют к фильтрату при перемешивании 10 мл концентрированной соляной кислоты и через 1 час отфильтровывают выпавший осадок, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 17,2 г гидрохлорида 1-аминоадамантана с выходом 92%, т.пл.366-370°С. Масс-спектр, m/z, I %: 151 (4%, [М]+), 135 (100%, [Ad]+), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.

Пример 2.

Получение гидрохлорида 1-аминометиладамантана.

Аналогично примеру 1, но хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты смешивают с 10 мл толуола и прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в 125 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:16) и перемешивают в течение 1,5 часа, из 15,5 г (0,08 М) 1-адамантануксусной кислоты (R=Н, n=1) получают 15,1 г гидрохлорида 1-аминометиладамантана с выходом 94%, т.пл.336-340°С. Масс-спектр, m/z., I %: 165 (5%, [М]+), 149 (30%, [М-CH2]+), 135 (100%, [Ad]+), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.

Пример 3.

Получение гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана

(субстанция лекарственного препарата мемантин).

Аналогично примеру 1, но хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты смешивают с 10 мл толуола и прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в 190 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:19) из 20,9 г (0,1 М) 3,5-диметил-1-адамантанкарбоновой кислоты (R=СН3, n=0), получают 20,1 г гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана с выходом 93%, т.пл.293-294°С. Масс-спектр, m/z, I %: 179 (3%, [М]+), 163 (10%, [М-NH2]+), 135 (100%, [Ad]+), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.

Пример 4.

Получение гидрохлорида 1-аминометил-3,5-диметиладамантана.

Аналогично примеру 1, но добавляют 13,5 г хлористого тионила (мольное соотношение 1:1,1), а хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты смешивают с 10 мл толуола и прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в 200 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:20), из 22,3 г (0,1 М) 3,5-диметиладамантил-1-уксусной кислоты (R=СН3, n=0) получают 21,9 г гидрохлорида 1-аминометил-3,5-диметиладамантана с выходом 95%, т.пл. 279-281°С. Масс-спектр, m/z, I %: 193 (4%, [М]+), 163 (12%, [М-NH2]+), 135 (100%, [Ad]+), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.

Предлагаемый метод позволяет получать конечные продукты с более высокими выходами. Достоинством предлагаемого метода является также его универсальность, т.к. он позволяет синтезировать не только субстанции препаратов «мидантан» и «мемантин», но и практически любые их гомологи.

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана общей формулы

где R - Н, СН3; n=0, 1,
заключающийся во взаимодействии адамантанкарбоновой кислоты общей формулы

где R - H, CH3; n=0, 1,
с хлористым тионилом при температуре его кипения в течение 1,5 ч при их мольном соотношении (1:1,1-1,2) соответственно с образованием хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты, который подвергают взаимодействию с азидом натрия в безводном толуоле при температуре его кипения, при их мольном соотношении 1:1:15-20 соответственно в течение 1,5-2 ч с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты при мольном соотношении карбоновая кислота : соляная кислота 1:1,1 и выдерживанием реакционной массы в течение 1 ч и выделением целевого продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения циклоалкиламинов общей формулы Alk-R, где , , , , , , , Способ осуществляют путем взаимодействия циклического кетона с производным амина и муравьиной кислотой в присутствии катализатора.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3,5-диметиладамантил-1-амина или его солей. .

Изобретение относится к новым замещенным производным норборниламина с экзоконфигурацией азота и эндоаннелированными пяти-шестичленными циклами формулы (I) и с экэо-конфигурацией азота и экзоаннелированными пяти-шестичленными циклами формулы (Ia), а также их фармацевтически приемлемым солям или трифторацетатам, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств, пригодных для лечения или профилактики нарушений дыхательного импульса, в частности обусловленных сном нарушений дыхания, таких как временная остановка дыхания во время сна, храпа, для лечения или профилактики острых и хронических почечных заболеваний, в частности острой почечной недостаточности и хронической почечной недостаточности, нарушений функции кишечника, желчного пузыря, ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и острых приступов и др.
Изобретение относится к способу получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана (препарат мемантин или акатинол), используемого в медицинской практике в качестве средства для лечения таких болезней, как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных заболеваний, глаукомы.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения аминопроизводных адамантана общей формулы AdR, где R=NH2, NHBu-t, которые являются биологически активными веществами и могут найти применение в фармакологии, а адамант-1-иламин является основой лекарственного препарата "мидантан".

Изобретение относится к способу получения циклоалкиламинов общей формулы Alk-R, где , , , , , , , Способ осуществляют путем взаимодействия циклического кетона с производным амина и муравьиной кислотой в присутствии катализатора.

Изобретение относится к способу получения N-2-этилгексил-N'-фенил-п-фенилендиамина. .

Изобретение относится к улучшенному способу получения N-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов общей формулы: Способ заключается во взаимодействи b аминопроизводных адамантана с соответствующими циклическими спиртами (циклопентанолом и циклогексанолом) в присутствии катализатора "Ni-Ренея".

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-2-этилгексил-N'-фенил п-фенилендиамина, который находит применение в качестве антиоксиданата для полимеров, и выделению товарной 2-этилгексановой кислоты (2-ЭГК) из отходов производства N-2-этилгексил-N'-фенил п-фенилендиамина, который осуществляют алкилированием п-аминодифениламина 2-этилгексанолом при температуре 170-235°С с отгонкой азеотропа спирта с водой, возвратом сконденсированного горячего спирта в зону реакции, выделением целевого продукта из органического слоя после водной экстракции реакционной массы, при этом в качестве алкилирующего агента используют предварительно полученный спиртовой раствор алкоголята калия, который дозируют непрерывно равномерными порциями в расплав п-аминодифениламина, предварительно нагретый до 210-230°С, а отгонку азеотропа спирта с водой осуществляют через дефлегматор, в котором поддерживается температура 90-110°С; оставшийся после отделения органического слоя водный слой обрабатывают соляной, серной или фосфорной кислотой до pH 2-4, полученную смесь расслаивают и из органического слоя выделяют 2-этилгексановую кислоту перегонкой под вакуумом.

Изобретение относится к способу получения N-2-этилгексил-N'-фенил-п-фенилендиамина, который применяется в качестве антиоксиданта для полимеров алкилированием п-аминодифениламина алифатическими спиртами при температуре 170-235°С в присутствии гидроокиси калия с отгонкой азеотропа спирта с водой через дефлегматор, в котором поддерживается температура 90-110°С, возвратом сконденсированного горячего спирта в зону реакции, выделением целевого продукта из органического слоя после водной экстракции реакционной массы.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-алкил-N'-фенил-п-фенилендиаминов взаимодействием аминодифениламина с алифатическими спиртами при температуре, равной 170-235°С, в присутствии гидроокиси калия с отгонкой азеотропа и последующей конденсацией образующихся паров воды и спирта в теплообменнике, отделением воды от спирта в водоотделителе, и возвращением отстоявшегося спирта в исходную реакционную массу через трубчатый пленочный испаритель, обогреваемый теплоносителем с температурой не ниже 175°С.
Изобретение относится к способу получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана (препарат мемантин или акатинол), используемого в медицинской практике в качестве средства для лечения таких болезней, как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных заболеваний, глаукомы.

Изобретение относится к способу аминирования для производства полиаминов, например аминирования спиртов, фенолов, диолов, алканоламинов и алкиленоксидов аммиаком, или первичными, или вторичными аминами, предпочтительно аминирования бифункциональных соединений, например моноэтаноламина, аммиаком в присутствии каталитически эффективного количества катализатора дегидрирования/гидрирования.
Изобретение относится к улучшенному способу получения 1,4-бис-(аминометил)циклогексана. .

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-алкил-N'-фенил- или N, N'-диaлкил-п-фeнилeндиaминoв, кoтopыe могут быть использованы в качестве стабилизаторов.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N,N,N'N'-тетраметилэтилендиамина, который находит применение при получении отвердителей эпоксидных смол и полиуретанов, ингибиторов коррозии, смазок, текстильно-вспомогательных веществ, эмульгаторов, дезинфицирующих и бактерицидных средств.
Наверх