Способ получения абакавира



Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира
Способ получения абакавира

 


Владельцы патента RU 2447073:

ЭСТЕВЕ КИМИКА, С.А. (ES)

Изобретение относится к улучшенному способу получения абакавира формулы (I), или его солей, или его сольватов. Абакавир обладает свойствами сильнодействующего селективного ингибитора ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и может использоваться при лечении инфицированных вирусом ВИЧ. Способ включает i) стадию замыкания цикла в соединении формулы (IV) посредством сначала взаимодействия указанного соединения (IV)

с раствором безводной хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте, предпочтительно в изопропаноле, и затем с три(C1-C4)-алкилортоформиатом в безводных условиях с получением соединения формулы (III), ii) взаимодействие соединения формулы (III) с циклопропиламином с получением соединения формулы (II) и iii) гидролиз соединения формулы (II) с получением абакавира (I) или его соли.

R1 представляет собой (C1-C4)-алкильный радикал, предпочтительно изопропил. Способ получить целевой продукт с более высоким выходом и высоким качеством. 11 з.п. ф-лы, 6 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу получения активного фармацевтического ингредиента, известного как абакавир. Способ основан на формировании пуринового кольца в специфических условиях.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Абакавир представляет собой Международное Непатентованное Название {(1S,4R)-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9H-пурин-9-ил]циклопент-2-енил}метанола и имеет номер CAS 136470-78-5. Сульфат абакавира представляет собой сильнодействующий селективный ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и может использоваться в лечении инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Структура соли гемисульфата абакавира представлена формулой (I):

Патентный документ EP 434450-A раскрывает некоторые 9-замещенные-2-аминопурины, включая абакавир и его соли, способы его получения, и фармацевтические композиции, использующие эти соединения.

В известном уровне техники известны различные способы получения абакавира. В некоторых из них абакавир получают, исходя из соответствующего пиримидинового соединения, посредством способа, включающего взаимодействие указанного соединения или полученного из него промежуточного соединения с остатком аналога сахара, циклизацию для формирования имидазольного кольца и введение циклопропиламиногруппы в 6 положение пуринового кольца.

В известном уровне техники описано несколько способов, осуществляющих циклизацию промежуточных соединений абакавира. Согласно патентному документу EP 434450-A циклизация некоторых промежуточных соединений абакавира, включая следующие промежуточные соединения, где R представляет собой циклопропиламин или хлорид,

проводится с использованием муравьиной кислоты или химически активных производных муравьиной кислоты, необязательно в присутствии сорастворителя и сильной безводной кислоты, такой как этансульфоновая кислота. Отсутствует специфический пример, где циклизацию проводят в присутствии безводной кислоты. Пример 27 иллюстрирует циклизацию (+)-(1R,4S)-цис-N-[4-хлор-5-формамид-6-{[4-(гидроксиметил)-2-циклопентен-1-ил]амино}-2-пиримидинил]изобутирамида с использованием триэтилортоформиата и концентрированной водной соляной кислоты, таким образом аминогруппа в 5 положении пиримидина гидролизуется и соединение циклизуется. Основным недостатком является образование нескольких побочных продуктов, оказывающее влияние на выход и чистоту получаемого соединения.

Патентный документ EP 741710-A описывает циклизацию N-{2-амино-4-хлор-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-5-ил}формамида со следующей формулой:

с использованием таких же условий циклизации, как в предыдущей патентной заявке, то есть триэтилортоформиат и концентрированная соляная кислота.

Те же самые авторы обеих патентных заявок утверждают в более поздней публикации (ср. S.M. Daluge с соавторами, Nucleosides, Nucleotides & nucleic acids 2000, vol.19, стр. 297-327), что циклизация N-{2-амино-4-хлор-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-5-ил}формамида протекает гладко в триэтилортоформиате и концентрированной водной соляной кислоте, но он не циклизуется в этилортоформиате с безводными кислотами, например этансульфоновой кислотой, концентрированной серной кислотой или безводной хлороводородной кислотой. Согласно указанному документу быстрое образование циклического соединения при использовании концентрированной водной соляной кислоты предполагает, что конформация исходного материала может быть неблагоприятной для циклизации и что добавление воды разрушает внутренние водородные связи и облегчает циклизацию.

Патентный документ WO 2005/023811 описывает циклизацию [(1S,4R)-4-(2,5-диамино-6-хлорпиримидин-4-иламино)циклопент-2-енил]метанола следующей формулы

с использованием триэтилортоформиата и каталитического количества безводной или концентрированной хлороводородной кислоты, проводя циклизацию предпочтительно в апротонном неполярном растворителе. В отличие от исходного материала вышеупомянутых патентных заявок, в этом случае аминогруппы во 2 и в 5 положениях незащищены.

Несмотря на раскрытия этих документов известного уровня техники, разработка новых способов циклизации промежуточных соединений абакавира, в частности, промежуточных соединений, имеющих защищенные ацильной группой аминогруппы во 2 и в 5 положениях пиримидина, представляет собой все еще развивающуюся область, так как известные способы обладают низкими выходами и чистотой, как было отмечено выше. Таким образом, желательно создание нового способа циклизации указанных промежуточных соединений абакавира для получения пуриновой структуры.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что циклизация пиримидинового промежуточного соединения абакавира, N-{4-хлор-5-формамидо-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-2-ил}изобутирамида, протекает с высоким выходом и по существу без образования побочных продуктов, при использовании раствора безводной хлороводородной кислоты в изопропаноле и триэтилортоформиата в отсутствии воды. Способ включает удаление формильной группы при 5-аминогруппе пиримидина посредством сольволиза в отсутствии воды и циклизацию полученного соединения, используя циклизующий агент, такой как триэтилортоформиат. Неожиданно оказалось, что в отличие от установленного для предшествующего уровня техники, циклизация протекает эффективно при использовании безводной кислоты. Присутствие спирта позволяет проводить снятие защиты/циклизацию, избегая недостатков известных методов, формируя пуриновое кольцо с высоким выходом и высокой чистотой.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения абакавира формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов,

включающему стадию замыкания цикла в соединении формулы (IV) посредством взаимодействия указанного соединения формулы (IV) с раствором безводной хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте, и затем с три(C1-C4)-алкилортоформиатом в безводных условиях с получением соединения формулы (III), где R1 представляет собой (C1-C4)-алкильный радикал.

Среди замечательных преимущественных особенностей настоящего изобретения можно привести следующие: (i) циклизация, проводимая в указанных безводных условиях, более эффективна; (ii) пониженное образование примесей; в условиях реакции настоящего изобретения имеет место сольволиз с низким образованием побочных продуктов; (iii) отсутствие рацемизации; (iv) требуется меньшее количество циклизующего агента; и (v) требуется меньше времени на проведение реакции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения способ получения абакавира (I) или его фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов, включает замыкание цикла в соединении формулы (IV), где R1=изопропил, то есть N-{4-хлор-5-формамидо-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-2-ил}изобутирамида с формулой (IVa).

В предпочтительном варианте осуществления замыкание цикла в соединении формулы (IV) проводится посредством сначала взаимодействия указанного соединения формулы (IV) с раствором безводной хлороводородной кислоты в изопропаноле для удаления формильной группы при аминогруппе в 5 положении пиримидина, и затем с триэтилортоформиатом.

Обычно реакция сольволиза для удаления защитной группы при 5-аминогруппе проводится с избытком хлороводородной кислоты. Как правило, используют от 1 до 25 моль раствора хлороводородной кислоты в спирте на 1 моль исходного материала. В предпочтительном варианте осуществления молярное соотношение составляет 6:1. Предпочтительно реакцию сольволиза проводят в диапазоне температур от комнатной (приблизительно 20-25°С) до температуры кипения с холодильником. Более предпочтительно, реакцию проводят при температуре в интервале приблизительно 30-50°С.

Обычно реакцию с три(C1-C4)-алкилортоформиатом проводят в диапазоне температур приблизительно 0°С-30°С. Более предпочтительно, при температуре 5-10°С. В предпочтительном варианте осуществления используют циклизующий агент в количестве 2-5 моль циклизующего агента на 1 моль исходного материала.

Несмотря на то, что раствор хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте и три(C1-C4)-алкилортоформиат могут быть добавлены одновременно, наилучшие результаты получают при последовательном добавлении раствора хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте и три(C1-C4)-алкилортоформиата. Таким образом, в конкретном варианте осуществления после добавления раствора хлороводородной кислоты в изопропаноле реакционную смесь перемешивают по меньшей мере 10 минут перед добавлением триэтилортоформиата. Предпочтительно смесь перемешивают приблизительно 2 часа перед добавлением триэтилортоформиата.

Как показано в примерах, при проведении циклизации в безводных условиях очень резко увеличивается выход и также химическая чистота получаемого соединения. Кроме того, значительно уменьшается необходимое количество циклизующего агента.

Соединение формулы (IVa) можно получить согласно описанному Примеру 23 в Европейской патентной заявке EP 921121-A. Соединения формулы (IV) могут быть получены аналогично.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый способ получения абакавира или его фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов, дополнительно включает следующие стадии:

(i) реакцию соединения формулы (III) с циклопропиламином с получением соединения формулы (II), где R1 представляет собой (C1-C4)-алкильный радикал;

(ii) гидролиз амида формулы (II) с получением абакавира (I) или его соли; и, если требуется, конверсию абакавира (I) в свободной форме в соль, или конверсию полученной согласно настоящему способу соли абакавира (I) в свободную форму абакавира (I) или в другую соль.

Таким образом, полученное выше на стадии циклизации соединение формулы (III) может быть, например, превращено в абакавир посредством взаимодействия с циклопропиламином, обычно в присутствии основания и подходящего растворителя, с последующим гидролизом полученного соединения для получения абакавира или его солей. Гидролиз можно проводить в кислых условиях, как описано, например, в Примере 28 Европейской патентной заявке EP 434450-A.

Абакавир можно выделить из реакционной среды в виде фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно гемисульфатной соли. Гемисульфатная соль {(1S,4R)-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9H-пурин-9-ил]циклопент-2-енил}метанола I обозначает соль, образуемую между {(1S,4R)-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9H-пурин-9-ил]циклопент-2-енил}метанолом и серной кислотой в стехиометрическом соотношении 2:1. В качестве альтернативы соединение формулы (I) можно выделить из реакционной среды в виде свободного основания. Когда требуется фармацевтически приемлемая соль, ее также можно получить из основной формы абакавира посредством обработки соответствующей кислотой. Предпочтительная соль представляет собой гемисульфатную соль абакавира, полученную посредством обработки основной формы абакавира серной кислотой в стехиометрическом соотношении 2:1. В качестве альтернативы соль абакавира (I), получаемого согласно настоящему способу, можно превратить в другую соль.

Наиболее подходящие условия для воплощения указанного способа варьируются в зависимости от параметров, учитываемых экспертом в данном уровне техники, таких как, например, концентрация реакционной смеси, температура, используемый в реакции растворитель и выделение продукта и тому подобные. Они могут быть легко определены упомянутым специалистом в данном уровне техники с помощью примеров, приведенных в этом Описании.

Везде в Описании и Формуле Изобретения слово «включает» и вариации этого слова не предназначены для исключения иных технических особенностей, добавок, компонентов или стадий. Реферат настоящей патентной заявки полностью включен в текст настоящего документа в виде ссылки. Дополнительные объекты, преимущества и особенности настоящего изобретения будут очевидны квалифицированному в данном уровне техники после рассмотрения Описания или освоены посредством практического использования изобретения.

ПРИМЕРЫ

Сравнительный Пример 1. Получение (-)-N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамида с использованием водной HCl

В атмосфере азота N-{4-хлор-5-формамидо-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-2-ил}изобутирамид (2,0 г, 5,65 ммоль) растворили в изопропаноле (14 мл) и 35% HCl (3 мл, 33,92 ммоль). Смесь нагревали в течение 2 часов при 40-42°С. Полученный раствор охладили до 8-10°С, затем добавили триэтилортоформиат (2,8 мл, 16,95 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при этой температуре в течение 2 часов. HPLC анализ показал отсутствие химической реакции, тогда добавили еще триэтилортоформиата (21,6 мл, 130 ммоль) и перемешивали при 8-10°С в течение более 2 часов. Затем медленно добавили NaHCO3 (2,9 г, 33,92 ммоль), перемешивали 30 минут и отфильтровали соли. К полученному прозрачному раствору добавили NaHCO3 (475 мг, 5,65 ммоль) и циклопропиламин (2 мл, 28,3 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и затем отфильтровали соли. Фильтрат упарили, добавили к остатку изопропанол (10 мл) и сконцентрировали в два раза досуха. Сироп растворили в горячем изопропаноле (15 мл). Эту смесь охладили до 0-2°С и отфильтровали полученную суспензию. Твердый остаток высушили в вакууме при 30°С. Было получено 0,428 г (21%) (-)-N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамида в виде розового порошка. HPLC анализ: 87,7%+5,1% Абакавира.

Пример 1. Получение (-)-N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамида с использованием раствора HCl в изопропаноле

В атмосфере азота N-{4-хлор-5-формамидо-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-2-ил}изобутирамид (20,0 г, 56,53 ммоль) растворили в безводном 2М растворе HCl в изопропаноле (170 мл, 339,17 ммоль). Смесь нагревали в течение 2 часов при 40-42°С. Полученный раствор охладили до 8-10°С, затем добавили триэтилортоформиат (28,2 мл, 169,59 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при этой температуре в течение 2 часов. Затем медленно добавили NaHCO3 (28,50 г, 339,17 ммоль), перемешивали 30 минут и отфильтровали соли. К полученному прозрачному раствору добавили NaHCO3 (4,75 г, 56,53 ммоль) и циклопропиламин (19,6 мл, 282,65 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и затем отфильтровали соли. Раствор упарили и растворили сироп в горячем изопропаноле (200 мл). Эту смесь охладили до 0-2°С и отфильтровали полученную суспензию. Твердый остаток высушили в вакууме при 30°С. Было получено 14,42 г (72%) (-)-N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамида в виде белого порошка. HPLC анализ: 94,4% + 4,0% Абакавира.

Пример 2. Получение (-)-N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамида

В атмосфере азота N-{4-хлор-5-формамидо-6-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-ениламино]пиримидин-2-ил}изобутирамид (15 г, 42,4 ммоль) растворили в безводном 1N растворе HCl в изопропаноле (254 мл, 254,4 ммоль) и нагревали в течение 2 часов при 40-42°С. Полученный раствор охладили до 5-10°С и добавили триэтилортоформиат (21 мл, 127,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 5-10°С в течение 2 часов. Затем медленно добавили NaHCO3 (21,37 г, 254,4 ммоль), перемешивали 30 минут и отфильтровали соли. К полученному прозрачному раствору добавили NaHCO3 (3,56 г, 42,43 ммоль) и циклопропиламин (14,7 мл, 212 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и затем отфильтровали соли. Раствор упарили и растворили сироп в горячем изопропаноле (120 мл). Эту смесь охладили до 0-2°С и отфильтровали полученную суспензию. Твердый остаток высушили в вакууме при 30°С. Было получено 10,97 г (73%) (-)-N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамида в виде белого порошка. HPLC анализ: 95,0%+3,8% Абакавира.

Пример 3. Получение гемисульфата абакавира

N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамид (6,56 г, 18,40 ммоль) суспендировали в смеси изопропанола (32,8 мл) и 10% растворе NaOH (36,1 мл, 92,0 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученный раствор охладили до 20-25°С и добавили трет-бутилметиловый эфир (32,8 мл). Слои отделили и добавили по каплям 96% H2SO4 (0,61 мл, 11,03 ммоль) к органическому слою. Эту смесь охладили до 0-5°С и отфильтровали полученную суспензию. Твердый остаток высушили в вакууме при 40°С. Гемисульфат абакавира (5,98 г, 97%) был получен в виде белого порошка.

Пример 4. Получение гемисульфата абакавира

N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамид (6,56 г, 18,40 ммоль) суспендировали в смеси изопропанола (32,8 мл) и 10% растворе NaOH (36,1 мл, 92,0 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученный раствор охладили до 20-25°С и добавили толуол (32,8 мл). Слои отделили и добавили по каплям 96% H2SO4 (0,61 мл, 11,03 ммоль) к органическому слою. Эту смесь охладили до 0-5°С и отфильтровали полученную суспензию. Твердый остаток высушили в вакууме при 40°С. Гемисульфат абакавира (5,42 г, 88%) был получен в виде белого порошка.

Пример 5. Получение абакавира

N-{6-(циклопропиламино)-9-[(1R,4S)-4-(гидроксиметил)циклопент-2-енил]-9H-пурин-2-ил}изобутирамид (1,0 г, 2,80 ммоль) суспендировали в смеси изопропанола (2 мл) и 10% растворе NaOH (1,1 мл, 2,80 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученный раствор охладили до 20-25°С и добавили трет-бутилметиловый эфир (2 мл). Удалили водный слой, органическую фазу охладили до 0-5°С и отфильтровали полученную суспензию. Твердый остаток высушили в вакууме при 40°С. Абакавир (0,62 г, 77%) был получен в виде белого порошка.

1. Способ получения абакавира формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата,

включающий i) стадию замыкания цикла в соединении формулы (IV) посредством сначала взаимодействия указанного соединения (IV) с раствором безводной хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте и затем с три(C1-C4)-алкилортоформиатом в безводных условиях с получением соединения формулы (III)

где R1 представляет собой (C1-C4)-алкильный радикал,
ii) взаимодействие соединения формулы (III) с циклопропиламином с получением соединения формулы (II)

где R1 представляет собой (C1-C4)-алкильный радикал; и
iii) гидролиз соединения формулы (II) с получением абакавира (I) или его соли; и, если требуется, конверсию абакавира (I) в свободной форме в соль или конверсию полученной согласно настоящему способу соли абакавира (I) в свободную форму абакавира (I) или в другую соль.

2. Способ получения по п.1, где R1 представляет собой изопропил.

3. Способ получения по п.1, где (C1-C6)-спирт представляет собой изопропанол.

4. Способ получения по п.1, где три(C1-C4)-алкилортоформиат представляет собой триэтилортоформиат.

5. Способ получения по п.1, где реакцию с раствором безводной хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте проводят в диапазоне температур от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником с последующей реакцией с три(C1-C4)-алкилортоформиатом в диапазоне температур 0-30°C.

6. Способ получения по п.2, где (C1-C6)-спирт представляет собой изопропанол.

7. Способ получения по п.2, где три(C1-C4)-алкилортоформиат представляет собой триэтилортоформиат.

8. Способ получения по п.6, где три(C1-C4)-алкилортоформиат представляет собой триэтилортоформиат.

9. Способ получения по п.8, где реакцию с раствором безводной хлороводородной кислоты в (C1-C6)-спирте проводят в диапазоне температур от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником с последующей реакцией с три(C1-C4)-алкилортоформиатом в диапазоне температур 0-30°C.

10. Способ получения по п.2, дополнительно включающий следующие стадии:
(i) реакцию соединения формулы (III) с циклопропиламином с получением соединения формулы (II)

где R1 представляет собой изопропил;
(ii) гидролиз соединения формулы (II) с получением абакавира (I) или его соли; и, если требуется, конверсию абакавира (I) в свободной форме в соль или конверсию полученной согласно настоящему способу соли абакавира (I) в свободную форму абакавира (I) или в другую соль.

11. Способ получения по п.8, дополнительно включающий следующие стадии:
(i) реакцию соединения формулы (III) с циклопропиламином с получением соединения формулы (II)

где R1 представляет собой изопропил;
(ii) гидролиз соединения формулы (II) с получением абакавира (I) или его соли; и, если требуется, конверсию абакавира (I) в свободной форме в соль или конверсию полученной согласно настоящему способу соли абакавира (I) в свободную форму абакавира (I) или в другую соль.

12. Способ получения по п.9, дополнительно включающий следующие стадии:
(i) реакцию соединения формулы (III) с циклопропиламином с получением соединения формулы (II)

где R1 представляет собой изопропил;
(ii) гидролиз соединения формулы (II) с получением абакавира (I) или его соли; и, если требуется, конверсию абакавира (I) в свободной форме в соль или конверсию полученной согласно настоящему способу соли абакавира (I) в свободную форму абакавира (I) или в другую соль.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу. .

Изобретение относится к улучшенному способу получения абакавира формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающему взаимодействие соединения формулы (II), где R представляет собой Н или (С 1-С4)-алкильный радикал с неорганическим основанием, таким как гидроксид щелочного металла в смеси (С1-С 6)-спирта и воды; и выделение абакавира формулы (I) в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли путем обработки указанного свободного основания соответствующей кислотой.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами агонистов аденозинового рецептора А 2А.

Изобретение относится к новым пуриновым производным, обладающим свойствами агонистов А2А общей формулы I в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям - пуриновым производным общей формулы I в свободной форме или в форме соли, гдеХ означает атом кислорода или серы или группу NR5,R 1 означает алкильную, алкенильную, циклоалкильную, бензоциклоалкильную, циклоалкилалкильную или аралкильную группу, которая необязательно может быть замещена гидрокси, карбокси или алкоксикарбонилом или, когда Х означает NR5, альтернативно R1 может означать гетероциклическую группу, выбранную из бензилпиперидила или или группу формулы R2 означает водород, алкил или алкокси; R3 означает водород, алкокси, карбокси, карбоксиалкил, алкоксикарбонил, -N(R9)R10, (C1 -C4)алкилен-SO2N(R11)R12 или -CON(R13)R14, или когда два заместителя R2 и R3 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, то вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, они означают гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы; R4 означает водород, алкокси, карбокси, карбоксиалкил, -SO2N(R11)R12, -N(R9 )R10 или -CON(R13)R14, или когда два заместителя R3 и R4 присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, то вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, они означают гетероциклическую группу, содержащую 5-6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы;R5 означает водород или алкил; R6, R7 и R8 означают водород, или один из этих радикалов означает -SO2NH 2, -N(СН3)СОСН3, -CONH2 , а два других означают водород;R9 означает водород или алкил;R10 означает водород, -COR 15, где R15 означает алкил, алкокси, или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода;R11 означает водород или алкил,R12 означает водород, алкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил, или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода; иR13 и R 14 каждый независимо друг от друга означает водород или алкил; за исключением 2-(пара-н-бутиланилино)-6-метоксипурина, 2-(пара-н-бутиланилино)-6-(метилтио)пурина, 2,6-ди(фениламино)пурина, 2,6-ди(паратолиламино)пурина и 2-(паратолиламино)-6-(фениламино)пурина.

Изобретение относится к новым 2,6,9-тризамещенным производным пурина общей формулы I, обладающим действием селективных ингибиторов киназ клеточного цикла, которые могут быть использованы, например, для лечения, например, аутоиммунных болезней, таких как ревматоидного артрита, системной красной волчанки, диабета типа I, рассеянного склероза, и для лечения рака, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как рестеноз, и др.

Изобретение относится к группе новых соединений общей формулы I где R выбирают из группы, включающей R2, R2NH- или R3R4N-R5-, где R2 выбирают из группы, включающей С9-С12-алкил, и где каждый R6 независимо выбирают из группы, включающей водород, С3-С8-циклоалкил, С1-С4-алкил и (СН2)m-фенил, где m = 0-8 целое число; х = 1-8 целое число; n = 0-8 целое число; z выбирают из группы, включающей фенил, гетероцикл, циклоалкил и нафталин, и М выбирают из группы, включающей водород, С1-С4-алкил, и где каждый R6' независимо выбирают из группы, включающей водород, С3-С8-циклоалкил, С1-С4-алкил и (CH2)m-фенил, где m' = 0-8 целое число; n' = 0-8 целое число; х' = 1-8 целое число; Q - водород или С1-С4-алкил и Z' выбирают из группы, включающей фенил, гетероцикл, циклоалкил и где Z необязательно замещен 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, включающей D, Е, и где каждый D независимо выбирают из группы, включающей трифторметил, трифторметокси и С1-С4-алкокси; каждый Е независимо выбирают из группы, включающей Hal, ОН и С1-С8-алкил; Z'' выбирают из группы, включающей фенил, циклоалкил и нафталин; каждый R6'' - водород, n'' = 0-8 целое число; х'' = 1-8 целое число, и М' - водород, где Z' может быть необязательно замещен группами D', E', каждый D' независимо выбирают из группы, включающей трифторметил, трифторметокси и С1-С4-алкокси; каждый Е' независимо выбирают из группы, включающей Hal, ОН и С1-С8-алкил; R3 и R4 выбирают из группы, включающей водород, С1-С4-алкил и (СН2)у-фенил, где у = 0-8 целое число, при условии, что R3 и R4 оба не могут обозначать водород; R5 - С1-С8-алкилен и R1 выбирают из группы, включающей циклопентил, циклопентенил и изопропил, и их фармацевтически приемлемые соли, оптические изомеры и гидраты, при условии, что когда R2 обозначает группу где n 1, R1 - изопропил или циклопентил; R6 - водород и Z замещен 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, включающей D, и где D, b, R6'', x'', n'', M' и Z'' принимают вышеуказанные значения способу лечения пациента с пролиферативными расстройствами путем назначения соединения I, способу предупреждения апоптоза нервных клеток, способам защиты нервных клеток от апоптоза и от разрушения, вызываемого противоопухолевыми средствами, и фармацевтическая композиция.

Изобретение относится к новым производным пурина формул I, II, III и IV, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения болезненного состояния, характеризующегося тромботической активностью.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, в которой R выбран из группы, состоящей из R2, R2NH- или Н2N-R3-, где R2 выбран из группы, состоящей из С1-С8алкила и формулы (II), где Z выбран из группы, состоящей из фенила, гетероцикла и циклоалкила, каждый R4 независимо представляет собой водород или С1-С4алкил, а n является целым числом, равным 1-8; где каждый С1-С8алкил и Z необязательно замещены 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из Hal, ОН и С1-С4алкила; R3 представляет собой С1-С8алкилен; и R1 выбран из группы, состоящей из циклопентила и изопропила, и их фармацевтически приемлемые соли, оптические изомеры и гидраты.

Изобретение относится к новым производным пурина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами агонистов аденозинового рецептора A2A

Изобретение относится к новым производным пурина, обладающим свойствами ингибитора фермента CDK, выбранного из CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9

Изобретение относится к новому N-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-3-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амину или его фармацевтически приемлемой соли, обладающей ингибирующей активностью в отношении Trk (тропомиозинсвязанных киназ)

Настоящее изобретение относится к противоопухолевым производным пурина формулы (А) и их солям, а также фармацевтическим композициям на их основе, способу их получения где W обозначает алкилзамещенный амино, остаток пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, необязательно замещенный С1-С6алкилом или гидрокси; Y обозначает Н или остаток сахарида, Z обозначает Н; Q обозначает остаток необязательно замещенного хинолина. Предложены новые соединения с низкой токсичностью, широким противораковым диапазоном, высокой противораковой активностью, высокой стабильностью, пригодные для изготовления противоопухолевых лекарственных средств. Предложенный способ состоит во взаимодействии защищенного по 9-му положению соответствующего пурина с соответствующими предшественниками групп W и Q. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 31 пр.

Изобретение относится к новому новый классу производных пептидо-нуклеиновых кислот, которые показывают хорошую клеточную пенетрацию и сильную связывающую аффинность к нуклеиновой кислоте. 10 н. и 6 з.п. ф-лы, 10 ил., 2 табл., 73 пр.

Изобретение относится к новому N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицину указанной ниже формулы, обладающему противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии. 1 табл., 1 пр.
Наверх