Наполнитель для пролонгирования высвобождения и его использование


 


Владельцы патента RU 2454222:

КАМПИНА НЕДЕРЛАНД ХОЛДИНГ Б.В. (NL)

Настоящее изобретение относится к композиции наполнителя с контролируемым высвобождением, которая может использоваться при изготовлении таблеток с замедленным или пролонгированным высвобождением, где композиция содержит синергетическую смесь практически несшитого карбоксиметилкрахмала или натрия гликолят крахмала (SG) и гидрофильного неионогенного эфира целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы. Является ли SSG в смеси в достаточной степени несшитым в контексте настоящего изобретения, можно определить посредством седиментации: 0,25 г препарата в 100 мл деионизованной воды через 24 ч при 25°C, в случае центрифугирования при 6080 G и 25°C в течение 15 мин, должно демонстрировать объем седиментации более 60 мл. Изобретение также относится к составу таблетки, с замедленным или пролонгированным высвобождением, в которой в качестве наполнителя присутствуют карбоксиметилкрахмал и эфир целлюлозы, и дополнительно содержится одно или более активных веществ. 3 н. и 4 з.п.ф-лы, 7 табл., 8 пр.

 

Область техники, которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композиции наполнителя, которая может использоваться при изготовлении таблеток с замедленным или пролонгированным высвобождением действующего вещества. Настоящее изобретение также относится к практически несшитому SSG, использующемуся в такой композиции наполнителя.

Уровень техники изобретения

Полисахариды и их производные широко применяются в фармацевтических препаратах, и в некоторых случаях они играют основополагающую роль в установлении скорости высвобождения из лекарственной формы. Это желательно в тех случаях, когда действующие вещества имеют лишь небольшую область всасывания в желудочно-кишечном тракте, или когда необходимо обеспечить высвобождение фармацевтической композиции в теле с постоянной скоростью в течение желаемого периода времени.

В Rahmouni et al. "Characterization of binary mixtures consisting of cross-linked high amylose starch and hydroxypropylmethylcellulose used in the preparation of controlled release tablets” Pharm. Dev. Technol. 4 (2003), pp. 335-348 указано, что сшитый природный высокоамилозный крахмал привлекает к себе пристальное внимание как наполнитель для контролируемого высвобождения при изготовлении твердых лекарственных форм. Это объясняется способностью основы из сшитого крахмала к набуханию и образованию геля, что обеспечивает контроль скорости диффузии лекарственных средств.

В той же статье сообщается, что гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) представляет собой широко использующийся гидрофильный полимер для изготовления таблеток с контролируемым высвобождением. С этой целью Rahmouni и др. определили влияние бинарной смеси НРМС и сшитого крахмала на таблетирующие свойства и на кинетику высвобождения лекарственных средств, обладающих различной растворимостью. В исследовании сделано много выводов, но в отношении скорости высвобождения было обнаружено, что введение 10% НРМС снижает скорость высвобождения малорастворимых и умеренно растворимых в воде лекарственных средств, в то время как скорость высвобождения хорошо растворимых в воде лекарственных средств была высокой как в присутствии, так и в отсутствии НРМС.

В ЕР-А-1382331 раскрывается фармацевтический препарат, предназначенный для контролируемого высвобождения действующих веществ, в котором таблетка состоит из нескольких слоев, т.е. слоя размываемых и/или гелеобразующих, и/или набухающих гидрофильных полимеров и слоя, содержащего вводимое действующее вещество. Первый слой выступает в роли барьера для контроля высвобождения лекарственного средства и может иметь в своем составе НРМС или карбоксиметилцеллюлозу, среди различных прочих полимерных веществ. С целью получения набухающего слоя, в ЕР-А-1382331 приводятся примеры использования AcDiSol (FMC Corp. Philadelphia, США) и Explotab® (Mendel, Carmel, NY, США), которые коммерчески доступны как сшитая натрия карбоксиметилцеллюлоза (или натрия кроскармелоза) и сшитый натрия карбоксиметилкрахмал (или натрия гликолят крахмала), соответственно, имеющие умеренный потенциал набухания.

В WO-A-02/00204 и WO-A-02/070021 описаны лекарственные формы для перорального применения, предназначенные для введения антинеопластических средств, в которых гелеобразование композиции носителя для задержки в желудке задерживает антинеопластическое лекарственное средство в желудке пациента. Может применяться сверхдезинтегрирующее средство, такое как сшитая натрия карбоксиметилцеллюлоза, натрия гликолят крахмала или сшитый поливинилпирролидон. Снова SSG является сшитым, при условии, что предполагается использование Primojel® или Explotab®.

В US 6,500,459 описывается фармацевтическая композиция для контролируемого начала действия и замедленного высвобождения действующего вещества, при этом указанная композиция включает в себя гидрофильный носитель и усилитель гидродинамической диффузии. Согласно описанным примерам, может использоваться смесь НРМС и Explotab® SSG.

WO-A-2004/066981 относится к пероральной фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей метаксалон. В нее может включаться натрия гликолят крахмала, коммерчески доступный как Explotab® и Primojel®.

В WO-A-2004/006904 раскрываются пероральные лекарственные формы с контролируемым высвобождением, содержащие ацетаминофен. Приведен список дезинтегрирующих средств, среди которых присутствует Primojel® SSG.

Хотя в некоторых перечисленных выше публикациях в явном виде не указывается, что SSG является высокосшитым, предлагаемое применение Primojel® или Explotab® неизбежно подразумевает, что в существующем уровне техники используется именно высокосшитый SSG. И Primojel®, и Explotab® используются в качестве стандартов в прилагаемых примерах, подтверждающих изобретение. В WO-A-97/46592 описывается применение в значительной степени несшитого карбоксиметилкрахмала в качестве вспомогательного агента для замедления высвобождения лекарственных средств. Хотя применяются меры для предотвращения сшивания во время этерификации природного крахмала и последующей сушки, карбоксиметилкрахмал по WO-A-97/46592 все-таки имеет заметную степень сшивки вследствие межмолекулярной этерификации между карбоксильными фрагментами карбоксиметильных заместителей и сохранившимися гидроксильными фрагментами карбоксиметилкрахмала. В WO-A-97/46592 не указана реальная степень сшивки. Кроме того, в указанной международной публикации ничего не говорится о свойствах медленного высвобождения карбоксиметилкрахмала в комбинации с другими наполнителями.

Вне области таблетированных лекарственных средств с замедленным высвобождением, сшитый карбоксиметилкрахмал широко известен своей удивительной эффективностью в дезинтегрировании таблеток и ускоренном растворении таблеток, и часто включается в состав таблеток, когда необходима ускоренная абсорбция воды для скорейшего дезинтегрирования таблетки; функцией сшитого карбоксиметилкрахмала такого типа не является замедление высвобождения лекарственного средства.

Однако ни известные наполнители контролируемого высвобождения НРМС и карбоксиметилкрахмал, в некоторой степени сшитый, ни комбинация НРМС и сшитого карбоксиметилкрахмала не дают достаточно медленного высвобождения лекарственного средства. Вследствие этого, в данной области техники имеется постоянная необходимость дальнейшего улучшения свойств медленного высвобождения для таблетированных лекарств посредством подбора наполнителя(ей).

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка контролирующего скорость наполнителя, обеспечивающего улучшенный контроль высвобождения действующего вещества из таблеток, по сравнению с индивидуальными общепринятыми контролирующими скорость наполнителями, и не влияющего каким-либо иным образом на свойства таблеток. Главным образом, задача состоит в разработке наполнителя, обеспечивающего замедленное или пролонгированное высвобождение.

Было обнаружено, что комбинация карбоксиметилкрахмала и гидрофильного неионогенного эфира целлюлозы оказывает синергетический эффект на скорости высвобождения действующих веществ, при условии что карбоксиметилкрахмал практически несшитый.

Неожиданный эффект доказан в прилагающихся примерах посредством измерений седиментации, для которых была показана непосредственная связь со скоростью высвобождения действующего вещества в водной системе. Хотя не выдвигается никакой теории, авторам изобретения представляется, что взаимодействие эфира целлюлозы с практически несшитым карбоксиметилкрахмалом приводит к формированию структуры основы, которая контролирует скорость растворения лучше, чем основа, получаемая из индивидуальных компонентов.

Основа, контролирующая скорость растворения, ведет себя следующим образом. Вода или жидкость желудочно-кишечного тракта гидратирует полимеры на поверхности таблетки, и гидратированные полимеры образуют вязкий гелеобразный наружный слой на таблетке. Этот слой содержит не только полимеры, но также все остальные компоненты готовой лекарственной формы, включая действующее вещество. Описанный наружный слой выполняет две функции: во-первых, он снижает скорость поступления воды в ядро таблетки, и во-вторых, он контролирует скорость, с которой действующие вещества диффундируют из этого слоя в окружающую жидкую среду. Наружный гелеобразный слой медленно растворяется или каким-либо иным способом разрушается, но в более глубоких слоях таблетки постоянно формируется новый гидратированный и гелеобразный слой. Совокупный эффект состоит в том, что таблетка медленно растворяется по мере того как гидратированный и гелеобразный слой сдвигается внутрь по направлению к ядру таблетки, а наружный слой растворяется. Таким образом, улучшение скорости растворения таблетки заключается в модулировании силы геля путем подбора подходящих гелеобразующих наполнителей.

В данном изобретении необходимо, чтобы карбоксиметилкрахмал был практически несшитым. Было обнаружено, что свойства медленного высвобождения ухудшаются с увеличением степени сшивки, поскольку высокая степень сшивки карбоксиметилкрахмала способствует быстрому растворению геля, а не контролируемому медленному высвобождению.

Описание изобретения

Настоящее изобретение, таким образом, относится к контролирующей скорость композиции наполнителей, содержащей практически несшитый карбоксиметилкрахмал и гидрофильный неионогенный эфир целлюлозы. Композиция обеспечивает медленное или пролонгированное высвобождение активного вещества, содержащегося в таблетке.

Хотя термин «активное вещество» в фармацевтическом смысле главным образом понимается как включающий лекарственные средства, он также охватывает такие пищевые компоненты, как витамины, минеральные вещества, белки, ферменты, микроорганизмы, ароматизаторы и т.д.

Гидрофильный неионогенный эфир целлюлозы

В принципе, эфир целлюлозы может присутствовать в составе композиции наполнителя в любой форме, при условии что он гидрофильный и удовлетворяет изложенным ниже критериям.

В общем, эфир целлюлозы выбран из алкилцеллюлоз, гидроксиалкилцеллюлоз и гидроксиалкилалкилцеллюлоз. Эфиры целлюлозы могут быть дополнительно замещены некоторыми неионогенными группами, такими как ацильные группы из сложных эфиров, например, ацетатные и пропионатные заместители. Примерами подходящих эфиров целлюлозы являются метилцеллюлоза (МС), этилцеллюлоза (ЕС), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцелюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилэтилцеллюлоза (НРЕС), этилгидроксиэтилцеллюлоза (ЕНЕС), гидроксиэтилметилцеллюлоза (НЕМС) и тому подобные.

Более предпочтительно, эфир целлюлозы представляет собой один из перечисленных в главных государственных и международных Фармакопеях, такой как МС, НЕС, СМС или НРМС. Например, гидроксипропилметилцеллюлоза внесена в Европейскую Фармакопею, Фармакопею США и Фармакопею Японии.

Природа и количество групп-заместителей, присоединенных к кольцу ангидроглюкозы в эфире целлюлозы, являются факторами, влияющими на свойства, такие как растворимость в органике и температура термического гелеобразования для водных растворов, содержащих эфир целлюлозы. Определение конкретной степени замещения и молекулярного веса выбранного эфира целлюлозы, подходящего для применения в области контролируемого высвобождения, находится в компетенции квалифицированного специалиста в данной области.

Вязкость эфира целлюлозы также влияет на структуру и прочность геля. Общепризнанно, что растворение лекарственного средства из таблеток происходит медленнее в случае целлюлозных полимеров с более высоким молекулярным весом. Обычно прочность геля может выравниваться при молекулярных весах выше приблизительно 150000. Молекулярный вес эфира целлюлозы предпочтительно находится в диапазоне 4000-100000. Однако для лекарственных средств, имеющих относительно низкую растворимость в воде, могут применяться комбинации эфиров целлюлозы, включающие эфиры с более низкими коэффициентами вязкости.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления, эфир целлюлозы представляет собой НРМС, в типичном случае являющийся наилучшим полимером для контролирующего скорость носителя в существующих гидрофильных основах для пролонгированного высвобождения действующего вещества. Его популярность можно объяснить его безопасностью, доступностью, общепринятостью и физико-химическими/механическими характеристиками. Кроме того, в данной области техники полагают, что НРМС способствует образованию геля, который намного прочнее и плотнее, по сравнению с другими целлюлозными полимерами. Также могут использоваться смеси НРМС с другими эфирами целлюлозы, например, в весовом соотношении от 99:1 до 1:1. Однако предпочтительно, чтобы НРМС был преобладающим эфиром целлюлозы в смеси.

НРМС представляет собой линейный полимер целлюлозы, содержащий этерифицированные кольца ангидроглюкозы, получаемый обработкой целлюлозных волокон раствором каустической соды, который в свою очередь обработан метилхлоридом и пропиленоксидом. В данной области техники НРМС считается амфифильным полимером, свойства раствора которого определяются средним числом метоксильных и гидроксипропильных заместителей на фрагмент глюкозы. В этой области техники используют значения DS и MS для выражения средней степени метоксильного и гидроксипропильного замещения. DS является мерой гидрофобных свойств, в то время как MS является мерой гидрофильности полимера.

В принципе, настоящее изобретение не ограничивается конкретным источником НРМС. Подходящий НРМС кандидат характеризуется значением DS около 0,1-0,5 и MS около 0,1-0,3, таким образом обладая преимущественно гидрофильной природой. Предпочтительно, чтобы общее молярное замещение составляло по меньшей мере 1,0, предпочтительно по меньшей мере 2,0, наиболее предпочтительно по меньшей мере 2,5. Альтернативно, при выражении в весовых процентах, предпочтительно, чтобы НРМС по настоящему изобретению содержал 15-35 вес.% метокси-групп и 2-15 вес.% гидроксипропильных фрагментов. НРМС может использоваться в виде коммерчески доступных замещенных целлюлозных полимеров с контролируемым высвобождением, например Methocel E, F или K от Dow Chemicals. Хорошие результаты получены, например, для НРМС K 15М или НРМС-НМ 15000 РА2208, коммерчески доступных от Wolff Cellulosics, Германия.

Несшитый карбоксиметилкрахмал

Термин «карбоксиметилкрахмал» рассматривается как синоним терминов «эфир крахмала» и «гликолят крахмала». В описании и формуле изобретения, вместе с ассоциированным противоионом натрия, его для удобства сокращенно называют SSG.

SSG обычно получают из природного крахмала обработкой монохлорацетатом натрия или монохлоруксусной кислотой в спирте в щелочных условиях. Хорошими примерами сшитых SSG являются Primojel®, коммерчески доступный от DMV International (Veghel, Нидерланды), и Explotab® (Mendel, Carmel, NY, США JRS Pharma, Германия).

Однако в отличие от упомянутых выше имеющихся в настоящий момент на рынке SSG, натрия карбоксиметилкрахмал или натрия гликолят крахмала, применяющийся в настоящем изобретении, практически несшит и имеет степень замещения (SSG-DS) предпочтительно в диапазоне 0,1-0,5. В одном варианте осуществления, SSG-DS предпочтительно составляет между 0,22 и 0,32, поскольку эти значения находятся в согласии со стандартами Фармакопеи. В прилагающихся примерах 4 и 5 (таблицы 3 и 4) показано, что Primojel® и Explotab® не подходят для данной цели.

Однако было обнаружено, что наилучшие результаты в плане синергии проявляются в случаях, когда значение SSG-DS высокое. Поэтому в предпочтительном варианте осуществления карбоксиметилкрахмал имеет SSG-DS 0,28-0,4. Теоретически, SSG-DS может быть еще выше, но возникают сложности в процессе получения, где высокое значение SSG-DS приводит к очень вязкой реакционной смеси, и поэтому получение в промышленных масштабах проблематично. Однако квалифицированному специалисту должно быть известно, что данное ограничение можно обойти путем оптимизации методики проведения реакции, например, изменением температуры реакции или соотношения этанол/вода и объема реакционной смеси.

В отличие от используемого в настоящем изобретении эфира целлюлозы, SSG представляет собой заряженный полимер. Кроме того, SSG по своей природе полностью гидрофилен. Однако, поскольку SSG можно синтезировать в смешивающемся с водой органическом растворителе, таком как этанол, метанол и изопропанол, поверхность SSG может содержать некоторые гидрофобные структурные фрагменты вследствие трехмерного складывания молекул. Поэтому взаимодействие между эфиром целлюлозы и SSG может не ограничиваться водородными связями, но также может включать гидрофобные взаимодействия. Особенно когда высушенная смесь эфира целлюлозы и SSG подвергается воздействию водной среды, гидрофобные взаимодействия могут быть доминирующими. Находящиеся на поверхности гидрофобные группы в SSG могут сначала придавать взаимодействию молекул эфира целлюлозы с SSG более гидрофобный характер, в то время как гидрофильные взаимодействия могут постепенно становиться доминирующими по мере растворения эфира целлюлозы и SSG. В результате могут наблюдаться различные скорости растворения для смесей, составленных из различных SSG, что вероятнее всего связано с конкретным способом их получения. Однако для всех испытанных SSG наблюдались одинаковые синергичные тенденции, все в целевом диапазоне настоящего изобретения. Обнаружено, что наилучшие результаты получаются тогда, когда в синтезе используется смесь этанол/вода с весовым соотношением между 4:1 и 6:1.

Как упомянуто выше, SSG по настоящему изобретению практически несшитый. К сожалению, на практике действительное количество сшивок в SSG трудно определить напрямую. Поэтому подразумевается, что термин «практически несшитый» включает в себя SSG, путь синтеза которого включает сшивание в малом или нулевом количестве. Однако оптимальные результаты получены с небольшой степенью сшивки, в контексте настоящего изобретения это рассматривается как входящее в термин «практически несшитый». Отличным тестовым способом установления пригодности SSG в контексте настоящего изобретения является определение его объема седиментации, который очевидно связан со скоростью растворения действующего вещества из таблетки. Прилагающиеся примеры служат доказательством этого.

Практически несшитый SSG по настоящему изобретению характеризуется высоким объемом седиментации или объемом геля: Объем седиментации увеличивается с уменьшением степени сшивки. Если 0,25 г SSG растворить или диспергировать в 100 мл деионизованной воды при 25°С, его объем седиментации через 24 ч должен быть больше 85 мл, предпочтительно больше 90 мл. Для сравнения, полностью несшитый SSG продемонстрировал бы максимальный объем седиментации, равный 100 мл, в то время как высокосшитый SSG, обычно используемый в качестве дезинтегрирующего средства, демонстрирует объем седиментации около 9-15 мл. Однако, поскольку на результаты тестов могут влиять эфиры целлюлозы, описанный выше тест применим только к «чистому» SSG, что означает SSG, не загрязненный присутствием какого-либо материала, представляющего эфир целлюлозы. Описанный тест далее по тексту именуется «первый тест на объем седиментации».

Для определения пригодности карбоксиметилкрахмала в смеси с эфиром целлюлозы, таким как НРМС, первый тест на объем седиментации дополняется стадией центрифугирования: отбирают образец смеси весом 0,25 г и растворяют или диспергируют его в 100 мл деионизованной воды. Через 24 ч седиментации при 25°С, образец центрифугируют при 6080 G и 25°С в течение 15 мин. Верхний (негелевый) слой декантируют, остаток дает объем седиментации или объем геля. Практически несшитый карбоксиметилкрахмал в смеси с эфиром целлюлозы демонстрирует объем седиментации больше 60 мл, предпочтительно даже больше 80 мл. При воспроизведении упомянутого выше теста с практически несшитым карбоксиметилкрахмалом было получено значение 100 мл. В примерах показано, что сшитый и поэтому непригодный карбоксиметилкрахмал максимально дает объем седиментации около 50 мл, при соотношении карбоксиметилкрахмал/эфир целлюлозы, равном 1:1. Более высокое количество карбоксиметилкрахмала понизило бы объем седиментации, в то время как отсутствие карбоксиметилкрахмала (только эфир целлюлозы) дало бы объем седиментации, равный нулю. Хотя 100% НРМС (в отсутствие какого-либо SSG) также привело бы к объему седиментации 100 мл в описанных выше условиях теста, можно легко отличить чистый 100%-ный НРМС от синергетических смесей НРМС/SSG по настоящему изобретению, например, методом окрашивания, таким как тест Люголя.

Получение SSG также включает стадию сушки. Однако сушка рассматривается как процесс, включающий некоторую дегидратацию, что часто провоцирует образование физических сшивок. Также может наблюдаться химическое сшивание между гидроксильными и карбоксильными группами в SSG, особенно при низком рН. Для предотвращения образования неконтролируемых сшивок, следует принять меры предосторожности во время стадии осушки. Квалифицированному специалисту должно быть известно, что наилучший способ осушки, применимый в производстве, можно определить экспериментально.

Источник крахмала не рассматривается как ограничивающий фактор. Однако предпочтительно использование натрия карбоксиметилкрахмала, полученного из картофельного крахмала, поскольку в прошлом было показано, что он более эффективен в дезинтегрировании таблетки, чем SSG, полученный из кукурузного, восково-кукурузного, пшеничного, рисового или тапиокового крахмала. Крахмал также может быть прежелатинизированным, поскольку сохранение структуры его зерен не является необходимым для его использования в препаратах наполнителей, согласно некоторым фармакопейным статьям. Молекулярный вес карбоксиметилированного крахмала определяется его источником, но оценочно он находится в диапазоне 100000-50000000.

SSG предпочтительно теряет кристалличность, поскольку его получение включает применение сильно основных условий, а его очистка включает добавление воды и термическую сушку, и все указанные процессы сильно разрушают кристалличность зерен крахмала.

Синергетическая смесь

Для получения синергетического эффекта наполнителя по настоящему изобретению, эфир целлюлозы и карбоксиметилкрахмал можно комбинировать с действующим веществом(ами) в таблетках с замедленным или пролонгированным высвобождением, используя известные в данной области техники методики таблетирования, такие как прямое прессование, сухие и влажные методики гранулирования, включая (но не ограничиваясь только ими) процессы с малыми сдвиговыми усилиями, с большими сдвиговыми усилиями и процессы в кипящем слое. На высвобождение действующего вещества не влияет способ производства таблеток с использованием гидрофильной матриксной смеси по настоящему изобретению; на него также не влияет гидрофильная/гидрофобная природа самого действующего вещества.

Эфир целлюлозы, предпочтительно НРМС, и SSG присутствуют в синергетическом наполнителе в весовом соотношении между 9:1 и 1:3, предпочтительно в диапазоне от 7:1 до 1:2. Наилучшие результаты получены для весовых соотношений меньше 4:1, наиболее предпочтительно меньше 3:1, в частности меньше 2:1, в частности, 1:1 или меньше.

Предпочтительно, чтобы смесь эфира целлюлозы и SSG была гомогенной, что достигается, например, перемешиванием. Это делает возможным полное взаимодействие между объединенными наполнителями при контакте с водой.

Настоящее изобретение относится также к таблетке с медленным или пролонгированным высвобождением, содержащей обсужденные выше соотношения наполнителей и одно или более действующих веществ. Таблетированная композиция предпочтительно содержит комбинацию наполнителей в количестве 10-60 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 20 вес.%, из расчета на общий вес таблетки. Таблетированная композиция предпочтительно содержит 30-50 вес.% комбинации наполнителей. Обнаружено, что высокое процентное содержание полимерной смеси, особенно в комбинации с весовым соотношением НРМС/SSG в диапазоне от 2:1 до 1:2, благоприятно для длительного профиля медленного или пролонгированного высвобождения. В этом отношении наблюдалось, что профиль высвобождения лекарственного средства для смеси SSG/НРМС в указанных выше диапазонах более чувствителен к изменениям концентрации НРМС, чем отдельно для НРМС. Однако рекомендуется экспериментально определять конкретную пропорцию для включения в состав каждого отдельного препарата.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к использованию упомянутой выше комбинации эфира целлюлозы, в частности, НРМС, и SSG в препаратах с контролируемым высвобождением. Хотя основное внимание уделяется высвобождению фармацевтических средств, гидрофильных или гидрофобных, комбинация по настоящему изобретению может также применяться для контролируемого высвобождения пищевых компонентов или нутрицевтиков.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к использованию практически несшитого SSG в препаратах с контролируемым высвобождением, как описано выше. Под практически несшитым SSG понимается SSG, демонстрирующий объем седиментации больше 85 мл, предпочтительно больше 90 мл, в описанном выше первом тесте на объем седиментации.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 - получение сшитого и несшитого SSG

(а) Условия реакции

120 г природного несшитого картофельного крахмала (Solani Amylum от Avebe, Голландия) или эквивалентное количество сшитого картофельного крахмала, который был получен согласно описанной в литературе методике [Yoneya et al., "Influence of cross- linked potato starch treated with POCl 3 on DSC, rheological properties and granule size"; Carbohydrate Polymer 2003, 55:447-457], диспергировали в 380 г 90%-ного этанола, затем при перемешивании добавляли 17,5 г деминерализованной воды, 17,5 г SMCA (монохлорацетат натрия) и 7,5 г гранулированного гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревали до 70°С при перемешивании в течение 30 мин. Реакционную смесь затем перемешивали при 70°С еще 6 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до 50°С и медленно добавляли 47 г 3,3%-ной HCl в 90%-ном этаноле для нейтрализации остатков NaOH в реакционной смеси. Значение pH конечного продукта устанавливали в диапазоне pH 5,5-7,0.

(b) Очистка SSG

После фильтрования нейтрализованной суспензии на воронке Бюхнера, полученный комок SSG диспергировали в 380 г 90%-ного этанола, перемешивали при 45°С в течение 15 мин и фильтровали полученную суспензию на воронке Бюхнера. Описанный выше процесс промывки и фильтрования повторяли. Комок конечного продукта сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем 10 мин при 60°С перед использованием.

Полученный по описанному выше способу SSG имеет степень замещения (DS) около 0,2. Другие SSG со значениями 0,3 и 0,4 получали в тех же условиях простым варьированием количество SMCA и NaOH в пропорции.

Пример 2 - соотношение между DS и скоростью растворения SSG в смеси НРМС/SSG.

(а) Приготовление таблеток, содержащих смесь НРМС/SSG

Для тестирования влияния DS полученных SSG (приготовленных как описано в примере 1) на скорость растворения действующего вещества были изготовлены содержащие НРМС/SSG таблетки описанных ниже составов, получая три набора таблеток с варьирующейся степенью замещения в натрия гликоляте крахмала (DS=0,2/0,3/0,4):

- 20% метопролол тартрата (действующее вещество) (Fagron, Германия);

- 39% лактозы (DCL14 от DMV-Fonterra Excipients, Германия);

- 20% НРМС-W, а именно гидроксипропилметилцеллюлозы (Walocel HM 15,000 PA 2208 от Wolff Cellulosics, Германия);

- 20% практически несшитого натрия гликолят крахмала с различной степенью замещения (DS=0,2, 0,3 и 0,4), полученного согласно Примеру 1;

- 0,5% коллоидного оксида кремния (Aerosil 200 от Degussa); и

- 0,5% стеарата магния (BUFA, Нидерланды).

Указанные компоненты перемешивали в сухом виде, получая гомогенную смесь. Количества в препарате выражены в весовых процентах от общего веса смеси.

(b) Приготовление таблеток сравнения

Для сравнения описанный выше препарат был также приготовлен с указанными компонентами и их количествами, за исключением того, что смесь 20% НРМС-W и 20% SSG в этом случае заменяли на 40% НРМС-W (Walocel HM 15000 PA 2208 от Wolff Cellulosics, Германия).

(с) Изготовление таблеток

Сухие смеси прессовали с получением таблеток весом 250 мг при силе сжатия 10 кН с применением эксцентрикового пресса Korsch EK10, оборудованного круглыми плоскими скошенными штампами диаметром 9 мм. Таблетки были изготовлены индивидуально путем отвешивания 250 мг порошкообразной смеси перед помещением материала в плашку.

(d) Эксперименты по растворению

Для определения профиля высвобождения для таблеток, испытание растворения проводили в 900 мл деионизованной воды с использованием прибора USP apparatus 2 со скоростью перемешивания 50 об/мин. Чтобы отследить профиль высвобождения метопролол тартрата, использовали УФ-спектрометрию при длине волны 222 нм для анализа образцов, периодически отбираемых из растворяющей среды. Профиль высвобождения (растворения) лекарственного средства из таблетки, содержащей метопролол тартрат, приведен в процентах от целевого содержания лекарственного средства, высвобождаемого в шкале времени.

Усредненные результаты для шести таблеток приведены в Таблице 1 вместе с результатами, полученными для 40% SGG (DS 0,3; результаты взяты из Таблицы 5). Эти данные показывают, что все препараты с 20% НРМС/20% SSG и различными DS (0,2, 0,3 и 0,4) демонстрируют улучшенный профиль контролируемого высвобождения по сравнению с препаратами сравнения, содержащими только 40% НРМС и 40% SSG. Таблетки, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, демонстрируют существенно более медленное или пролонгированное высвобождение лекарственного средства, чем таблетки сравнения.

Таблица 1
Растворение таблеток с течением времени
Процент высвободившегося лекарственного средства (%)
Время (мин) НРМС-W+SSG с DS=0,2 НРМС-W+SSG с DS=0,3 НРМС-W+SSG с DS=0,4 40% НРМС-W (сравнение) 40% SSG с DS=0,3 (сравнение)
0 0 0 0 0 0
5 3,4 2,2 3,2 4,3 2,4
15 8,6 6,2 6,9 9,8
30 14,8 10,8 12,2 16,1 18,8
60 22,9 17,8 18,1 26,8 38,4
90 27,7 23,4 23,3 35,1 55,3
120 32,8 28,1 28,6 41,7
180 40,3 36,3 37,0 52,3 88,2
240 48,0 43,4 45,1 60,7 95,9
300 53,1 50,2 52,7 67,4
360 58,8 56,3 59,8 73,0
420 64,1 62,5 66,9 77,7

Похожие результаты были получены для профиля растворения теофиллина, который имеет рН-зависимую растворимость в воде, вместо использовавшегося выше липофильного лекарственного средства метопролол тартрата.

Пример 3 - Влияние степени сшивки SSG на профиль высвобождения лекарственного средства

(а) Получение сшитых SSG с различной степенью сшивки

SSG с различной степенью сшивки получали согласно способам, описанным в примере 1. Степень сшивки (XL, %) в указанном SSG определяли следующим образом:

XL(%)=(CL/CLmax)*100%.

Здесь CL представляет собой количество сшивающего агента, использующегося для получения соответствующего SSG, в то время как CLmax=0,3% (из расчета на общее количество крахмала) представляет собой количество сшивающего агента POCl3, традиционно используемого для получения высокосшитого SSG, подходящего для использования в качестве дезинтегрирующего средства [см. Yoneya et al., "Influence of cross-linked potato starch treated with POCl 3 on DSC, rheological properties and granule size"; Carbohydrate Polymer 2003, 55:447-457]. Такое сшитое SSG дезинтегрирующее средство демонстрирует объем седиментации около 9-15 мл, при измерении описанным в примере 4(а) способом. Вариации могут наблюдаться из-за типа сшивающего агента, в данном конкретном случае POCl3.

(b) Приготовление таблеток, содержащих SSG с различной степенью сшивки.

Для изучения влияния сшивки SSG на профиль растворения были изготовлены таблетки описанного далее состава с получением шести наборов таблеток с варьирующей степенью сшивки натрия гликолят крахмала (XL=0%, 4,8%, 9,6%, 14,6%, 36,5% и 100%). Натрия гликолят крахмала с 100%-XL является эквивалентом исследованного в упомянутой выше публикации Yoneya и др.

Однородные сухие смеси были получены из:

- 20% метопролол тартрата (Fagron, Германия);

- 49% лактозы (DCL14 от DMV-Fonterra Excipients, Германия);

- 15% HPMC-W (Walocel HM 4,000 P 2208 (Wolff Cellulosics (DE)));

- 15% практически несшитого натрия гликолят крахмала со степенью замещения 0,3, полученного согласно Примеру 1;

- 0,5% коллоидного оксида кремния (Aerosil 200 от Degussa, Германия); и

- 0,5% стеарата магния (BUFA, Нидерланды).

Для сравнения использовались те же ингредиенты и их количества, где смесь 15% НРМС и 15% SSG была заменена на 30% НРМС-W (Walocel HM 4,000 PA 2208).

(с) Изготовление, растворение и анализ

Изготовление и анализ таблеток осуществляли согласно методике, описанной в примерах 2с и 2d. Средние результаты растворения для шести таблеток различного состава приведены в Таблице 2.

Таблица 2 показывает, что прекрасное растворение для комбинированной смеси полимеров наблюдается в случае практически несшитых SSG. Увеличение степени сшивки понижает синергию до точки, где комбинация уже не улучшает растворение.

Таблица 2
Растворение таблеток с течением времени
Процент высвободившегося лекарственного средства (%)
Время (мин) НРМС/SSGс XL=0% НРМС/SSGс XL=4,8% НРМС/SSG с XL=9,6% НРМС/SSG с XL=14,6% НРМС/SSG с XL=36,5% НРМС/SSG с XL=100%
0 0 0 0 0 0 0
5 8,9 10,7 8,7 26,8 37,8 17,4
10 11,7 25,3
15 17,6 13,3 14,3 62,7 92,2 29,6
30 25,2 15,4 20,7 78,3 93,2 38,8
60 35,8 21,3 30,1 86,6 93,8 58,3
90 43,6 31,1 89,9 94,1
120 50,1 44,3 45,4 92,5 94,8 75,5
180 61,7 55,8 58,3 96,0 95,9 84,8
240 70,4 65,3 70,2 97,6 99,8 89,1
300 79,0 74,0 80,3 98,7 101,2 93,0
360 86,1 81,6 88,7 99,3 93,8
420 92,5 88,5 95,7 94,7

Пример 4 - Взаимосвязь между седиментацией, растворением и степенью сшивки SSG отдельно

(а) Определение объема седиментации SSG отдельно

Объем седиментации для таблеток, содержащих SSG с различной степенью сшивки, определяли согласно следующему способу: 0,25 г каждого соответствующего SSG смешивали в мерном цилиндре объемом 100 мл с 100 мл деионизованной воды и измеряли после 24-часового выдерживания. Объем седиментации соответствует видному глазу гелеобразованию.

(b) Определение t 50%

t50% определяется как точка времени, в которой 50% действующего вещества высвободилось из таблетки, в состав которой входит соответствующий SSG. Таким образом, t50% было интерполировано из данных, приведенных в примере 3(с).

Взаимосвязь между объемом седиментации SSG и t50% для препаратов, содержащих соответствующий SSG, сведена в Таблицу 3. Там объем седиментации 100 мл означает, что не наблюдалось поддающегося измерению разделения фаз (SSG полностью растворен или диспергирован по всему измеряемому объему (100 мл).

Таблица 3
Влияние сшивки SSG на объем седиментации и t50%
Степень сшивки (%) Объем седиментации (мл) Время для 50%-ного высвобождения лекарственного средства (мин)
0 100* 120
4,8 100* 150
9,6 100* 140
14,6 81 11
36,5 59 7,5
100 11 44
* Нет поддающегося измерению разделения фаз (SSG полностью растворен или диспергирован по всему измеряемому объему (100 мл)).

Как показано в Таблице 3, объем седиментации сшитого SSG снижается с увеличением степени сшивки. Эффект замедленного или пролонгированного высвобождения заметно увеличивался, когда SSG имел XL=14,6% или ниже и объем седиментации больше 81 мл.

Пример 5 - Взаимосвязь между седиментацией, растворением и степенью сшивки SSG/НРМС

Повторяли седиментационный тест из примера 4(а), но теперь объем седиментации определяли для SSG с XL=18,5%, SSG с XL=12,9% и SSG с XL=0%, в присутствии различных количеств НРМС, включая образец сравнения, не содержащий НРМС. Для сравнения были также продемонстрированы эффекты для XL=100% SSG без добавления НРМС и в комбинации с НРМС, с использованием коммерчески доступных Primojel® и Explotab® в качестве источника SSG.

Для этого определяли объем седиментации порошкообразных смесей, содержащих SSG и НРМС, согласно следующей методике: 0,25 г SSG и варьирующее количество НРМС смешивали в мерном цилиндре объемом 100 мл с 100 мл деионизованной воды. Через 24 ч водную смесь центрифугировали при 6000 об/мин, 6080 G и 25°С в течение 15 мин. Если был виден верхний слой, его декантировали. Объем геля, остающегося в центрифужной пробирке, представлял собой объем седиментации.

Для полноты, Таблица 4 также включает значения объема седиментации, пересчитанные на общий вес образца 0,25 г. Эти вычисления были подтверждены экспериментально. Величины сшивки в Таблице 4 приведены относительно 100%-ного значения, приписанного высокосшитому Explotab/Primojel.

Таблица 4
Объем седиментации в присутствии или отсутствии НРМС
Тип SSG SSG (г) НРМС (г) Объем седиментации (мл, 24 ч) Объем седиментации (мл; после центрифугирования) Объем седиментации (пересчитанный; образец 0,25 г)
Explotab® (XL=100%) 0,25 0 11 9 9
Explotab® 0,25 0,25 11 9 4,5
Explotab® 0,25 0,125 11 9 6
Primojel® (XL=100%) 0,25 0 11 9 9
Primojel® 0,25 0,25 11 9 4,5
Primojel® 0,25 0,125 11 9 9
XL=18,5% 0,25 0 67 42,5 42,5
XL=18,5% 0,25 0,25 99 49,1 24,6
XL=18,5% 0,25 0,125 94 43,8 29,2
XL=12,9% 0,25 0 97 100 100
XL=12,9% 0,25 0,25 100 100 100
XL=0% 0,25 0 100 100 100
XL=0% 0,25 0,25 100 100 100

Пример 6 - эффект соотношения SSG:НРМС

(а) Препараты с различными соотношениями SSG:НРМС, варьирующими от 3:1 до 1:3

Пять препаратов для изготовления таблеток были приготовлены следующим образом:

- 20% Метопролол тартрата (Fagron, Германия);

- 39% лактозы (DCL14 от DMV-Fonterra Excipients, Германия);

- 0,5% коллоидного оксида кремния (Aerosil 200 от Degussa, Германия);

- 0,5% стеарата магния (BUFA, Нидерланды); и

- 40% полимера (всего), содержащего в различных соотношениях:

- НРМС (Metolose 90H 4,000 2208 от ShinEtsu, Япония); и

- несшитый SSG (DS=0,3), полученный согласно Примеру 1.

Были исследованы следующие соотношения НРМС и SSG: 1:0, 3:1, 1:1, 1:3 и 0:1.

(b) Тест на растворение

Таблетки готовили из описанных выше препаратов и анализировали согласно методике, описанной в Примере 2(с) и 2(d). Средние результаты для растворения шести таблеток приведены в Таблице 5.

Полученные данные показывают, что все композитные наполнители, содержащие 40% НРМС-SE/SSG в соотношениях, варьирующих от 3:1 до 1:3, демонстрируют улучшенные профили высвобождения лекарственного средства, по сравнению с SSG или НРМС по отдельности.

Таблица 5
Растворение таблеток с течением времени
Процент высвободившегося лекарственного средства
Время (мин) SSG Соотношение SSG:НРМС-SE =3:1 Соотношение SSG:НРМС-SE =1:1 Соотношение SSG:НРМС-SE =1:3 НРМС-SE
0 0 0 0 0 0
5 2,4 1,8 1,9 4,8 4,5
15 4,8 9,6 10,1
30 18,8 7,1 8,1 14,1 15,8
45 20,5
60 38,4 13,3 13,4 20,6 24,6
90 55,3 19,5 18,7 26,0 31,7
120 23,4 30,7 37,9
130 74,3 27,3
150 80,1
180 88,2 37,3 31,0 38,7 48,1
210 93,0
240 95,9 49,7 39,5 45,3 59,7

Пример 7 - Профиль растворения для различных полимерных наполнителей

(а) Изготовление таблеток, имеющих в своем составе 30-40% полимерного наполнителя

Были приготовлены следующие препараты для изготовления таблеток:

- 20% метопролол тартрата (Fagron, Германия);

- 59-39% лактозы (DCL14 от DMV-Fonterra Excipients, Германия);

- 0,5% коллоидного оксида кремния (Aerosil 200 от Degussa, Германия);

- 0,5% стеарата магния (BUFA, Нидерланды); и

- 30-40% полимера

- НРМС (Metolose 90H 4,000 2208 от ShinEtsu, Япония); и

- несшитый SSG (DS=0,3), полученный согласно Примеру 1.

Весовое соотношение НРМС:SSG составляло 1:1.

Результаты сравнивали с результатами, полученными при использовании исключительно НРМС (весовое соотношение НРМС:SSG = 1:0).

(b) Изготовление, растворение и анализ

Таблетки изготавливали и анализировали согласно методикам, описанным в Примере 2(с) и 2(d). Средние результаты растворения шести таблеток приведены в Таблице 6.

Комбинация демонстрирует в обоих случаях (общее содержание полимерной смеси (НРМС:SSG=1:1) в препарате равно 30% и 40%) улучшенный профиль высвобождения лекарственного средства, по сравнению с самим НРМС при том же процентном содержании в препарате.

Таблица 6
Растворение таблеток с течением времени
Процент высвободившегося лекарственного средства
Время (мин) 30% НРМС 30% НРМС/SSG 1:1 40% НРМС 40% НРМС/SSG 1:1
0 0 0 0 0
5 3,5 2,6 4,5 1,9
15 9,6 6,6 10,1 4,8
30 17,1 11,8 15,8 8,1
45 20,5
60 27,6 18,9 24,6 13,4
90 36,3 25,0 31,7 18,7
120 44,2 30,5 37,9 23,4
150 49,3
180 39,2 48,1 31,0
210 59,5
240 47,8 59,7 39,5
270 71,1
300 55,5 64,8 45,6
330 78,5
360 63,2 71,0 53,1
390 87,2
420 71,3 77,2 59,7
450 87,8
480 75,4 80,2 65,1

Пример 8 - эффект НРМС с различной вязкостью

(а) Изготовление таблеток, содержащих НРМС с различной вязкостью

Для демонстрации того, что указанная смесь также проявляет синергетический эффект при использовании НРМС с различной вязкостью, использовали следующий препарат:

- 20% метопролол тартрата (Fagron, Германия);

- 39% лактозы (DCL14 от DMV-Fonterra Excipients, Германия);

20% НРМС-W, выбранного из:

- Walocel HM 4,000 PA 2208;

- Walocel HM 15,000 PA 2208 (оба от Wolff Cellulosics, Германия)

- 20% несшитого SSG (DS=0,3), полученного согласно Примеру 1;

- 0,5% коллоидного оксида кремния (Aerosil 200 от Degussa, Германия); и

- 0,5% стеарата магния (BUFA, Нидерланды).

Перечисленные компоненты смешивали с получением гомогенной смеси.

В качестве образца сравнения готовили такой же препарат без SSG, но с 40% НРМС.

(b) Изготовление, растворение и анализ

Таблетки изготавливали и анализировали согласно методике, описанной в Примере 2(с) и 2(d). Средние результаты растворения шести таблеток приведены в Таблице 7.

Таблица 7
Растворение таблеток с течением времени
Время (мин) Процент высвободившегося лекарственного средства
SSG с DS-0,3/HPMC-W 4000 2208 НРМС-W 4000 2208 SSG с DS-0,3/HPMC-W 15000 2208 НРМС-W 15000 2208
0 0 0 0 0
5 2,6 5,0 2,2 4,3
15 6,8 10,7 6,2 9,8
30 11,9 17,3 10,8 16,1
60 19,8 28,1 17,8 26,8
90 26,1 36,8 23,4 35,1
120 31,9 43,8 28,1 41,7
180 41,9 55,1 36,3 52,3
240 51,0 64,2 43,4 60,7
300 59,6 71,0 50,2 67,4
360 67,8 77,1 56,3 73,0
420 75,2 81,6 62,5 77,7

1. Композиция наполнителя для замедленного или пролонгированного высвобождения, содержащая практически несшитый карбоксиметилкрахмал и гидрофильный неионогенный эфир целлюлозы, в которой 0,25 г указанной композиции в 100 мл деионизованной воды через 24 ч при 25°C, в случае центрифугирования при 6080 G и 25°C в течение 15 мин, демонстрируют объем седиментации больше 60 мл.

2. Композиция наполнителя по п.1, в которой указанный эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).

3. Композиция наполнителя по п.1, в которой указанный эфир целлюлозы и карбоксиметилкрахмал присутствуют в весовом соотношении между 9:1 и 1:3.

4. Композиция наполнителя по п.1, в которой указанный карбоксиметилкрахмал имеет степень замещения в диапазоне 0,1-0,5.

5. Состав таблетки с замедленным или пролонгированным высвобождением, содержащий композицию наполнителя по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащий одно или более активных веществ.

6. Состав таблетки по п.5, в которой указанные карбоксиметилкрахмал и эфир целлюлозы присутствуют совместно в количестве 10-60 вес.% из расчета на общий вес таблетки.

7. Применение композиции наполнителя по любому из пп.1-4 в препарате в форме таблетки с замедленным или пролонгированным высвобождением.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к комплексному препарату, разработанному на основе так называемой «хронотерапии» и «разнородности», когда лекарственные вещества принимаются, чтобы высвобождаться в разное время, так чтобы высвобождение одного лекарственного компонента определенным образом запаздывало.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения больных с гипертензией и нарушением липидного обмена. .

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и раскрывает фармацевтическую композицию, содержащую фенилэфрин в лекарственной форме пролонгированного высвобождения, либо сам по себе, либо в комбинации с другим активным компонентом, таким как антигистамин, анальгетик, жаропонижающее средство, нестероидное противовоспалительное средство или смесь двух или более других активных компонентов.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается диуретической композиции с замедленным высвобождением, в которой торасемид является активным веществом.
Изобретение относится к фармацевтическим составам с покрытием с контролируемым высвобождением действующего вещества и к их применению для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается способа получения носителя для биологически активных соединений на основе интерполиэлектролитного комплекса путем смешения растворов сополимера катионного характера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1:1, доведенного до значения рН 2,0-7,0, и геля редкосшитой полиакриловой кислоты со значением рН 2,0-7,0, в качестве растворителей используют воду, причем оба раствора перед смешением имеют одинаковое значение рН, для сополимера диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты и для редкосшитой полиакриловой кислоты используют 0,1 М уксусную кислоту и 0,1 М гидроокиси натрия при их определенном соотношении, и выделения конечного продукта.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к препарату фексофенадин для лечения аллергических заболеваний. .
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для стимуляции регенерации хрящевой гиалиновой ткани при деструктивном поражении суставов. .

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу и аппарату для формирования компонентов капсулы с твердой оболочкой, в котором компоненты капсулы формируются из материала, который подвергается желированию после нагревания, такого как НРМС.
Изобретение относится к медицине, в частности, жидкой композиции для предупреждения и/или лечения ухудшения памяти и/или когнитивной дисфункции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и/или деменции, причем указанная композиция содержит: (i) по меньшей мере, 50 мг нуклеозида и/или нуклеотида на 100 мл; (ii) от 0,2 до 10 граммов белка на 100 мл; и (iii) от 0,05 до 3 мас.% загустителя от общей массы композиции.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности. .
Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается энтеросорбента в форме таблетки, содержащего диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу и вспомогательные вещества.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к лекарственной пленке пролонгированного действия. .

Изобретение относится к лечебному диагностическому рентгеноконтрастному средству в форме драже. .

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным противотуберкулезным средствам, и может быть использовано при получении препаратов на основе изониазида для лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.
Наверх