Способ прогнозирования общей выживаемости больных множественной миеломой



Способ прогнозирования общей выживаемости больных множественной миеломой
Способ прогнозирования общей выживаемости больных множественной миеломой
Способ прогнозирования общей выживаемости больных множественной миеломой
Способ прогнозирования общей выживаемости больных множественной миеломой

 


Владельцы патента RU 2456924:

Федеральное государственное учреждение "Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства" (RU)

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкогематологии. Для прогнозирования общей выживаемости больных множественной миеломой в качестве факторов неблагоприятного прогноза используют уровни β2-микроглобулина и креатинина в сыворотке крови, пол пациента и иммунохимический вариант множественной миеломы. Уровень β2-микроглобулина ≥5,7 мг/л оценивают в 2 балла, уровень креатинина ≥110 мкмоль/л в 1 балл, женский пол пациента в 1 балл, IgA иммунохимический вариант множественной миеломы в 1 балл. Отсутствие каждого из названных факторов оценивается как 0 баллов. В группе низкого риска при сумме баллов 0-1 прогнозируют общую выживаемость в течение 46 мес. В группе промежуточного риска при сумме баллов 2-3 балла прогнозируют общую выживаемость в течение 27 мес. В группе высокого риска при сумме баллов 4-5 прогнозируют общую выживаемость в течение 9 мес. Способ позволяет прогнозировать течение множественной миеломы. 4 ил., 1 пр., 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкогематологии, и может быть использовано в процессе диагностики и лечения больных множественной миеломой.

Множественная миелома (MM) - клональное заболевание плазматических клеток костного мозга, которое является одной из наиболее распространенных неоплазий системы крови и составляет 10% от всех гемобластозов. Заболеваемость ММ в разных странах мира колеблется от 1 до 10 случаев на 100 тыс.населения в год [Kyle R., Rajkumar V., Blood, 2008; Jemal A. Et al., Cancer Statistics, 2007].

Естественное течение болезни варьирует от доброкачественного, с медленным нарастанием симптомов заболевания в течение многих лет (индолентная или «тлеющая» миелома), до быстрого прогрессирования с появлением выраженного костно-деструктивного синдрома, тяжелой анемии, почечной недостаточности и экстрамедуллярного поражения (агрессивная миелома), приводящего к гибели больных, от инфекционных, геморрагических осложнений, опухолевой интоксикации и полиорганной недостаточности. Поэтому ММ - это гетерогенное заболевание продолжительностью жизни больных от нескольких недель до 20 и более лет [Fonseca R., San Miguel J., Hematol Oncol Clin N Am, 2007].

За последние 5 лет расширились возможности лечения больных ММ. Появились новые, высокоэффективные противоопухолевые препараты из группы таргетных лекарственных средств, в частности бортезомиб - ингибитор протеосом. При применении велкейда доля полных и частичных ремиссий на этапе индукционной терапии значительно возросла по сравнению с таковой при традиционном лечении алкилирующими агентами [Mateos М., Blood, 2008; San Miguel J., N Engi J Med, 2008]. Наряду с этим результаты общей выживаемости (OВ) больных, получивших лечение таргетными препаратами, на сегодняшний день однозначно не определены, что требует продолжения наблюдения и анализа данной когорты больных. До сих пор не разработана стратификация больных в зависимости от факторов прогноза, идентифицирующих группы высокого и низкого риска, которая позволила бы определить показания к различным протоколам лечения ММ с целью повышения их клинической эффективности. Поскольку большинство используемых прогностических систем созданы в эру традиционной терапии алкилирующими агентами, их прогностическое значение на сегодняшний день нуждается в пересмотре. Немаловажное значение имеют также этнические различия среди больных ММ при создании и использовании различных прогностических моделей. В связи с этим поиск новых наиболее значимых комбинаций факторов прогноза является актуальным.

В качестве прототипа использовали прогностическую систему ISS (International Staging System, 2005 г.). Данная система прогноза является одной из последних и общепринятой классификацией ММ во всем мире [Philip R. Greipp, Jesus San Migel, Brian G.M. Durie et al., N Engi J Med, 2005]. Однако со времени разработки классификации прошло уже более 5 лет, что в современных условиях патоморфоза ММ и применения новой терапии требует пересмотра ее значимости. Поэтому представляется важным изучение особенностей течения заболевания и продолжительности жизни больных в зависимости от прогностических факторов на современном уровне лечения больных, что и определило цель настоящего изобретения.

Цель изобретения - повысить эффективность прогнозирования течения множественной миеломы.

Поставленная цель достигается применением новой балловой прогностической системы с целью улучшения прогноза OВ пациентов, содержащей такие конституциональные и клинико-лабораторные факторы, как: возраст, пол, иммунохимический вариант, уровень гемоглобина крови, уровень β2-микроглобулина в сыворотке крови, уровень креатинина в сыворотке крови.

Способ осуществляют следующим образом.

При постановке диагноза ММ на основании общепринятых международных критериев (The International Myeloma Working Group, British Journal of Haematology, 2003, 121, 749-757) у пациента учитываются следующие конституциональные и клинико-лабораторные факторы: пол, иммунохимический вариант, уровень гемоглобина крови, уровень β2-микроглобулина в сыворотке крови, уровень креатинина в сыворотке крови.

Согласно проведенному нами пошаговому многофакторному регрессионному анализу с дихотомическим распределением вариант установили, что OВ больных ММ зависит от вышеперечисленных показателей. Уравнение регрессионной модели имеет следующий вид:

В этом уравнении, согласно дихотомическому распределению, варианты имеют равенство 2, если их значение соответствует неблагоприятному прогнозу, и равенство 1, если благоприятному. Неблагоприятное или благоприятное значение названных критериев первоначально определили следующим образом. Женский пол и IgA иммунохимический вариант ММ являлись независимыми неблагоприятными факторами прогноза в однофакторном анализе OВ больных ММ (р=0,006 и р=0,02 соответственно). Для вычисления порогового значения уровня β2-микроглобулина в сыворотке и уровня креатинина в сыворотке крови, по величине которого определяли группу риска, использовали метод построения ROC-кривых. Такой же метод применили при определении порогового значения других лабораторных параметров, которые в дальнейшем оценивались в многофакторном регрессионном анализе. ROC-кривая показывает зависимость количества верно классифицируемых положительных примеров от количества неверно классифицируемых отрицательных примеров. При применении данного метода статистического анализа за классифицирующий вариант приняли медиану ОВ во всей группе пациентов (29 мес). Таким образом, пороговым значением изучаемых факторов признавался оптимальный порог отсечения, при котором чувствительность (Se) и специфичность (Sp) модели были максимальными. Достоверность модели оценивалась по расчету площади под ROC-кривой (AUC), величина которой в идеальной модели равняется 1 (рисунки 1 и 2).

Таким образом, прогностическое значение факторов, используемых в модели, определили следующим образом (таблица 1)

Таблица 1
Прогностическое значение факторов, используемых в модели ОВ больных ММ
Фактор Неблагоприятный прогноз Благоприятный прогноз
Пол Женский Мужской
Иммунохимический вариант IgA Остальные варианты
β2-микроглобулин ≥5,7 мг/л <5,7 мг/л
Креатинин ≥110 мкмоль/л <110 мкмоль/л

Для удобства практического применения модели ввели балловую систему оценки прогноза. Наличие каждого неблагоприятного фактора прогноза соответствовало 1 баллу, его отсутствие - 0 баллов. Исключение составил β2-микроглобулин. При уровне β2-микроглобулина 5,7 мг/л и более к прогностической шкале добавлялись 2 балла, при уровне менее 5,7 мг/л - 0 баллов. Это обусловлено тем, что относительный риск смерти при наличии данного неблагоприятного фактора при многофакторном регрессионном анализе превышал все относительные риски смерти от других значимых факторов прогноза почти в 2 раза. Поэтому для симметрии модели балловую величину неблагоприятного значения уровня β2-микроглобулина увеличили в 2 раза по сравнению с другими факторами (таблица 2).

Таблица 2
Балловая шкала оценки прогноза OВ больных ММ
Фактор прогноза Баллы
Фактор присутствует Фактор отсутствует
β2-микроглобулин в сыворотке крови 5,7 мг/л и выше 2 0
Женский пол 1 0
IgA миелома 1 0
Креатинин в сыворотке крови 110 мкмоль/л и выше 1 0

Группу низкого риска составили больные ММ с суммой баллов 0-1, группу промежуточного риска - с суммой баллов 2-3, группу высокого риска - с суммой баллов 4-5.

ПРИМЕР

По предлагаемому способу прогнозирования провели ретроспективный анализ ОВ 360 больных ММ, наблюдавшихся в период с 1994 по 2009 годы (рисунок 3). Медиана OВ в группе низкого риска (39% больных) равнялась 46 мес, в группе промежуточного риска (44% больных) - 27 мес, в группе высокого риска (17% больных) - 9 мес. Различия были достоверны, χ2=68, р<0,0001.

По прототипу также провели ретроспективный анализ ОВ 360 больных ММ, наблюдавшихся в период с 1994 по 2009 годы (рисунок 4).

Медиана OВ больных ММ в группе низкого риска по ISS (10% больных) равнялась 54 мес, в группе промежуточного риска (46% больных) - 38 мес, в группе высокого риска (44% больных) - 19 мес. Различия были достоверны, χ2=32,5, р<0,0001.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что предлагаемый способ прогнозирования OВ больных ММ по своей эффективности превосходит прототип (χ2=68 (новая система прогноза) против χ2 - 32,5 (ISS)). Кроме этого, в предложенной нами системе прогноза доля больных высокой группы риска меньше количества пациентов, составляющих группы с низким и промежуточным риском. В прототипе имеется обратная зависимость. Высокая группа риска в предложенной системе прогноза обладает большей предсказательной способностью ранней летальности пациентов ММ (в течение 12 месяцев от момента постановки диагноза) по сравнению с прототипом. В предложенной системе прогноза в группе высокого риска относительный риск ранней летальности больных ММ в сравнении с группой высокого риска по системе ISS равнялся 1,6 (95% ДИ 1,17-2,11). Частота больных ММ, умерших в течение первого года болезни, превышала аналогичный показатель в прототипе (60% против 38%, χ2=7,3, р=0,007).

Таким образом, предложенная новая прогностическая система может быть использована при ММ на этапе первичного обследования пациента, что позволит определить его группу риска. С нашей точки зрения, более строгие критерии высокого риска позволят выделить больных, которые имеют достоверно большую вероятность ранней летальности и в отношении которых оправдана агрессивная терапия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

На рисунке 1 изображена ROC-кривая для определения порогового прогностического значения β2-М в сыворотке крови, которое определили как величину ≥5,7 мг/л, Se=59,5, Sp=74,4, AUC=0,69 (95% ДИ 0,639-0,737), p=0,0001.

На рисунке 2 изображена ROC-кривая для определения порогового прогностического значения креатинина в сыворотке крови, которое определили как величину >109 мкмоль/л, Se=44,9, Sp=76,9, AUC=0,613 (95% ДИ 0,558-0,666), р=0,0003.

На рисунке 3 изображены кривые типа Каплан-Мейера анализа OВ больных ММ в различных группах риска, разделенных согласно предлагаемому способу прогнозирования.

На рисунке 4 изображены кривые типа Каплан-Мейера анализа OВ больных ММ в различных группах риска, разделенных согласно прототипу.

Способ прогнозирования общей выживаемости больных множественной миеломой, отличающийся тем, что в качестве факторов неблагоприятного прогноза используются: уровень β2-микроглобулина в сыворотке крови ≥5,7 мг/л, что соответствует 2 баллам по предложенной балловой шкале, уровень креатинина в сыворотке крови ≥110 мкмоль/л соответствует 1 баллу, женский пол пациента соответствует 1 баллу, IgA иммунохимический вариант множественной миеломы соответствует 1 баллу; отсутствие каждого из названных факторов оценивается как 0 баллов; в группе низкого риска при сумме баллов 0-1 прогнозируют общую выживаемость в течение 46 мес., в группе промежуточного риска при сумме баллов 2-3 балла - 27 мес., в группе высокого риска по сумме баллов 4-5 - 9 мес.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области медицины и касается способа диагностики смешанной герпесвирусной и бактериальной инфекции у детей. .
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается способа прогнозирования развития смешанной клещевой энцефалит-боррелиозной инфекции. .
Изобретение относится к медицине, а именно к диагностике, и может быть использовано для определения степени тяжести бронхолегочных заболеваний. .

Изобретение относится к биологии и токсикологической химии и может быть использовано в практике санэпидстанций, химико-токсикологических, экспертно-криминалистических и ветеринарных лабораторий.
Изобретение относится к области медицины, а именно к патологоанатомической и судебно-медицинской практике, и может быть использовано для посмертной морфологической диагностики эндогенной интоксикации.

Изобретение относится к биологии, а именно к иммунологии, и может быть использовано для хемилюминесцентного анализа в ветеринарии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается прогнозирования развития жизнеопасных желудочковых аритмий у пациентов без структурных изменений сердца.
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для выбора медикаментозной терапии атерогенной дислипидемии у детей и подростков с абдоминально-висцеральным ожирением.

Изобретение относится к измерительной технике и может быть использовано в медицине в различных диагностических целях. .
Изобретение относится к онкологии, иммунологии, лабораторной диагностике и предназначено для прогнозирования метастазирования опухолевого процесса у больных раком желудка.

Изобретение относится к области медицины, а именно к оториноларингологии. .
Изобретение относится к области медицины, в частности к способам пролиферативной активности кожных покровов при раневых дефектах мягких тканей, и может быть использовано при лечении больных ортопедотравматологического профиля.

Изобретение относится к области медицины, а в частности к терапии. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням. .
Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и эндокринологии. .
Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и психиатрии, и может быть использовано в качестве прогностического теста эффективности иммунотерапии в комплексном лечении больных хроническим простатитом.

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфектологии и патологической анатомии. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к урологии и онкологии. .
Изобретение относится к области медицины. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к ортопедии и медицинской генетике
Наверх