Способ лечения при раке мочевого пузыря



Способ лечения при раке мочевого пузыря
Способ лечения при раке мочевого пузыря

 


Владельцы патента RU 2457846:

Зимичев Александр Анатольевич (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается способа лечения при раке мочевого пузыря. Выполняют комбинированное лечение с использованием неоадъювантной системной полихимиотерапии по следующей схеме: 1 день - 5-фторурацил, 2 день - циклофосфан+винбластин, 14 день - метатрексат, 15 день - доксорубицин, 16 день - цисплатин, и адъювантной внутрипузырной химиотерапии препаратом доксорубицин на протяжении 2 лет, причем в первые сутки после операции инстиллируется доксорубицин 40 мг, далее 4 инстилляции доксорубицина по 40 мг с интервалом 7 дней, затем инстиллируется доксорубицин 40 мг с интервалом в 30 дней на протяжении 11 месяцев, затем на протяжении второго года выполняются инстилляции доксорубицина по 20 мг через 1 месяц. Изобретение обеспечивает улучшение результатов органосохраняющего лечения путем снижения количества рецидивов рака мочевого пузыря. 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для улучшения результатов органосохраняющего лечения рака мочевого пузыря.

Наиболее близким способом к заявляемому является проведение внутрипузырной химиотерапии доксорубицином 10 дней ежедневно, или в щадящем режиме по 20-50 мг 2-3 раза в неделю.

При использовании данного способа, даже в щадящем режиме, возможны выраженные дизурические расстройства, которые заставляют делать перерыв в лечении.

Частота рецидивов после подобного лечения составляет от 30 до 56% и в среднем составляет 38%.

Рак мочевого пузыря отличается большой склонностью к рецидивированию. Рецидивы рака мочевого пузыря возникают у 70-75% больных после органосохраняющих оперативных вмешательств, причем не только на месте удаленной опухоли, но и в других отделах мочевого пузыря (1).

Технический результат - улучшение результатов органосохраняющего лечения путем снижения количества рецидивов рака мочевого пузыря.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения при раке мочевого пузыря с использованием адъювантной внутрипузырной химиотерапии выполняют комбинированное лечение с использованием неоадьювантной системой полихимиотерапии и адьювантной внутрипузырной химиотерапии препаратом доксорубицин на протяжении 2 лет, причем в первые сутки после операции инстиллируется доксорубицин 40 мг, далее 4 инстилляции доксорубицина по 40 мг с интервалом 7 дней, затем инстиллируется доксорубицин 40 мг с интервалом в 30 дней на протяжении 11 месяцев, и на протяжении второго года лечения выполняются инстилляции доксорубицина по 20 мг через 1 месяц.

Применение комбинированного лечения может снизить количество рецидивов рака мочевого пузыря. Применение неоадъювантной внутрипузырной химиотерапии доксорубицином снижает количество рецидивов до 19% (3). Преимуществом данного вида химиотерапии является воздействие на субклинические формы опухолей слизистой мочевого пузыря. В задачу неоадъювантной полихимиотерапии входит уменьшение размеров, стадии опухоли, что увеличивает абластичность операции и позволяет у отдельных больных сохранить функционирующий мочевой пузырь, и воздействие на микрометастазы. К положительным качествам неоадъювантной химиотерапии относят следующие: возникает возможность определения химиочувствительности опухоли in vivo, предполагая, что "ответ" микрометастазов будет таким же, как и первичной опухоли, можно надеяться на улучшение результатов лечения, возможность перевести нерезектабельную опухоль в резектабельную, что помогает сохранить мочевой пузырь.

Применили в лечении пациентов с раком мочевого пузыря стадий T1N0M0 и T2aN0M0 системную полихимиотерапию в неоадъювантном режиме (5-фторурацил, циклофосфан, винбластин, метарексат, доксорубицин, цисплатин) и внутрипузырную адъювантную химиотерапию доксорубицином сразу после операции, затем 3 раза с 7-дневным интервалом, после 1 раз в месяц первый год в дозе 40 мг, а второй год - по 20 мг 1 раз в месяц. При анализе результатов лечения применили разработанную систему псевдомногофакторного анализа. Данным способом пролечено 197 пациентов с раком мочевого пузыря. В исследовании доказано, что применение сочетания внутрипузырной и системной химиотерапии позволяет улучшить отдаленные результаты терапии рака мочевого пузыря. Рецидив обнаружен всего в 10,3% (20 больных) случаев, а трехлетняя безрецидивная выживаемость достигла 89,7%.

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось методом случай-контроль. Исходным материалом исследования служили 197 пациентов с раком мочевого пузыря T1N0M0G1-3, T2aN0M0G1-3, получавшие лечение в клинике урологии СамГМУ в период с 2005-2007 гг. В зависимости от стадии рака мочевого пузыря пациенты распределены следующим образом: T1N0M0G1 - 26 пациентов, T1N0M0G2 - 39 пациентов, T1N0M0G3 - 26 пациентов, T2aN0M0G1 - 21 пациент, T2aN0M0G2 - 47 пациентов, T2aN0M0G3 - 38 пациентов.

В зависимости от метода примененного лечения больные поделены на опытную группу - 87 больных, которым выполнена операция, системная и внутрипузырная химиотерапии, и тщательно подобранную (по стадии, локализации, размеру новообразования) контрольную группу - 110 пациентов, которым выполнена операция и системная полихимиотерапия.

Системная полихимиотерапия проводилась по следующей схеме: 1 день - 5-фторурацил, 2 день - циклофосфан + винбластин, 14 день - метатрексат, 15 день - доксорубицин, 16 день - цисплатин. Эта схема может с успехом применять при местно-распространенном процессе в комбинации с оперативным лечением и внутрипузырной химиотерапией.

Два курса системной полихимиотерапии, окончатая резекция мочевого пузыря выполнена 17 пациентам, затем с течение 2 лет проводилась внутрипузырная химиотерапия доксорубицином по разработанной нами схеме.

Схема внутрипузырной терапии включает 4 инстилляции по 40 мг в первый месяц с интервалом в 1 неделю, затем - инстилляции 1 раз в месяц первый год по 40 мг, последующий год - по 20 мг 1 раз в месяц. Системная полихимиотерапия, затем ТУР мочевого пузыря выполнена 70 пациентам, и в течение 2 лет проводилась внутрипузырная химиотерапия.

В послеоперационном периоде в течение 3 лет осуществлялся мониторинг больных для выявления рецидива заболевания. Обнаружен рецидив у 9 (10,3%) человека.

Оценки влияния метода лечения на исход заболевания определены с использованием метода псевдомногофакторного анализа.

Под генеральной совокупностью Х будем понимать пациентов с раком мочевого пузыря. Под качественным фактором F будем понимать объем проводимого лечения. Существует два подхода к лечению злокачественного новообразования мочевого пузыря - проведение оперативного лечения в сочетании с системной полихимиотерапией и оперативное лечение в комбинации с системной полихимиотерапией и внутрипузырной химиотерапией. Эти два подхода к лечению можно трактовать как уровни фактора F. Помимо способа проведения химиотерапевтического лечения, метод оперативного лечения в генеральной совокупности больных раком мочевого пузыря подразделялся на проведение трансуретральной резекции и проведение сегментарной резекции. Таким образом, вид хирургического вмешательства также имеет свои уровни фактора. По сути, здесь речь идет о многофакторном анализе. Однако комбинации уровней факторов можем трактовать как различные уровни фактора подхода к лечению больного раком мочевого пузыря и использовать расчетные методики однофакторного дисперсионного анализа. Последнее, по-видимому, можно назвать как псевдомногофакторный анализ.

Пусть Х - некоторая генеральная совокупность, на которую может влиять некоторый качественный фактор F, имеющий р уровней F1, F2, … Fp. Однофакторный дисперсионный анализ применяют, чтобы выявить, оказывает ли существенное влияние фактор F на величину Х. Для этого сравнивают факторную дисперсию , порожденную воздействием фактора, и остаточную дисперсию , обусловленную случайными причинами. Если различие между этими дисперсиями значимо, то фактор F оказывает существенное влияние на совокупность Х. В этом случае, для того чтобы выявить который из уровней фактора оказывает наибольшее влияние на совокупность X, производят попарное сравнение средних, соответствующих различным значениям Fi, .

Пусть число испытаний на различных уровнях различно, при этом на уровне F1 произведено q1 испытаний, на уровне F2 произведено q2 испытаний, …, на уровне Fp произведено qp испытаний. Для упрощения вычислений вместо отдельных наблюдений xij, i - номер испытания, j - номер уровня фактора, можно использовать yij=xij-С, где С - среднее всех наблюдений xij. Общую сумму квадратов отклонений Sобщ находят по формуле

,

где , , . Факторную сумму квадратов отклонений Sфакт находят по формуле

Общая сумма квадратов отклонений Sобщ вычисляется как Sобщ=Sфакт+Sост, откуда Sост=Sобщ+Sфакт. Дисперсии находят по формулам , .

Для выявления, существенно ли различаются дисперсии и , следует проверить нулевую гипотезу с использованием критерия Фишера при уровне значимости α=0,95.

Исходу лечения пациента с раком мочевого пузыря было присвоено то или иное дискретное числовое значение натурального ряда в соответствии со степенью проявления: 1 - безрецидивная выживаемость больного 3 года, 2 - возник рецидив рака мочевого пузыря в течение 3 лет.

Результаты исследования. Всем пациентам T1N0M0G1-3 (91 человек) выполнена ТУР мочевого пузыря в сочетании с неоадъювантной системной химиотерапией и 41 пациенту совметно с ТУР проводилась неоадъювантная системная полихимиотерапия и адъювантная внутрипузырная химиотерапия.

При этом пациентам стадией T1N0M0G1 12 пациентам выпонена ТУР, неоадъювантная системная полихимиотерапия и адъювантная внутрипузырная химиотерапия. В данной группе случаев рецидива рака мочевого пузыря не выявлено. 14 пациентам выполнена ТУР в сочетании с системной полихимиотерапией. В этой группе рецидив заболевания возник у 4 (28,6%) больных.

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа выяснено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря стадии T1N0M0G1 различаются достоверно. Гипотеза Но: М(Х1)=М(Х2)=…=М(Xn) отвергнута, т.к. при ее проверке Fнабл=4,4 превышает Fкр=4,2, при уровне значения = 0,05. Это означает, что вполне корректно сравнивать результаты лечения в группах, и чем М меньше, тем отдаленные результаты лучше.

Наиболее оптимальным методом лечения больных злокачественным новообразованием мочевого пузыря на стадии T1N0M0G1 явилось сочетание трансуретральной резекции мочевого пузыря и проведение комбинированной химиотерапии (средняя М=1,00). При сочетании ТУР только с системной полихимиотерапией средняя М=1,29.

В группе пациентов с опухолью мочевого пузыря T1N0M0G2 18 больным выполнена ТУР, неоадъювантная системная полихимиотерапия и адъювантная внутрипузырная химиотерапия. Ни у одного из больных не отмечено случая рецидива заболевания. Среди 21 больного, которым выполнена ТУР и неоадъювантная системная полихимиотерапия, у 7 (33,3%) пациентов выявлен рецидив рака мочевого пузыря.

Проведен дисперсионный псевдомногофакторный анализ, который показал, что результаты лечения больных злокачественным новообразованием мочевого пузыря стадии T1N0M0G2 различаются достоверно. Гипотеза Но: М(Х1)=М(Х2)=…=М(Xn) отвергнута в результате проверки (Fнабл=8,5, что больше Fкр=4,1), что говорит о возможности проведения сравнения групп пациентов по методу примененного лечения.

Лучший результат получен при применении хирургического лечения в сочетании с неоадъювантной системной полихимиотерапией и адъювантной внутрипузырной химиотерапией (средняя М=1,00). При комбинированном лечении в сочетании только с системной полихимиотерапией результаты несколько хуже (средняя М=1,33).

Из пациентов со стадией рака мочевого пузыря T1N0M0G3 11 выполнена ТУР, неоадъювантная системная полихимиотерапия и адъювантная внутрипузырная химиотерапия. У 1 (9%) пациента возник рецидив злокачественного новообразования. Из 15 пациентов, которым выполнена ТУР и неоадъювантная системная полихимиотерапия, рецидив возник у 7 (46,7%) человек.

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа выяснено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря стадии T1N0M0G3 статистически достоверно различаются. Гипотеза Но: М(Х1)=М(Х2)=…=М(Xn) отвергнута, т.к. при ее проверке Fнабл=4,6, что меньше Fкр=4,2, при уровне значения = 0,05.

Результаты сочетания системной полихимиотерапии, ТУР мочевого пузыря и внутрипузырной химиотерапии оказались лучше (средняя М=1,09), чем результаты комбинированного лечения с применением неоадъювантной системной полихимиотерапии (средняя М=1,47).

У пациентов с раком мочевого пузыря T2aN0M0G1, которым выполнена неоадъювантная системная полихимиотерапия, ТУР мочевого пузыря, адъювантная внутрипузырная химиотерапия, рецидива не наблюдалось. Среди пациентов с опухолью T2aN0M0G1 (11 человек), которым выполнялся ТУР МП и системная химиотерапия, рецидив обнаружен у 4 (36,3%) пациентов.

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа выяснено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря стадии T2aN0M0G1 различаются достоверно. Гипотеза Но: М(Х1)=М(Х2)=…=М(Xn) отвергнута, т.к. при ее проверке Fнабл=5,2 превышает Fкр=4,4, при уровне значения = 0,05. Это означает, что вполне корректно сравнивать результаты лечения в группах, и чем М меньше, тем отдаленные результаты лучше.

Наиболее оптимальным методом лечения больных злокачественным новообразованием мочевого пузыря на стадии T2aN0M0G1 явилось сочетание трансуретральной резекции мочевого пузыря и проведение комбинированной химиотерапии (средняя М=1,00). При сочетании ТУР только с системной полихимиотерапией средняя М=1,36.

На лечении с опухолью мочевого пузыря на стадии T2aN0M0G2 находилось 47 больных. 14 пациентам выполнялась системная полихимиотерапия, ТУР и внутрипузырная химиотерапия, при этом рецидив обнаружен у 1 (7%) больного. 15 больным выполнена системная полихимиотерапия и ТУР, а рецидив обнаружен у 7 (46,7%) человек. Окончатая резекция мочевого пузыря в сочетании с системной и внутрипузырной химиотерапией проводилась 9 пациентам, рецидив заболевания обнаружен лишь в 1 (11,1%) случае. Также 9 больным выполнялась резекция и системная неоадъювантная химиотерапия, рецидив отмечен у 4 (44,4%) человек.

Проведен дисперсионный псевдомногофакторный анализ, который показал, что результаты лечения больных злокачественным новообразованием мочевого пузыря стадии T2aN0M0G2 различаются достоверно. Гипотеза Но: М(Х1)=М(Х2)=…=М(Xn) отвергнута в результате проверки (Fнабл=3,0, что больше Fкр=2,8), что говорит о возможности проведения сравнения групп пациентов по методу примененного лечения.

Лучший результат получен при применении неоадъювантной системной полихимиотерапии, ТУР и внутрипузырной химиотерапии (средняя М=1,07), при выполнении той же схемы химиотерапии и сегментарной резекции мочевого пузыря средняя М=1,11. При комбинированном лечении в сочетании сегментарной резекции мочевого пузыря только с системной полихимиотерапией результаты хуже (средняя М=1,44), а при проведении ТУР, как оперативного компонента комбинированного лечения, средняя М=1,47.

В группе пациентов с раком мочевого пузыря на стадии T2aN0M0G3 ТУР в сочетании с неоадъювантной системной полихимиотерапией и с адъювантной внутрипузырной химиотерапией выполнена 5 больным, а рецидив отмечен в 2 (40,0%) случаях. 12 пациентам выполнена ТУР мочевого пузыря и системная полихимиотерапия, рецидив обнаружен у 6 (50,0%) человек. 8 больным выполнена резекция мочевого пузыря, системная и внутрипузырная химиотерапия, рецидив отмечен у 4 (50,0%) человек. 13 пациентам резекция мочевого пузыря сочеталась с системной химиотерапией, при этом рецидив обнаружен у 7 (53,8%) больных.

В результате дисперсионного псевдомногофакторного анализа выяснено, что результаты лечения больных раком мочевого пузыря стадии T2aN0M0G3 не различаются. Гипотеза Но: М(Х1)=М(Х2)=…=М(Xn) принята, т.к. при ее проверке Fнабл=0,1, что меньше Fкр=2,9, при уровне значения = 0,05. Это означает, что различий в применении только системной полихимиотерапии или комбинации ее с внутрипузырной химиотерапией в данной группе больных не обнаружено.

Результаты проведения неоадъювантной полихимитерапии, адъювантной внутрипузырной химиотерапии в комбинации с ТУР (средняя М=1,40), с сегментарной резекцией (средняя М=1,50). При применении системной полихимиотерапии и ТУР мочевого пузыря средняя М=1,50, а в комбинации с сегментарной резекцией средняя М=1,54.

Пример. Больной Г., 68 лет. Жалобы при поступлении на макрогематурию. Считает себя больным в течение 6 месяцев, когда впервые появилась примесь крови в моче. Пациенту проведено клинико-лабораторное обследование. Выявлена опухоль мочевого пузыря 92×85 мм на правой боковой стенке с инвазией в мышечный слой (по данным УЗИ и КТ). Взята биопсия опухоли - умереннодифференцированный переходноклеточный рак. Больному поставлен диагноз рак мочевого пузыря T2aN0M0G2. Пациенту проведена неоадъювантная полихимиотерапия препаратами 5-фторурацил, циклофосфан, винбластин, метарексат, доксорубицин, цисплатин. Через 1 месяц пациенту выполнена окончатая резекция мочевого пузыря на всю толщину стенки. В первые сутки после операции выполнена инстилляция доксорубицина 40 мг с экспозицией 2 часа. В дальнейшем выполнялись инстилляции доксорубицина по 40 мг каждую неделю 4 раза, затем 11 инстилляций с интервалом 1 месяц. Второй год выполнялось введение доксорубицина по 20 мг 1 раз в месяц.

Каждые 3 месяца больной обследовался - выполнялось ультразвуковое исследование мочевого пузыря и цистоскопия. В течение 4 лет рецидива не выявлено, жалоб нет.

Заключение. Применение в лечении пациентов с раком мочевого пузыря стадий T1N0M0 и T2aN0M0 системной полихимиотерапии в неоадъювантном режиме (1 день - 5-фторурацил, 2 день - циклофосфан+винбластин, 14 день - метатрексат, 15 день - доксорубицин, 16 день - цисплатин) и внутрипузырной адъювантной химиотерапии доксорубицином сразу после операции, затем 3 раза с 7-дневным интервалом, после 1 раз в месяц первый год в дозе 40 мг, а второй год - по 20 мг 1 раз в месяц позволяет улучшить отдаленные результаты терапии опухолевого заболевания. Рецидив обнаружен всего в 10,3% случаев, а трехлетняя безрецидивная выживаемость достигла 89,7%.

Для достоверности сравнительного анализа результатов лечения разработана и применена система псевдомногофакторного анализа.

Список литературы

1. Аль-Шукри С.X., Мамаев И.Н., Корнеев И.А., Козлов В.В. // Рак мочевого пузыря. Материалы конференции. НИИ урологии МЗ РФ. Ростовский государственный медицинский унивеоситет. Ростов-на-Дону, 1998, с.4.

2. Гмурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика. М., "Высшая школа", 1977, 479 с.

3. Okamura К., Ono Yoshinari, Kinukawa Т et al. Randomized studi of single early instillation of tetra-hydropyranil-adriamycin for a single superficial bladder cancer: in interium report J Urology 1999, v. 161, may, 3, supl 4.

Способ лечения при раке мочевого пузыря с использованием адъювантной внутрипузырной химиотерапии, отличающийся тем, что выполняют комбинированное лечение с использованием неоадъювантной системной полихимиотерапии по следующей схеме: 1 день - 5-фторурацил, 2 день - циклофосфан+винбластин, 14 день - метатрексат, 15 день - доксорубицин, 16 день - цисплатин, и адъювантной внутрипузырной химиотерапии препаратом доксорубицин на протяжении 2 лет, причем в первые сутки после операции инстиллируется доксорубицин 40 мг, далее 4 инстилляции доксорубицина по 40 мг с интервалом 7 дней, затем инстиллируется доксорубицин 40 мг с интервалом в 30 дней на протяжении 11 месяцев, затем на протяжении второго года выполняются инстилляции доксорубицина по 20 мг через 1 месяц.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к технологии получения новой лекарственной формы 3,31-дииндолилметана. .

Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к применению химерного пептида VP-22_p16INK4a для лечения фиброаденомы молочной железы. .

Изобретение относится к органической химии и касается способа получения аморфной модификации рокситромицина (эритромицин-9-O-2-метокси-этокси-метил оксим) (формула I).

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, венерологии и иммунологии, и может быть использовано для локальной иммунокоррекции инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта женщин, вызванных микроорганизмами, передаваемыми половым путем.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается новых производных противоопухолевого антибиотика группы ауреоловой кислоты оливомицина А, обладающие противоопухолевой активностью и низкой токсичностью, и способа их получения.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии, и может быть использовано для лечения хронического инфекционного уретрита, осложненного простатитом.
Изобретение относится к медицине, онкологии и гематологии и может быть использовано для определения кардиотоксических осложнений у больных хроническим лимфолейкозом, получающих полихимиотерапию.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и радиологии, и может быть использовано для лечения лимфом Ходжкина IIA стадии
Наверх