Соли эфиров бензимидазолилпиридила и их содержащие составы

Настоящее изобретение относится к соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензоимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина. А также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе заявленной соли, к способу получения указанной фармацевтической композиции и к способу лечения рака и/или ангиогенеза, основанный на использовании заявленной соли. Технический результат: получены новые соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензоимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина, обладающие полезными биологическими свойствами. 5 н. и 37 з.п. ф-лы, 7 ил. 10 табл., 7 пр.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение в основном относится к солям эфиров бензимидазолилпиридила и их содержащим составам. Более подробно настоящее изобретение относится к солям и лекарственным составам, включающим {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензоимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин, и их смесям, а также к способам получения и применения указанных составов.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Участие киназ в развитии рака является общеизвестным фактом. Например, связанные с онкогенезом киназы включают серин/треонинкиназы Raf и рецепторные тирозинкиназы (RTK). Оба вида киназ принимают участие в пути передачи сигнала и в основном фосфорилируют факторы транскрипции. Указанный путь включает киназы Raf, которые принимают участие в модуле передачи сигнала протеинкиназы, активируемой Ras/митогеном (киназа МАРК), который оказывает влияние и регулирует многие клеточные функции, такие как пролиферация, дифференциация, выживание, онкогенная трансформация и апоптоз.

Некоторые ингибиторы киназы Raf описаны в качестве агентов, проявляющих эффективность в подавлении пролиферации опухолевых клеток при испытании in vitro и/или in vivo (см., например, патенты US №6391636, 6358932, 6037136, 5717100, 6458813, 6204467 и 6268391). В других патентах и заявках предлагается применение ингибиторов киназы Raf для лечения лейкоза (см., например, патенты US №6268391 и 6204467 и опубликованные заявки на выдачу патентов US №20020137774, 20020082192, 20010016194 и 20010006975), или для лечения рака молочной железы (см., например, патенты US №6358932, 5717100, 6458813, 6268391 и 6204467 и опубликованную заявку на выдачу патента US №20010014679). Недавно по данным клинических испытаний было установлено, что ингибиторы киназы Raf-1, ингибирующие также киназу B-Raf, являются перспективными лекарственными агентами для лечения рака (Crump, Current Pharmaceutical Design, т.8, c. 2243-2248 (2002), Sebastien и др. Current Pharmaceutical Design, т.8, 2249-2253 (2002)).

Рецепторные тирозинкиназы (RTK), такие как рецепторная киназа эндотелиального фактора роста сосудов (VEGFR), являются трансмембранными полипептидами, которые регулируют развитие, рост и дифференциацию клеток, ремоделирование и регенерацию тканей у взрослых (см., например, статьи Mustonen Т. и др., J. Cell Biology, т.129, c. 895-898 (1995), van der Geer P. и др., Ann Rev. Cell Biol., т.10, c. 251-337 (1994). VEGF и члены подсемейства VEGF индуцируют проницаемость сосудов, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, а также индуцируют ангиогенез, образование и развитие сосудов (см. статьи Ferrara N. и др., Endocrinol. Rev., т.18, c. 4-25 (1997), Connolly D. и др., J.Biol. Chem., т.264, c. 20017-20024 (1989), Connolly D. и др., J.Clin. Invest., т.84, c. 1470-1478 (1989), Leung D. и др. Science, т.246, c. 1306-1309 (1989), Plouet J. и др., ЕМВО J., т.8, c. 3801-3806 (1989).

Ангиогенез является процессом, при котором в ткани образуются новые кровеносные сосуды и который является определяющим в росте раковых клеток. При развитии рака после того, как группа раковых клеток достигает определенного размера, приблизительно от 1 до 2 мм в диаметре, для раковых клеток требуется источник кровоснабжения для дальнейшего роста опухоли, т.к. диффузии уже недостаточно для обеспечения раковых клеток достаточным количеством кислорода и питательных веществ. Таким образом, следует предположить, что подавление ангиогенеза за счет ингибирования активности киназ, принимающих участие в ангиогенезе, приведет к остановке роста раковых клеток.

К одному из классов соединений, подавляющих ангиогенез и рост опухолей, оказывающих лечебное действие при раке, модулирующих приостановку клеточного цикла и/или ингибирующих активность киназ, таких как киназы Ras, Raf, мутантная B-Raf, VEGFR2 (KDR, Flk-1), FGFR2/3, c-Kit, PDGFRβ, CSF-1R, относятся соединения, так называемые эфиры бензимидазолилпиридила. Способы синтеза и применения различных эфиров бензимидазолилпиридила описаны в заявках WO 2003/082272 и WO 2005/032458, заявках US №60/712539, поданной 30 августа 2005, №60/731591, поданной 27 октября 2005, №60/774684, поданной 17 февраля 2006, №60/713108, поданной 30 августа 2005, и №60/832715, поданной 21 июля 2006, а также в заявках «Substituted Benzimidazoles And Methods Of Their Use», поданной 30 августа 2006 (USSN 11/513959), и «Substituted Benzimidazoles And Methods Of Preparation», поданной 30 августа 2006 (USSN 11/513745), в полном составе включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Несмотря на высокую биологическую активность эфиров бензимидазолилпиридила, их недостаток заключается в низкой растворимости в воде при физиологическом значении рН.

Краткое описание настоящего изобретения

В одном объекте настоящего изобретения предлагаются соли эфиров бензимидазолилпиридила и способы получения таких солей. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соли соединений по настоящему изобретению характеризуются значительно более высокой растворимостью в воде по сравнению с основаниями, например в 2 раза и более. В другом объекте настоящего изобретения предлагаются композиции, составы и лекарственные средства, содержащие соли эфиров бензимидазолилпиридила, способы их получения и применения. Составы включают твердые и жидкие составы, включающие соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина в форме капсул и таблеток, а также в парентеральной форме. Составы можно вводить пероральным способом или другими стандартными способами. Составы по настоящему изобретению характеризуются улучшенной растворимостью в воде, более высокими скоростями растворения и улучшенной эффективностью действия/фармакокинетикой in vivo эфиров бензимидазолилпиридила по сравнению с другими формами соединений, такими как свободные основания и их соли.

В одном объекте настоящего изобретения предлагаются соли эфиров бензимидазолилпиридила, таких как {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин формулы I.

Соли соединения формулы I включают ацетат, тозилат, сукцинат, лактат, малат, сульфат, малеат, цитрат, гидрохлорид, фосфат, этансульфонат и метансульфонат. В некоторых вариантах выбирают соли, минимальная растворимость которых в воде составляет по крайней мере 0,058 мг/мл.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются композиции, включающие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли эфиров бензимидазолилпиридила, такого как {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин, и ПАВ. Многие фармацевтически приемлемые кислоты можно использовать в качестве исходных соединений для получения кислотно-аддивных солей по настоящему изобретению, при этом рКа кислоты, которую используют для получения кислотно-аддитивной соли, обычно составляет приблизительно 4,7 или менее 4,7. Например, в качестве кислоты для получения кислотно-аддитивных солей можно использовать уксусную кислоту, толуолсульфоновую ксилоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, серную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, этансульфоновую ксилоту и метансульфоновую кислоту.

В композициях и способах по настоящему изобретению, включая примеры, можно использовать любые пригодные ПАВ с величиной ГЛБ приблизительно 8 или более 8. Примеры ПАВ включают соединения полиоксиэтиленкасторового масла, сложные эфиры полиоксиэтилена и моно- и двухосновных жирных кислот, смеси моно- и диэфиров полиоксиэтилена и С₈-С₂₂жирных кислот и глицерина и моно-, ди- и триэфиров С₈-С₂₂жирных кислот, сукцинат d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000, сополимеры оксиэтилена и оксипропилена, сложные эфиры полиэтиленсорбита и жирных кислот, алкиловые простые эфиры полиоксиэтилена, диоктилсульфосукцинат натрия, лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры сахаров и жирных кислот или смеси любых двух или более указанных ПАВ.

В другом объекте настоящего изобретения составы, описанные в данном контексте, можно перерабатывать в капсулы или таблетки. В некоторых вариантах общая масса соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси любых двух или более из них, находящихся внутри капсулы или таблетки, составляет приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 400 мг. В других вариантах капсула или таблетка покрыта полимером или желатином или инкапсулирована внутри желатиновой оболочки. В качестве капсул используют капсулу с твердой оболочкой или капсулу, состоящую из откручивающейся верхней и основной части.

В одном объекте настоящего изобретения предалагются способы получения составов по настоящему изобретению. Способы включают смешивание фармацевтически приемлемой соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина и ПАВ, при этом получают композицию/состав, как описано в данном контексте. В другом варианте способы включают смешивание соединения, {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина, фармацевтически приемлемой кислоты и ПАВ, при этом получают композиции, как описано в данном контексте. В некоторых вариантах соединение формулы I, кислоту и ПАВ смешивают следующим образом: сначала смешивают соединение и кислоту, при этом получают соль соединения, а затем смешивают соль соединения с ПАВ, при этом получают композицию, как описано в настоящем контексте. Соединение формулы I и кислоту можно смешать в отдельности, при этом получают пасту, или можно растворить соединение и кислоту в органическом растворителе, при этом получают соль соединения in situ.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается также фармацевтический упаковочный контейнер, включающий емкость для хранения одной или более капсул или таблеток, которые, в свою очередь, включают состав, описанный в вариантах осуществления настоящего изобретения.

Соли соединения формулы I и включающие их составы по настоящему изобретению можно использовать в фармацевтических составах или лекарственных средствах в качестве фармацевтических составов или лекарственных средств для лечения рака и/или подавления ангиогенеза у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Таким образом, в еще одном объекте предлагаются способы лечения рака и/или подавления ангиогенеза у субъекта, которые заключаются во введении солей или составов субъекту. Можно использовать любую соль, описанную в данном контексте, включая, без ограничения перечисленным, мезилат, эзилат и малеат. В некоторых вариантах предлагаются способы лечения рака, которые заключаются во введении субъекту количества соли или состава, достаточного для обеспечения в плазме крови субъекта С_макс приблизительно от 0,1 до приблизительно 6000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 500 нг/мл или приблизительно от 0,1 до приблизительно 150 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мг/мл соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси двух или более из них, после введения однократной дозы.

В других вариантах предлагаются способы лечения рака, которые заключаются во введении субъекту количества соли или состава, достаточного для обеспечения в плазме крови субъекта постоянного уровня С_макс после введения 1, 2, 3, 4 или более раз в сут или в неделю приблизительно от 0,1 до приблизительно 6000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 500 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 150 нг/мл или приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 нг/мл соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси двух или более из них.

В еще одних вариантах предлагаются способы лечения рака, которые заключаются во введении субъекту количества соли или состава, достаточного для поддержания в плазме крови субъекта постоянного уровня С_макс после введения 1, 2, 3, 4 или более раз в сут или в неделю приблизительно от 0,1 до приблизительно 6000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 500 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 150 нг/мл или приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 нг/мл соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси двух или более из них.

В других вариантах предлагаются способы лечения рака, которые заключаются во введении субъекту количества состава, достаточного для обеспечения в плазме крови субъекта величины AUC в интервале времени от 0 до бесконечности после введения однократной пероральной дозы приблизительно от 0,01 до приблизительно 2500 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 2500 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 2000 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 1000 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 100 мкг×ч/мл или приблизительно от 1 до приблизительно 10 мкг×ч/мл соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси двух или более из них.

В еще одном варианте предлагаются способы лечения рака, которые заключаются во введении субъекту количества состава, достаточного для обеспечения в плазме крови субъекта величины AUC в процессе введения доз в стационарных условиях после введения 1, 2, 3, 4 раза в сут или в неделю приблизительно от 0,01 до приблизительно 2500 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 2500 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 2000 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 1000 мкг×ч/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 100 мкг×ч/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мкг×ч/мл или приблизительно от 0,1 до приблизительно 1 мкг×ч/мл соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси двух или более из них. В указанных курсах лечения состав вводят 1, 2, 3, 4 раза или более в сут или в неделю.

В других вариантах предлагаются способы лечения рака, которые заключаются во введении субъекту количества соли или состава, достаточного для поддержания в плазме крови субъекта величины С_мин соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси двух или более из них в стационарных условиях в период введения приблизительно от 0,1 до приблизительно 6000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 500 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 150 нг/мл или приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 нг/мл. Для быстрого достижения равновесного уровня концентраций в плазме крови перед суточным введением соли или состава субъекту вводят насыщающую дозу соли или состава. Соотношение насыщающей дозы к суточной дозе составляет приблизительно от 3 до 20.

В еще одном варианте способа лечения рака рак выбирают из группы, включающей, без ограничения перечисленным, рак желчного пузыря, рак молочной железы, рак мозга, рак головы и шеи, рак печени, желчных путей, карциному, острый и хронический лимфоидный лейкоз, острый и хронический миелогенный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак желудка, желудочно-кишечный стромальный рак, глиому, лимфомы, меланомы, множественные миеломы, миелопролиферативные заболевания, нейроэндокринный рак, рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, почечноклеточный рак, саркомы и рак щитовидной железы.

Краткое описание фигур

Фиг.1А. Микрофотография соединения формулы I в форме свободного основания (сканирующий электронный микроскоп, СЭМ).

Фиг.1Б. Микрофотография соединения формулы I в форме мезилата (сканирующий электронный микроскоп, СЭМ).

Фиг.1 В. Микрофотография соединения формулы I в форме эзилата (сканирующий электронный микроскоп, СЭМ).

Фиг.1Г. Микрофотография изображение соединения формулы I в форме малеата (сканирующий электронный микроскоп, СЭМ).

Фиг.2А. Сорбционные данные для соединения формулы I в форме свободного основания.

Фиг.2Б. Данные термогравиметрического анализа/дифференциального термического анализа (ТГА/ДТА) для соединения формулы I в форме свободного основания.

Фиг.3А. Сорбционные данные для соединения формулы I в форме мезилата.

Фиг.3Б. Данные ТГА/ДТА для соединения формулы I в форме мезилата.

Фиг.4А. Сорбционные данные для соединения формулы I в форме эзилата.

Фиг.4Б. Данные ТГА/ДТА для соединения формулы I в форме эзилата.

Фиг.5А. Сорбционные данные для соединения формулы I в форме малеата.

Фиг.5Б. Данные ТГА/ДТА для соединения формулы I в форме малеата.

Фиг.6. Сравнение сорбционных данных для соединения формулы I в форме свободного основания и его солей: -♦- свободное основание, -•- малеат, -■- эзилат, -×- мезилат.

Фиг.7. Концентрации соединения формулы I в форме свободного основания, мезилата и эзилата в плазме после введения однократной пероральной дозы 100 мг.

Подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения

В настоящем изобретении предлагаются соли эфиров бензимидазолилпиридила и составы, содержащие их. Такие составы можно использовать для ингибирования киназы RAF, которая является важным ферментом в пути МАРК. Составы можно использовать, например, для лечения пациентов, страдающих от рака и/или нуждающихся в ингибировании киназы RAF.

В данном контексте используются следующие сокращения и определения.

Термин «носитель-адсорбент» означает материалы, обычно твердые, которые используют для адсорбции и/или абсорбции жидкого состава.

Термин «АФИ» означает «активный фармацевтический ингредиент». Термин «АФИ», использованный в данном контексте, если не указано иное, означает соединение, {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин.

Термин «AUC» означает «площадь под фармакокинетической кривой», т.е. графика зависимости концентрации соединения в плазме крови от времени.

Термин «целлюлоза» означает различные формы целлюлозы, используемые в фармацевтических составах, включая, без ограничения перечисленным, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, продукты №2208, 2906, 2910), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси. Пригодные формы микрокристаллической целлюлозы для применения в составах по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным, продукты под торговыми названиями AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (фирмы FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.) и их смеси.

Термин «С_макс» означает максимальную наблюдаемую концентрацию соединения в плазме, ткани или крови субъекта, которому вводили указанное соединение. С_макc обычно достигается за интервал от нескольких мин до нескольких ч после введения соединения субъекту и зависит от физикохимических и биологических свойств соединения.

Термин «С_мин» означает минимальную наблюдаемую концентрацию соединения в плазме, ткани или крови субъекта в течение интервала времени между введениями соединения. С_мин обычно наблюдается в конце интервала между введениями соединения.

Термин «в стационарных условиях», использованный в данном контексте, означает время в процессе повторного введения соединения в фиксированных дозах, когда величины С_мин и С_макс в каждый период между введениями не изменяются во времени. Величины С_мин и С_макс в каждый период между введениями могут увеличиваться в начале повторного введения соединения в процессе фиксированного курса лечения. Однако через некоторое время С_мин и С_макс в каждый период между введениями уже не изменяются с течением времени, и этот период называется «стационарные условия». Время достижения «стационарных условий» после повторного введения соединения в ходе фиксированного курса лечения зависит от скорости выведения соединения из крови субъекта.

Термин «натриевая соль кросскармелозы» означает сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы.

Термин «кроссповидон» означает водонерастворимый сшитый гомополимер 1-винил-2-пирролидинона, эмпирически определенная средняя молекулярная масса которого составляет более 1000000.

Термин «циклодекстрин» означает семейство циклических олигосахаридов, содержащих по-крайней мере 6 звеньев D-(+)-гликопиранозы.

«ДМСО» означает диметилсульфоксид.

«EtOАс» означает этилацетат.

«EtOH» означает этанол.

Термин «жирные кислоты», использованный в данном контексте, означает любых членов большого семейства моноосновных кислот, прежде всего присутствующих в животных и растительных жирах и маслах. В некоторых вариантах жирные кислоты включают алкильную или алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 6 до 22 атомов углерода и карбоксильную группу на одном из концевых фрагментов углеводородной цепи.

Термин «глицериды», использованный в данном контексте, означает сложные эфиры одной или нескольких кислот и глицерина. В некоторых вариантах кислоты являются жирными кислотами. Глицеридами со средней длиной цепи являются эфиры глицерина и жирных кислот со средней длиной цепи, содержащих от 6 до 12 атомов углерода, или, в некоторых вариантах, от 6 до 10 атомов углерода. Жирные кислоты со средней длиной цепи включают капроновую кислоту (С6), каприловую кислоту (С8), каприновую кислоту (С10) и лауриновую кислоту (С12). Длинноцепные глицериды включают сложные эфиры глицерина и длинноцепных жирных кислот, содержащих от 12 до 22 атомов углерода, или в некоторых вариантах от 12 до 18 атомов углерода.

«ПЭВП» означает полиэтилен высокой плотности.

«ТЖК» означает твердую желатиновую капсулу.

Термин «ГЛБ» означает гидрофобно-липофильный баланс, а именно соотношение водорастворимого и маслорастворимого фрагментов молекулы, которое определяют по следующей формуле:

ГЛБ=мас. % гидрофильного фрагмента молекулы/5.

(см. статьи Griffin W.C., Classification of Surface-Active Agents by "HLB", Journal of the Society of Cosmetic Chemists, т.1, с.311 (1949), Griffin W.C., Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants, Journal of the Society of Cosmetic Chemists, т.5, с.259 (1954).)

Термин «ЖХВР» означает жидкостную хроматографию высокого разрешения.

Термин «ГПМЦ» означает гидроксипропилметилцеллюлозу.

Термин «гидрофильный», использованный в данном контексте, означает материал, который быстро растворяется в воде или растворяет воду. Гидрофильными растворителями являются растворители, в которых растворяется или диспергируется растворимое вещество и которые также растворяются в воде или растворяют воду.

«ЛАГ» означает литийалюминий гидрид.

Термин «липид», использованный в данном контексте, означает любую группу органических соединений, включающую, без ограничения перечисленным, жиры, масла, воски, стеролы и триглицериды, которые не растворяются в воде, но растворяются в неполярных органических растворителях и являются маслянистыми на ощупь.

Термин «липофильный», использованный в данном контексте, означает материал, который быстро растворяется в липидах или растворяет липиды. Липофильными растворителями являются растворители, в которых растворяется или диспергируется растворимое вещество и которые также растворяются в липидах или растворяют их.

Термин «ЖХ-МС» означает жидкостную хроматографию и масс-спектроскопию.

«МеОН» означает метанол.

«МПЭГ» означает метоксиполиэтиленгликоль, полиэфир общей формулы СН₃О[CH₂CH₂O]_nH, характеризующийся широким молекулярно-массовым распределением. Средняя молекулярная масса МПЭГ, использованного в настоящем изобретении, если не указано иное, составляет приблизительно от 100 до 20000 г/моль или более.

«МТБЭ» означает метил-трет-бутиловый эфир.

«ЯМР» означает ядерный магнитный резонанс.

«ПЭГ» означает полиэтиленгликоль, простой полиэфир этиленгликоля общей формулы HO[CH₂CH₂O]_nH, характеризующийся широким молекулярно-массовым распределением. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения средняя молекулярная масса ПЭГ составляет приблизительно от 1000 г/моль до приблизительно 20000 г/моль. В других вариантах средняя молекулярная масса ПЭГ составляет приблизительно от 1000 г/моль до приблизительно 10000 г/моль, а в еще одних вариантах - приблизительно от 1000 г/моль до приблизительно 4000 г/моль.

Термин «фосфолипид», использованный в данном контексте, означает фосфор-содержащие липиды, состоящие в основном из жирных кислот, фосфатной группы и простого органического остатка, например, глицерина. Фосфолипиды также называют фосфатидами.

«ПЭО» означает полиэтиленоксид. Термин «полиэтиленоксид», использованный в данном контексте, если не указано иное, означает простой полиэфир, полимер этиленгликоля со средней молекулярной массой более 20000 г/моль. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения средняя молекулярная масса ПЭО составляет от более 2000 г/моль до 300000 г/моль. ПЭО можно использовать в форме сополимеров с другими полимерами.

Термин «кажущаяся рКа соединения формулы I» означает кажущуюся константу ионизации соединения формулы I, которую определяют по графику зависимости растворимости от рН. Таким образом, термин «кажущаяся рКа соединения формулы I» является комплексным термином, включающим три перекрывающиеся константы ионизации основных атомов азота в составе соединения формулы I.

Термин «повидон», использованный в данном контексте, означает полимер 1-винил-2-пирролидинон, который характеризуется широким молекулярно-массовым распределением. В некоторых вариантах средняя молекулярная масса повидона составляет приблизительно от 2500 г/моль до приблизительно 300000 г/моль или более.

«ОВ» означает относительную влажность.

«КТ» означает комнатную температуру.

Термин «СЭСДЛС» означает самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственных средств.

Термин «искусственный желудочный сок», использованный в данном контексте, означает искусственный желудочный сок USP/NF.

Термин «СМЭСДЛС» означает самомикроэмульгирующуюся систему доставки лекарственных средств.

Термин «сорбитан», использованный в данном контексте, означает дегидратированный сорбит.

Термин «крахмал» означает сложный углевод, состоящий из амилазы и амилопектина. Термин «предварительно желированный крахмал» означает крахмал, обработанный химическим и/или механическим способами с целью разрушения всех или части гранул в присутствии воды с последующим высушиванием. Некоторые виды предварительно желированных крахмалов можно модифицировать с целью изменения их сжимаемости и текучести.

Термин «сахарожирные кислоты», использованный в данном контексте, означает жирную кислоту, к которой присоединен остаток сахара.

Термин «ПАВ», использованный в данном контексте, означает поверхностно-активное вещество и является веществом, которое снижает поверхностное натяжение среды, в которой оно растворено, и/или снижает натяжение на границе раздела раличных фаз и, соответственно, адсорбируется на границе раздела фаз жидкость/пар и/или других фаз. Кроме того, термин «ПАВ» означает также плохо растворимые вещества, которые снижают поверхностное натяжение жидкости при их самопроизвольном распределении по поверхности жидкости.

«ХТБА» означает хлорид трет-бутиламмония.

«АТФУК» означает ангидрид трифторуксусной кислоты.

«ТГФ» означает тетрагидрофуран.

«ТСХ» означает тонкослойную хроматографию.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает соль неорганического основания, органического основания, неорганической кислоты, органической кислоты или основных или кислотных аминокислот. Соли неорганических оснований включают, например, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий, щелочноземельных металлов, таких как кальций, магний или алюминий, и соли аммония. Соли органических оснований включают, например, соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина и триэтаноламина. Соли неорганических кислот включают, например, соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. Соли органических кислот включают, например, соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензенсульфоновой кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты. Соли основных аминокислот включают, например, соли аргинина, лизина и орнитина. Кислотные аминокислоты включают, например, аспартановую кислоту и глутамовую кислоту.

Термин «субъект», использованный в данном контексте, означает любое животное, на которое составы и способы по настоящему изобретению могут оказывать благориятное действие. Таким образом, соединение формулы I, его фармацевтически приемлемые соли или смеси двух или более из них можно вводить любому животному, на которое они оказывают благоприятное действие, с использованием способов лечения рака по настоящему изобретению. В предпочтительном варианте, без ограничения перечисленным, животным является млекопитающее, прежде всего, человек. Примеры других пригодных животных включают, без ограничения перечисленным, крыс, мышей, обезьян, собак, кошек, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец и т.п.

Термин «лечение», использованный в данном контексте, означает снижение интенсивности симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или приостановку или замедление дальнейшего развития или ухудшения указанных симптомов, или профилактику заболевания или нарушения. Например, в зависимости от типа рака удовлетворительные результаты включают снижение скорости роста опухоли, приостановку роста опухоли, снижение размера опухоли, частичную или полную ремиссию рака или увеличение срока выживания или улучшенный клинический эффект.

Термин «сольват», использованный в данном контексте, означает ассоциацию растворителя с соединением в кристаллической форме. Ассоциация растворителя обычно связана с применением растворителя при синтезе, кристаллизации и/или перекристаллизации соединения.

Термин «гидрат», использованный в данном контексте, означает ассоциацию воды с соединением в кристаллической форме. Ассоциация воды обычно связана с применением воды при синтезе, кристаллизации и/или перекристаллизации соединения, и может быть вызвана гигроскопической природой соединения.

Термин «приблизительно», использованный в данном контексте, в комбинации с определенной численной величиной, означает величину в пределах ±10% от указанной величины.

Специалистам в данной области техники следует понимать, что некоторые материалы, отнесенные к различным категориям, таким как ПАВ, полимерный носитель или покрытие, могут также относиться к одной или нескольким других категорий, хотя они не перечислены в составе других категорий. Например, в некоторых вариантах гидроксипропилцеллюлоза является полимерным носителем, и/или в других вариантах ее используют в качестве покрытия капсулы или таблетки. Специалисты в данной области техники могут определить несколько категорий, к которым относятся такие материалы, хотя они упомянуты только в одной категории.

В одном объекте настоящего изобретения предлагаются соли, композиции и составы, содержащие соли эфиров бензимидазолилпиридила. Более подробно в настоящем изобретении описаны соли и составы, включающие соли соединения формулы I, а также способы получения и применения указанных составов. Формула I, как описано в данном контексте, означает {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин следующей структуры

Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что соединение формулы I может также существовать в форме сольватов и/или гидратов и что все такие сольваты включены в структуру формулы I.

Следует понимать также, что для органических соединений по настоящему изобретению характерно явление таутомеризма. Несмотря на то, что химическая структура представляет собой только одну таутомерную форму, следует понимать, что соединение формулы I включает все таутомерные формы данной структуры. Например, существует один возможный таутомер соединения формулы I структуры Ia.

Специалистам в данной области техники предствляется очевидным, что соединение формулы I и его таутомеры могут также существовать в форме сольватов и/или гидратов, которые также включены в соединение и/или структуру формулы I. Аналогичным образом, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I включают также соответствующие сольваты и/или гидраты фармацевтически приемлемых солей соединения формулы I.

Соли и составы, их содержащие

В одном объекте настоящего изобретения предлагаются соли эфиров бензимидазолилпиридила, такие как {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин. Соли соединения формулы I включают ацетат, тозилат, сукцинат, лактат, малат, сульфат, малеат, цитрат, гидрохлорид, фосфат и метансульфонат.В других вариантах соли выбирают из гидрохлорида {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина, этансульфоната {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина, метансульфоната {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил} (4-трифторметилфенил)амина или малеата {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина. В еще одном варианте соли соединения формулы I выбирают из солей, минимальная растворимость которых в воде в 2, 5 или 10 раз или более превышает растворимость свободного основания. Например, растворимость указанных солей может составлять по крайней мере приблизительно 0,058 мг/мл в дистиллированной воде.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается композиция или состав, включающий фармацевтически-приемлемую кислотно-аддитивную соль {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина и ПАВ. Композиции и составы, описанные в данном контексте, могут быть твердыми или жидкими и обычно характеризуются улучшенными растворимостью и скоростью растворения по сравнению не переработанными в составы свободными основаниями или солями соединения формулы I.

Несмотря на то, что большинство фармацевтически приемлемых кислот можно использовать для получения кислотно-аддитивных солей по настоящему изобретению, обычно используют кислоты с рКа приблизительно 4,7 или менее 4,7. Поскольку кажущаяся рКа соединения формулы I составляет приблизительно 4,7, то, без ограничения перечисленным, кислоты с рКа приблизительно 4,7 или менее могут улучшить растворимость соединения. Таким образом, в некоторых вариантах композиций или составов по настоящему изобретению рКа кислоты, использованной для получения кислотно-аддитивных солей, составляет приблизительно от 4,7 до приблизительно -6. В других вариантах рКа кислоты, использованной для получения кислотно-аддитивной соли, составляет приблизительно от 4 до приблизительно - 6, приблизительно от 3 до приблизительно - 6, приблизительно от 2 до приблизительно - 6, приблизительно от 4,7 до приблизительно - 6, приблизительно от 4,7 до приблизительно - 4, приблизительно от 4,7 до приблизительно - 3, приблизительно от 4 до приблизительно - 5, приблизительно от 4 до приблизительно - 4, приблизительно от 4 до приблизительно - 3, приблизительно от 3 до приблизительно - 6, приблизительно от 3 до приблизительно - 5, приблизительно от 3 до приблизительно - 3 и приблизительно от 2,5 до приблизительно - 3.

Пригодные кислоты для получения кислотно-аддитивных солей по настоящему изобретению включают карбоновую кислоту, угольную кислоту, кислотно-аддитивную соль аминокислоты, аскорбиновую ксилоту, изоаскорбиновую кислоту, аминокислоту, полиаминокислоту, алкансульфоновую кислоту, неорганическую кислоту, поликислоту или смесь любых двух или более из них. Например, в качестве кислоты для получения кислотно-аддитивной соли можно использовать яблочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, адипиновую кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фталевые кислоты, гидрохлорид креатинина, гидрохлорид пиридоксина, гидрохлорид тиамина, гидрохлорид цистеина, гидрохлорид глицина, дигидрохлорид цистина, пептиды, толуолсульфоновую кислоту, метансльфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, фосфоновую кислоту, ортофосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, сульфоновую кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метабисульфит натрия, монозамещенный фосфат калия, полифосфорную кислоту, поливинилсерную кислоту, поливинилсульфоновую кислоту или смеси любых двух илиболее из них. В некоторых вариантах кислоту для получения кислотно-аддитивной соли выбирают из группы, включающей уксусную кислоту, толуолсульфоновую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, серную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, хлористоводородную кислоту и метансульфоновую кислоту.

Композиции и составы по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемую соль {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина в различных количествах. Например, количество указанной соли составляет приблизительно от 0,1 мас.% до приблизительно 80 мас.%, приблизительно от 0,5 мас.% до приблизительно 70 мас.%, приблизительно от 1 мас.% до приблизительно 50 мас.% или приблизительно от 1 мас.% до приблизительно 25 мас.% в расчете на общую массу композиции. Количество активного фармацевтического ингредиента в составах и композициях по настоящему изобретению зависит от требуемого назначения, и специалисты в данной области техники на основе настоящего описания могут определить соответствующее количество для любого конкретного назначения.

В композициях и составах по настоящему изобретению можно использовать любой пригодный ПАВ. ПАВ обычно выбирают, без ограничения перечисленным, с целью улучшения смачиваемости АФИ и эксципиентов, а также для предотвращения осаждения кислотно-аддитивных солей по настоящему изобретению, прежде всего солей соединения формулы I, существющих в ионизационном равновесии с формой свободного основания в водной среде при разбавлении в водном растворе. Таким образом, в некоторых вариантах величина ГЛБ для ПАВ составляет приблизительно 8 или более 8. Например, ГЛБ ПАВ может составлять приблизительно от 8 до приблизительно 40 или более, приблизительно от 8 до приблизительно 40, 18, 16, 14, 12 или 10. В других вариантах величина ГЛБ для ПАВ составляет от приблизительно 9, 10, 11 или 12 до приблизительно 20, или от приблизительно 9 до приблизительно 18 или приблизительно от 9 до приблизительно 15, приблизительно от 9 до приблизительно 16, приблизительно от 10 до приблизительно 18, приблизительно от 10 до приблизительно 16 или приблизительно от 10 до приблизительно 15.

ПАВ, используемые в композициях или составах по настоящему изобретению, включают полиоксиэтилинированное касторовое масло, эфиры полиоксиэтилена и моно- и двухосновных жирных кислот, смеси моно- и диэфиров полиоксиэтилена и С₈-С₂₂жирных кислот и моно-, ди- и триэфиров глицерина и С₈-С₂₂жирных кислот (например, продуктов Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, Gelucire 53/10 фирмы Gattefosse), сукцинат d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000, сополимеры оксиэтилена и оксипропилена, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, простые полиоксиэтиленалкиловые эфиры, диоктилсульфосукцинат натрия, лаурилсульфат натрия, эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры сахаров и жирных кислот и смеси любых двух или более указанных соединений. В некоторых вариатах в качестве ПАВ используют полиоксил(35)касторовое масло, гидрированное касторовое масло 40, гидрированное полиоксил(60)касторовое масло, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полиоксил(40)стеарат, полиоксил(150)стеарат, полиоксил(150)дистеарат, сукцинат d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000, полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 407, монолауриловый эфир сорбита, монопальмитиновый эфир сорбита, моностеариловый эфир сорбита или смесь любых двух или более указанных соединений. В еще одном варианте в качестве ПАВ используют сукцинат d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000, полоксамер 188, продукты Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, Gelucire 53/10 или смесь любых двух или более указанных соединений.

Композиции и составы по настоящему изобретению включают ПАВ в различных количествах. Например, количество ПАВ составляет приблизительно от 0,01 мас.% до приблизительно 60 мас.%, приблизительно от 0,1 мас.% до приблизительно 50 мас.% или приблизительно от 1 мас.% до приблизительно 25 мас.% в расчете на общую массу композиции. Количество ПАВ в составах и композициях по настоящему изобретению зависит от требуемого назначения, и специалисты в данной области техники на основе настоящего описания могут определить соответствющее количество для любого конкретного назначения.

Композиции и составы по настоящему изобретению характеризуются улучшенной растворимостью и скоростью растворения в водных растворах по сравнению со свободным основанием или солью соединения формулы I. Например, в некоторых вариантах растворимость композиции или состава, включающего ПАВ, составляет по крайней мере приблизительно 0,058 мг/мл в дистиллированной воде или в искусственном желудочном соке. В других вариантах растворимость композиции или состава, включающего ПАВ, составляет по крайней мере приблизительно 0,092, 0,096, 0,46 или 0,78 мг/мл в дистиллированной воде или в искусственном желудочном соке. В еще одном варианте растворимость композиции или состава составляет по крайней мере приблизительно 0,9, 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0 или 2,3 мг/мл в дистиллированной воде или в искусственном желудочном соке. В некоторых вариантах по крайней мере 90 мас.% образца композиции или состава по настоящему изобретению, содержащего эквивалент приблизительно 100 мг {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина, растворяется в 900 мл искусственного желудочного сока, при 37±0,5°С в течение приблизительно 90 мин или менее 90 мин. В других вариантах по крайней мере 90 мас.% образца растворяется в течение приблизительно 60 мин или менее 60 мин, или в течение приблизительно 30 мин или менее 30 мин. В еще одном варианте по крайней мере 95, 98 или 99 мас.% образца растворяется в течение приблизительно 90, 60 или 30 мин или менее 90, 60 или 30 мин.

Композиции или составы по настоящему изобретению могут включать также другие эксципиенты, такие как носитель, например, полимерный носитель или носитель неполимерной природы. Носителями по настоящему изобретению являются полимеры или другие материалы, пригодные для применения в качестве среды для доставки лекарственного средства. Таким образом, например, носителем является носитель-адсорбент, дезинтегрирующий агент, связующий агент, замасливатель, глидант или разбавитель, который ускоряет доставку лекарственного средства в организм субъекта. Пригодные полимерные носители включают сшитый повидон, сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сшитый полимер β-циклодекстрина, сшитый декстран, сшитый карбомер, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, α-, β- или γ-циклодекстрин, полианионные β-циклодекстрины, сульфобутиловый эфир 7-β-циклодекстрина, акриловые смолы, которые выбирают из группы, включающей гомополимеры акриловой кислоты, гомополимеры производных акриловой кислоты, сополимеры акриловой кислоты и производных акриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты, полиметакрилаты, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры аммонийной соли метакрилата, сополимеры этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмонийэтилметакрилата, сополимеры этилакрилата и метилметакрилата, поливиниловый спирт со средней молекулярной массой приблизительно от 20000 до приблизительно 200000 г/моль, сополимер винилпирролидона и винилацетата, повидон со средней молекулярной массой приблизительно от 2500 до приблизительно 300000 г/моль, полиэтиленгликоль, крахмал, натриевую соль гликолята крахмала, микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль или смесь двух или более указанных материалов. Пригодные неполимерные носители включают лактозу, сорбит, маннит, карбонат кальция, дикальций фосфат, алюмосиликат магния, тальк, силикат алюминия, бентонит, диоксид кремния или смесь двух или более указанных материалов.

Композиции и составы по настоящему изобретению могут содержаться в капсулах или таблетках. В составе капсулы или таблетки общая масса фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина составляет, например, приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 400 мг, приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 400 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 400 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 100 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 25 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 10 мг или приблизительно от 1 мг до приблизительно 5 мг. В других вариантах общая масса соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси любых двух или более указанных соединений, содержащихся в капсуле или таблетке, составляет, например, приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 10 мг, приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 10 мг, приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 5 мг, приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 5 мг. В еще одном варианте общая масса соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси любых двух или более указанных соединений, содержащихся в капсуле или таблетке, составляет, например, приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 100 мг, приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 100 мг, приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 25 мг или приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 25 мг.

Композиции и составы, описанные в данном контексте, могут включать также фармацевтически приемлемые добавки, такие как антиоксидант, краситель, ароматизатор, консервант, подсластитель или смеси двух или более указанных веществ. Антиоксиданты, пригодные для применения в составах по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, битилированный гидрокситолуол, этилендиаминтетрауксусную кислоту, соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, пропилгаллат, метабисульфит натрия, витамин Е, эфиры витамина Е или смесь двух или более указанных веществ. Консерванты, пригодные для применения в составах по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным, бутилпарабен, сорбат кальция, этилпарабен, метилпарабен, монотиоглицерин, сорбат калия, пропилпарабен, бензоат натрия, сорбат натрия, сорбиновую кислоту или смесь любых двух или более указанных веществ. Подсластители, пригодные для применения в составах по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным, аспартам, соли глицирризина, глицирризинат моноаммония, сахарин, кальциевую соль сахарина, натриевую соль сахарина, сахар, сукралозу или смесь любых двух или более указанных веществ. Ароматозаторы, пригодные для применения в составах по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным, лимонную кислоту, ментол, масло перечной мяты, цитрат натрия, ванилин, этилванилин или смесь любых двух или более указанных веществ. Красители, пригодные для применения в составах по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным, красители синий FD&C #1, синий FD&C #2, зеленый FD&C #3, красный FD&C #3, красный FD&C #4, желтый FD&C #5, желтый FD&C #6, синий D&C #4, зеленый D&C #5, зеленый D&C #6, оранжевый D&C #4, оранжевый D&C #5, оксиды железа или смесь любых двух или более указанных веществ.

В некоторых вариантах составы по настоящему изобретению являются твердыми растворами или дисперсиями. В указанных вариантах составы содержатся в капсуле или таблетке. В других вариантах в качестве капсулы используют капсулу с твердой оболочкой, капсулу с твердой желатиновой оболочкой, капсулу с мягкой желатиновой оболочкой, капсулу с оболочкой из природного пуллулана или капсулу с оболочкой из гидроксипропилметилцеллюлозы. В некоторых вариантах общая масса фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли соединения формулы I в составе капсулы или таблетки составляет приблизительно от 1 мг до приблизительно 400 мг. В других вариантах капсула или таблетка покрыта полимером или желатином или инкапсулирована внутри желатиновой оболочки. Капсула представляет собой капсулу с твердой оболочкой, а также может состоять из откручивающейся верхней части и основной части. Капсулы или таблетки можно инкапсулировать внутрь желатиновой оболочки, которая может содержать фармацевтически приемлемый краситель, подсластитель, агент, придающий матовость или смесь любых двух или более указанных веществ. Необязательно капсулы или таблетки могут содержать покрытие из подсластителя, полимера целлюлозы, полиметакрилата, поливинилацетата-фталата, желатина или смеси любых двух или более указанных веществ. В вариантах, где полимеры целлюлозы используют в качестве покрытия капсулы или таблетки, полимер целлюлозы выбирают из группы, включающей метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетат-фталат целлюлозы или смесь любых двух или более указанных веществ. В вариантах, где полиметакрилат используют в качестве покрытия капсулы или таблетки, полиметакрилат выбирают из группы, включающей сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры аммонийной соли метакрилата, сополимеры этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмонийэтилметакрилата, сополимеры этилакрилата и метилметакрилата или смесь любых двух или более указанных веществ.

Способы

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются способы получения композиций и составов, описанных в данном контексте. Таким образом, в некоторых вариантах способы заключаются в смешивании фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина и ПАВ, при этом получают композицию или состав, описанный в данном контексте. В других вариантах способы заключаются в смешивании {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина, фармацевтически приемлемой кислоты и ПАВ, при этом получают композицию или состав, описанный в данном контексте. Например, соединение, кислоту и ПАВ можно смешивать следующим способом: сначала смешивают соединение и кислоту с образованием соли соединения, а затем смешивают соль соединения с ПАВ, при этом получают композицию или состав, как описано в данном контексте. Соль получают в форме пасты, которую сушат и/или обрабатывают другим способом перед смешиванием с ПАВ.

В другом варианте соединение и кислоту можно смешивать при растворении соединения и кислоты во вспомогательном веществе, таком как органический растворитель, при этом получают соль соединения. Соль можно выделить из органического растворителя, например, при осаждении или удалении органического растворителя упариванием или при пониженном давлении, или с использованием любой пригодной методики, известной специалистам в данной области техники, включая использование комбинации двух или более таких методик. Органические растворители, пригодные для использования в качестве вспомогательных веществ, включают кетоны, спирты, простые эфиры, сложные эфиры и смеси любых двух или более указанных растворителей. Примеры органических растворителей включают ацетон, тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропанол и смеси любых двух или более указанных растворителей. В некоторых вариантах вспомогательные вещества удаляют высушиванием с распылением и/или нанесением при распылении состава на фармацевтически приемлемый носитель, при этом получают твердую дисперсию, и/или измельчением твердой дисперсии, при этом получают гранулы. В некоторых вариантах, размер гранул, полученных указанными способами, составляет менее 250 мкм. В других вариантах перед заполнением капсул гранулы просеивают (т.е. пропускают через сито) для получения равномерного распределения по размеру. В вариантах, где вместо капсул получают таблетки, гранулы смешивают с эксципиентом(ами), как описано ниже, при этом получают вторую смесь, которую затем прессуют в таблетки.

В некоторых вариантах способов по настоящему изобретению количество фармацевтически приемлемой кислотно-аддитвной соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина составляет приблизительно от 0,1 мас.% до приблизительно 80 мас.%, приблизительно от 0,5 мас.% до приблизительно 70 мас,%, приблизительно от 1 мас.% до приблизительно 50 мас.% или приблизительно от 1 мас.% до приблизительно 25 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Все способы получения композиций и составов по настоящему изобретению включают также смешивание полимерного или неполимерного носителя, кислотно-аддитивной соли и ПАВ. Любой из способов может включать также смешивание антиоксиданта, красителя, циклодекстрина, ароматизатора, консерванта, подсластителя или смеси любых двух или более из них с кислотно-аддитивной солью и ПАВ. Пригодные кислоты, ПАВ, полимерные и неполимерные носители, антиоксиданты, красители, циклодекстрины, ароматизаторы, консерванты, подсластители и другие эксципиенты описаны в настоящем контексте. В некоторых вариантах способов по настоящему изобретению количество ПАВ составляет приблизительно от 0,01 мас.% до приблизительно 60 мас.%, приблизительно от 0,1 мас.% до приблизительно 50 мас.% или приблизительно от 1 мас.% до приблизительно 25 мас.% в расчете на общую массу композиции. В некоторых вариантах антиоксидант включен в количестве не более приблизительно 1 мас.% в расчете на общую массу композиции. В других вариантах подсластитель включен в количестве не более приблизительно 2 мас.% в расчете на общую массу композиции. В еще одном варианте ароматизатор включен в количестве не более приблизительно 2 мас.% в расчете на общую массу композиции.

В некоторых вариантах способы включают также получение по крайней мере одной капсулы или таблетки, содержащей состав по настоящему изобретению. В составе указанных капсул или таблеток общая масса фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли соединения формулы I составляет, например, приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 400 мг, приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 400 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 400 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 100 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 25 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 10 мг или приблизительно от 1 мг до приблизительно 5 мг. В других вариантах общая масса соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси любых двух или более из них, содержащихся в капсуле или таблетке, составляет, например, приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 10 мг, приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 10 мг, приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 5 мг, приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 5 мг. В еще одном варианте общая масса соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или смеси любых двух или более из них, содержащихся в капсуле или таблетке, составляет, например, приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 100 мг, приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 100 мг, приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 25 мг или приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 25 мг. В некоторых из указанных вариантов, где получают капсулу, в качестве капсулы можно использовать, без ограничения перечисленным, капсулы, описанные выше.

Капсулы запечатывают по стандартным методикам. В некоторых вариантах способы запечатывания включают распыление спиртового аэрозоля и водного раствора на внутреннюю сторону верхней части капсулы, при этом на внутренней стороне капсулы с твердой оболочкой образуется адгезивный гель, затем верхнюю часть капсулы вставляют в нижнюю часть капсулы, при этом образуется капсула, затем капсулу нагревают при повышенной температуре приблизительно от 35°С до приблизительно 55°С, при этом адгезивный гель отверждается. В других вариантах капсулы заклеивают пленкой.

Таблетки, которые получают согласно способам по настоящему изобретению, в некоторых вариантах получают с использованием стандартного пресса для таблетирования или формующего каландра, снабженного парой вращающихся в противоположных направлениях охлажденных формующих валков. Таким образом, способы получения твердых составов включают, без ограничения перечисленным, формование из расплава, как описано выше и ниже в примерах, и способы растворения/упаривания, как описано выше и ниже в примерах.

Упаковка

Фармацевтическая упаковка известна и в большинстве случаев является пригодной для составов по настоящему изобретению. Фармацевтическая упаковка и/или контейнеры для составов по настоящему изобретению может включать сосуды для хранения одной или более капсул, таблеток, пакетиков или лепешек, содержащих составы по настоящему изобретению. Указанные варианты сосудов для хранения включают сосуды из фармацевтически совместимых полимеров, стекол и металлов, включая, например, полиэтилен высокой плотности. Фармацевтическая упаковка по настоящему изобретению включает блистеры, содержащие по крайней мере одну капсулу, таблетку, пакетик или лепешку, содержащие состав(ы) по настоящему изобретению. Кроме того, указанные сосуды для хранения могут включать тампон из хлопка или рейона и/или термозапечатываемую крышку. Пригодные упаковки известны специалистам в данной области техники и не ограничены перечисленным.

Способы лечения

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются способы лечения рака, подавления ангиогенеза и/или ингибирования активности киназы RAF у субъекта. В некоторых вариантах способ заключается во введении субъекту, нуждающемуся в лечении рака, композиции или состава, описанных в данном контексте. В некоторых вариантах способ заключается во введении субъекту, нуждающемуся в подавлении ангиогенеза, состава, описанного в данном контексте. В других вариантах способ заключается во введении субъекту, нуждающемуся в ингибирования активности киназы RAF, состава, описанного в данном контексте. Составы обычно вводят в количестве, достаточном для обеспечения в плазме крови субъекта величины С_макc приблизительно от 0,1 до приблизительно 5000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 нг/мл, приблизительно от 0,1 до приблизительно 500 нг/мл или приблизительно от 1 до приблизительно 150 нг/мл, и/или величины AUC_0→∞ приблизительно от 0,01 до приблизительно 5000 мкг×мин/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 5000 мкг×мин/мл, приблизительно от 1 до приблизительно 2000 мкг×мин/мл или приблизительно от 1 до приблизительно 1000 мкг×мин/мл соединения формулы I, его фарамцевтически приемлемой соли или смеси любых двух или более указанных соединений. Однако, несмотря на то, что в контрольных испытаниях вводили типичные дозы, вводимые субъекту дозы АФИ могут изменяться в интервале приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 50 мг/кг массы тела субъекта, включая приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг, приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 1, 2, 3, 4 или 5 мг/кг.

В настоящем изобретении предлагаются курсы лечения и способы лечения субъекта соединением формулы I, его фармацевтически приемлемой солью или смесью любых двух или более из них. В некоторых вариантах способы лечения рака и/или подавления ангиогенеза у субъекта заключаются во введении состава, содержащего соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль или смесь любых двух или более указанных соединений 1, 2, 3, 4 или более раз в сут. В некоторых вариантах введение указанных составов включает циклы введения указанных составов 1 раз в сут в течение 7, 14, 21 или 28 сут, с последующим перерывом (без введения лекарственного средства) в течение 4 или 14 сут. В других вариантах цикл лечения включает введение состава 1 раз в сут в течение 7 сут с последующим перерывом в течение 7 сут. В некоторых вариантах курс лечения повторяют 1 или более раз.

Как указано выше, фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I можно использовать для лечения у субъекта рака различного типа. В некоторых вариантах рак, предназначенный для лечения, выбирают из группы, включающей рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак мозга, рак головы и шеи. Рак печени, рак желчных путей, карциному, острый и хронический лимфоидный лейкоз, острый и хронический миелогенный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак желудка, желудочно-кишечный стромальный рак, глиому, лимфому, меланому, множественную миелому, миелопролиферативное заболевание, нейроэндокринный рак, рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, печеночно-клеточный рак, саркому и/или рак щитовидной железы.

При описании любого состава, способа или упаковки по настоящему изобретению подразумевается, что использование термина «капсулы» означает и таблетки, а использование термина «таблетки» означает капсулы. При использовании термина «таблетки» и/или «капсулы» означает также пакетики и/или лепешки.

Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что все интервалы, описанные в данном контексте, обязательно включены все подинтервалы для всех случаев, и что все указанные подинтервалы также образуют часть и группу по настоящему изобретению. Любой указанный интервал может описывать аналогичный интервал, разделенный на равные половины, трети, четверти, пятые части, десятые части и т.д. Например, без ограничения перечисленным, любой описанный интервал можно разделить на нижнюю треть, среднюю треть и верхнюю треть и т.д.

Все публикации, заявки на выдачу патентов, патенты и другие документы, цитированные в данном контексте, полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок. Определения, приведенные в тексте документов, включенных в настоящее описание в качестве ссылок, исключены из описания, если они противоречат определениям, приведенным в данном контексте.

Варианты осуществления настоящего изобретения, описанные в широком смысле, описаны более подробно в разделе Примеры, приведенные для иллюстрации и не ограничивающие объем настоящего изобретения.

Экспериментальная часть

Номенклатура соединений приведена с использованием программного обеспечения ACD Name версии 5.07 (14 ноября 2001 г.) фирмы Advanced Chemistry Development, Inc., ChemInnovation NamExpert, программного обеспечения NomenclatorTM фирмы ChemInnovation Software, Inc., а также программного обеспечения AutoNom версии 2.2, встроенного в программное обеспечение ChemOffice® Ultra версии 7.0 фирмы CambridgeSoft Corporation (Cambridge, MA). Названия некоторых соединений и исходных материалов получали с использованием стандартной номенклатуры ИЮПАК.

Различные исходные материалы являются коммерческими продуктами или их можно получить по стандартным методикам.

Пример 1

Синтез {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина (формула I)

В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную механической мешалкой, добавляли К₂СО₃ (4,15 г, 30 ммолей). Сосуд закрывали, вакуумировали и сушили в пламени горелки. Прибор охлаждали до КТ и продували аргоном. В реакционную колбу добавляли 4-амино-3-нитрофенол 1а (3,08 г, 20 ммолей), трет-бутиловый эфир 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты 1b (5,2 г, 24 ммоля) и сухой ДМСО (30 мл). Полученную смесь интенсивно перемешивали и нагревали при 100°С в течение 14 ч. Реакционную смесь выливали в ледяной фосфатный буферный раствор (рН 7) и реакционную колбу тщательно промывали МТБЭ и водой. Объединенную двухфазную смесь фильтровали через целит (слой более 2 см). Слои разделяли и водный слой экстрагировали МТБЭ (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (5×100 мд), сушили (MgSO₄) и упаривали. Неочищенный остаток адсорбировали на SiO₂ и очищали экспресс-хроматографией (гексан/EtOAc 4:1, 2:1, 1:1), при этом получали 4,92 г (14,9 ммоля, выход 74%) соединения 1 с в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,58 (d, J 5,8 Гц, 1H), 7,90 (d. J 2,8 Гц, 1H), 7,56 (d, J 2,5 Гц, 1H), 7,17 (dd. J 2,8, 8,8 Гц, 1Н), 6,94 (dd, J 2,8, 5,8 Гц, 1H), 6,91 (d, J 9,1 Гц, 1H), 6,15 (ушир. s, 2H), 1,62 (s, 9H), ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 165,8, 164,0, 151,8, 151,5, 143,4, 143,2, 131,5, 129,8, 121,0, 118,0, 114,2, 113,1, 83,0, 28,4, t_пл 163-166°C.

В раствор соединения 1 с (5,62 г, 17 ммолей) в CH₂Cl₂ (85 мл) при 0°С добавляли АТФУК (2,4 мл, 3,6 г, 17 ммолей). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь выдерживали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ХТБА (2,5 г, 8,5 ммолей), Me₂SO₄ (3,2 мл, 4,3 г, 34 ммоля) и 10% NaOH (34 мл). Полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 4 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли водой, полученные слои перемешивали и разделяли. Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (3×100 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили (MgSO₄) и упаривали. Неочищенный остаток адсорбировали на силикагеле и очищали экспресс-хроматографией (гексан/EtOAc 4:1, 2:1, 1:1, 1:2), при этом получали 4,5 г (13,0 ммоля, 76%) соединения 1d в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,54 (d, J 5,5 Гц, 1Н), 8,04 (ушир. d, J 4,7 Гц, 1H), 7,93 (d, J 2,8 Гц, 1H), 7,53 (d, J 2,5 Гц, 1Н), 7,25 (каж. dd, J 2,8, 9,1 Гц, 1H), 6,91 (m, 2H), 3,04 (d, J 4,9 Гц, 3Н), 1,59 (s, 9H), ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃): δ 165,9, 164,1, 151,5, 144,7, 142,1, 130,4, 118,8, 115,5, 114,1, 112,9, 82,9, 30,4, 28,5, t_пл 187-189°С.

В высушенную в пламени трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом, добавляли ЛАГ (3,0 г, 75 ммолей) и сухой ТГФ (240 мл). Полученную суспензию охлаждали до 0°С и медленно добавляли соединение Id (20,7 г, 60 ммолей), при этом внутреннюю температуру поддерживали менее 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч с последующим перемешиванием при КТ в течение ночи. Затем добавляли NaBH₄ (2,27 г, 60 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение еще 1 ч. После завершения реакции в реакционную смесь по каплям добавляли последовательно воду (3 мл), 15% NaOH (3 мл) и воду (9 мл). Полученную смесь фильтровали через целит и полученное твердое вещество промывали EtOAc и МеОН. Объединенные органические фракции упаривали, полученный неочищенный остаток адсорбировали на SiO₂ и очищали экспресс-хроматографией (CH₂Cl₂/MeOH 97:3), при этом получали 7,63 г (27,7 ммоля, 46%) соединения 1е в виде твердого вещества красно-оранжевого цвета. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,40 (d, J 5,5 Гц, 1Н), 8,05 (ушир. s, 1H), 7,96 (d, J 2,75 Гц, 1H), 7,29 (d, J 2,75 Гц, 1H), 6,92 (d, J 9,35 Гц, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,07 (d, J 5,23 Гц, 3Н).

В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли соединение 1е (1,38 г, 5,0 ммоля), MnO₂ (6,52 г, 75 ммолей) и CHCl₃ (20 мл). Полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 2 сут. Реакционную смесь фильтровали через целит и полученное твердое вещество промывали последовательно CHCl₃ и EtOH. Объединенные органические фракции упаривали, адсорбировали на силикагеле и очищали экспресс-хроматографией (CH₂Cl₂/МеОН 98:2), при этом получали 790 мг (2,89 ммоля, 58%) соединения 1f в виде твердого вещества оранжевого цвета. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 10,01 (s, 1H), 8,64 (d, J 5,5 Гц, 1H), 8,09 (ушир. s, 1H), 7,96 (d, J 2,75 Гц, 1H), 7,37 (d, J 2,48 Гц, 1H), 7,29 (d, J 2,75 Гц, 1H), 7,08 (dd, J 2,47, 5,5 Гц, 1H), 6,94 (d, J 9,35 Гц, 1H), 3,08 (d, J 5,23 Гц, 3Н).

Кетон 1g (фирмы Lancaster, 25,75 мл, 136,5 ммоля) добавляли в раствор ацетата натрия (NaOAc, 22,4 г, 273 ммоля) в H₂O (60 мл) и полученный раствор нагревали при 100°С в течение 10 мин. После охлаждения до КТ раствор соединения 1h добавляли в суспензию соединения 1f (25 г, 91 ммоль) в NH₄OH (150 мл) и МеОН (450 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Данные ТСХ (CH₂Cl₂/МеОН 95:5) свидетельствовали о полном потреблении соединения 1f. Неочищенный продукт концентрировали до образования водной эмульсии и распределяли между насыщенным Na₂CO₃ и CH₂Cl₂. Водную фазу 3 раза экстрагировали CH₂Cl₂ и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали, при этом получали 31,6 г соединения 1i (83 ммоля) в виде твердого вещества оранжевого цвета (выход 91%). Продукт использовали на следующей стадии без дополниельной очистки.

Суспензию соединения 1i (45,76 г, 120 ммолей) в МеОН (220 мл) и EtOAc (200 мл) продували N₂ в течение 20 мин, а затем в нее добавляли 10% Pd/C (12,77 г, 120 ммолей) в МеОН (60 мл). Реакционную смесь продували Н₂ и выдерживали в атмосфере Н₂ в течение 2 сут. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и полученное твердое вещество промывали последовательно МеОН и EtOAc. Объединенные органические фильтраты упаривали, полученное твердое вещество перегоняли в виде азеотропной смеси с CH₂Cl₂ и сушили в вакууме в течение ночи, при этом получали 40,17 г (115 ммолей) соединения 1j в виде порошка коричневого цвета (выход 96%). ЖХ-МС m/z 336,1 (МН⁺), t_R=1,81 мин.

4-(Трифторметил)фенилизотиоцианат (23,37 г, 115 ммолей) добавляли в раствор соединения 1j (40,17 г, 115 ммолей) в МеОН (460 мл) при перемешивании при КТ. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли раствор FeCl₃ (20,52 г, 126,5 ммоля) в МеОН (50 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь переносили в делительную воронку объемом 3 л, содержащую EtOAc (750 мл) и воду (750 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (водную фазу сохраняли). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором Na₂CO₃, водой и солевым раствором, затем сушили (MgSO₄) и концентрировали. Водную фазу подщелачивали (рН 10) добавлением насыщенного водного раствора Na₂CO₃ и полученную суспензию переносили в делительную воронку объемом 3 л, содержащую EtOAc (500 мл). Смесь встряхивали и полученную эмульсию фильтровали через фильтровальную бумагу, слои разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×500 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), добавляли в ранее экстрагированный материал и концентрировали. Объединенный продукт растирали в CH₂Cl₂ (500 мл), адсорбировали на SiO₂ и очищали экспресс-хроматографией. После конечного растирания материала в CH₂Cl₂ получали соединение формулы I в виде очищенного твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС m/z 519,1 (МН+), ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,44 (d, J 5,5 Гц, 1Н), 7,75 (d, J 8,8 Гц, 2H), 7,61 (dd, J 2,2, 8,5 Гц, 1Н), 7,59 (d, J 8,8 Гц, 2Н), 7,56 (d, J 2,5 Гц, 1Н), 7,38 (каж. d, J 8,5 Гц. 1Н), 7,23 (d, J 1,9 Гц, 1Н), 6,96 (dd, J 2,2, 8,5 Гц, 1Н). 6,93 (dd, J 2,5, 5,5 Гц, 1Н), 3,76 (s, 3H), ЖХ-МС: m/z=519,0, t_R=2,57 мин (МН⁺), рассч. для C₂₄H₁₆F₆N₆O: С 55,6, Н 3,11, N 16,21, найд.: С 55,81, Н 3,43, N 16,42, t_пл 217-220°С(разл.).

Пример 2

Растворимость АФИ в воде

Растворимость соединения формулы I в воде определяли в зависимости от рН. Растворимость соединения формулы I определяли при встряхивании колбы. Готовили следующие водные растворы хлористоводородной кислоты (HCl): 100, 33,3, 11,1, 3,7, 1,2, 0,4 и 0 мМ. Готовили также следующие водные растворы гидроксида натрия (NaOH): 1,2 и 0,4 мМ. Ионную силу всех указанных растворов доводили до величины 0,15 с использованием хлорида калия. Избыточные количества соединения формулы I добавляли в аликвотные части объемом 1 мл каждого из описанных выше растворов, содержащихся в полипропиленовых пробирках объемом 1,5 мл. Перед анализом пробирки встряхивали при КТ в течение 5 сут. В день анализа пробирки центрифугировали при 15000 об/мин на микроцентрифуге при 22°С в течение 20 мин. Концентрацию соединения формулы I в супернатанте определяли методом ЖХВР. Величину рН в супернатанте измеряли на рН-метре Orion, который калибровали перед измерением.

Растворимость соединения в воде при различных рН приведена в табл.1. Было установлено, что {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин практически нерастворим в воде.

Таблица 1
Растворимость АФИ в воде в зависимости от рН
РН	Растворимость (мг/мл)
1,36	0,7094
2,19	0,1253
3,75	0,0019
5,78	0,0004
10,13	0,0003
11,00	0,0003

Пример 3

Получение солей соединения формулы I

Соединение формулы I получали, как описано в примере 1. В эксперименте использовали следующие реагенты: хлористоводородную кислоту (HCl), гидроксид натрия (NaOH), уксусную кислоту, молочную кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, этансульфоновую ксилоту, метансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, фосфорную кислоту и серную кислоту чистоты согласно стандартам фамакопеи США United States Pharmacopoeia-National Formulary (USP-NF) или амриканского химического общества ACS.

Превращение соединения формулы I в различные соли проводили по стандартной реакции кислоты и основания в жидкой органической среде с последующим медленным упариванием органического растворителя за исключением мезилата, эзилата и малеата, которые получали, как описано ниже в примере 6. Точно взвешенное количество соединения формулы I (443,4 мг) растворяли в смеси растворителей общим объемом 8,39 мл, состоявшей из 7,39 мл ацетона и 1 мл метанола. Аликвотные части полученного раствора объемом 0,567 мл переносили в полипропиленовые пробирки объемом 1,5 мл, при этом после высушивания получали 30 мг соединения формулы I в виде твердого вещества. Пробирки, содержащие соединение формулы I, выдерживали в течение ночи в вытяжном шкафу для высушивания на воздухе. Во флаконы добавляли эквимолярные количества соответствующих кислот в виде растворов кислот в ацетонитриле (АЦН, 1 мл 57,86 мМ раствора кислоты). Полученные суспензии солей встряхивали при КТ в течение ночи. На следующий день суспензии солей растворяли при добавлении 0,5 мл метанола, встряхивали в течение 1 ч и сушили на воздухе в вытяжном шкафу. После высушивания твердые соли исследовали в микроскопе и определяли их растворимость в воде. Для оценки кристаллической природы материалов исследование проводили методом микроскопии в поляризованном свете. Растворимость солей определяли при добавлении избыточного количества твердой соли в 1 мл деионизированной воды в полипропиленовые пробирки объемом 1,5 мл и встряхивании в течение 48 ч при КТ. Затем пробирки центрифугировали при 15000 об/мин в течение 20 мин при 22°С в микроцентрифуге. Концентрации различных солей в супернатанте определяли методом ЖХВР, а также в каждом растворе определяли рН и величину регистрировали. Затем супернатант отбрасывали, а осадок ресуспендировали в деионизированной воде для определения растворимости другим способом.

Анализ ЖХВР проводили на приборе Waters Alliance™ 2695, снабженном диодно-матричным детектором Waters 2996. Разделение проводили на обращенно-фазовой колонке для ЖХВР размером 4,6×150 мм, Synergi Hydro-RP С 18 при 35°С. Элюент: 0,1% трифторуксусная кислота (ТФУ) в воде (растворитель А) и 0,1% ТФУ в АЦН (растворитель В). Скорость потока 1 мл/мин, элюция в линейном градиенте, как показано в табл.2.

Таблица 2
Градиент растворителей ЖХВР
Время (мин)	Растворитель А,%	Растворитель В, %
0	95	5
40	40	60
45	95	5
50	95	5

Количественный анализ соединения формулы I проводили при длине волны 254 нм по калибровочной кривой.

С целью увеличения растворимости в воде и скорости растворения соединения формулы I исследовали 10 кислот по их способности образования солей соединения формулы I в форме свободного основания. Использовали относительно слабые кислоты, такие как уксусная и молочная кислоты. Использовали также сильные кислоты, такие как серная кислота, хлористоводородная кислота, толуолсульфоновая кислота и метансульфоновая кисота, как показано в табл.3.

Для оценки кристаллической природы материалов исследование проводили методом микроскопии в поляризованном свете. Как указано в табл.3, микроскопические данные свидетельствовали о том, что некоторые соли являются полностью кристаллическими, а некоторые представляли собой смесь кристаллической и аморфной фаз. По данным исследования равновесной растворимости солей в воде соли характеризуются низкими уровнями растворимости и низкими величинами рН насыщенных растворов. С учетом очень слабой основности соединения формулы I можно предположить, что в процессе равновесия соли диссоциируют в водной среде и в основном снова превращаются в свободное основание и соответствующие кислотные противоионы. Оставшееся твердое вещество в таких водных суспензиях собирали и определяли его растворимость в новой порции деионизированной воды. Как указано в табл.3, полученные величины растворимости соответствуют растворимости свободных оснований, что подтверждает превращение солей в свободные основания при контактировании с водой. Наблюдаемое свойство солей соединения формулы I не было неожиданным, учитывая их слабую основность и низкую собственную растворимость соединения в воде. При более внимательном изучении профиля рН-растворимость соединения формулы I в табл.1 было установлено, что не наблюдается максимальная растворимость соединения даже при самых низких исследованных величинах рН, т.е. при рН 1,36. Полученные данные свидетельствуют о том, что рН насыщенного водного раствора соли соединения формулы I составляет менее 1,36. Известно, что соли, для получения насыщенных растворов которых необходимо низкий рН, являются нестабильными и при контактировании с водной средой снова превращаются в форму свободного основания (см. Serajuddin A.T.M. и Pudipeddi M., «Salt Selection Strategies», в книге Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use, под ред. Stahl P.H. и Wernauth C.G., Wiley-VCH (2002)).

Таблица 3
Соли соединения формулы I
Соль	Кристалличность1	Растворимость2 (мг/мл)	рН3	Растворимость остаточного твердого вещества4 (мг/мл)
Свбодное основание	Кристаллическая фаза	0,004	5,235	0,009
Ацетат	Кристаллическая фаза	0,006	3,892	0,002
Тозилат	Смесь	0,011	2,91	0,006
Сукцинат	Кристаллическая фаза	0,018	2,552	0,003
Лактат	Кристаллическая фаза	0,058	2,668	0,004
Малат	Смесь	0,092	2,918	0,001
Сульфат	Смесь	0,096	2,517	0,021
Малеат	Смесь	0,096	2,415	0,017
Цитрат	Смесь	0,155	2,405	0,006
Гидрохлорид	Кристаллическая фаза	0,457	2,079	0,010
Метансульфо- нат	Кристаллическая фаза	0,774	1,992	0,004
1 Кристалличность оценивали в микроскопе в поляризованном свете
2 Растворимость в воде солей, выделенных из органического растворителя
3 pH насыщенных водных растворов
4 Растворимость в воде остаточных твердых веществ, полученных из насыщенных водных растворов

Пример 4

Состав для получения капсул, содержащих твердую лекарственную форму

АФИ является слабым основанием и его растворимость в воде повышается при снижении рН среды. Таким образом, растворимость АФИ в воде можно повысить при его превращении в форму кислотно-аддитивной соли. Для превращения свободного основания АФИ в солевую форму в качестве типичных кислот были выбраны хлористоводородная и метансульфоновая кислоты.

Соединение формулы I получали, как описано в примере 1. В качестве ПАВ для повышения смачиваемости и увеличения растворимости в воде свободного основания АФИ использовали сукцинат d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000 (TPGS, фирмы Eastman Chemicals), продукты Gelucire 44/14 (фирмы Gattefosse), полоксамер 188 (продукт Pluronic F-68, фирмы Sigma chemicals) и полиоксил(40)стеарат (продукт Myrj 52-S, фирмы Uniqema). Указанные ПАВ были выбраны в связи с высокими величинами ГЛБ и твердым состоянием при комнатной температуре. В качестве сильных дезинтегрирующих агентов были выбраны кросповидон (фирмы BASF), натриевая соль гликолята крахмала и крахмал 1500 (фирмы Colorcon). В качестве наполнителя, связующего агента и глиданта были выбраны продукты Avicel PH 101 (фирмы FMC), Povidone K30 (фирмы BASF) и коллоидный диоксид кремния (фирмы Degussa Corporation), соответственно. ПЭГ 8000, олеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, хлористоводородную кислоту и ацетон использовали без дополнительной очистки.

Получение состава

Составы получали с использованием трех методов: (1) непосредственное применение полученной соли соединения формулы I, (2) применение усилителей растворимости при образовании соли in situ и (2) применение усилителей растворимости в отдельности. Составы, полученные по указанным методикам, описаны в табл.4 и табл.5 соответственно.

1. Применение полученной соли и соли, образующейся in situ, для получения различных составов

Таблица 4
Составы с использованием различных методов получения соли
Ингредиенты	Состав, мас.%
№1	№2	№3	№4	№5
АФИ (свободное основание)	27,15	27,14	23,48	22,99	23,89
Ацетон1	250	250	0	0	0
HCl 37%	9,10	0	0	24,45	5,43
Метансульфоновая кислота	0	9,05	23,53	0	0
ПЭГ 8000	0	0	0	0	41,27
Продукт Avicel PH101	21,67	21,80	18,35	18,18	0
Полоксамер 188	36,09	36,14	30,62	30,56	18,19
TPGS	4,60	4,54	4,01	3,82	9,41
Коллоидный диоксид кремния	1,39	1,32	0	0	1,81
ИТОГО	100	100	100	100	100
Масса содержимого капсулы, мг	368	368	425	435	419
Требуемая доза АФИ, мг	100	100	100	100	100
1 Фармацевтический вспомогательный агент, удаляется после получения состава

Составы №1 и №2 в табл.4, в которых использовали полученные (т.е. непосредственно выделенные) солевые формы, получали следующим образом: 3 г АФИ растворяли в 25 г ацетона и смешивали либо с 1 г 37% HCl либо с 1 г метансульфоновой кислоты (приблизительно двукратный эквимолярный избыток по отношению к АФИ). Полученный прозрачный раствор желтого цвета выдерживали в течение нескольких ч без перемешивания до практически полного осаждения солевой формы АФИ из раствора. Осадок отделяли фильтрованием и сушили. Солевую форму смешивали с остальными эксципиентами (кроме коллоидного диоксида кремния) и гранулировали влажным способом в пристутсвии приблизительно 1,5 мл воды на мельнице. Полученный гранулят сушили в ламинарном шкафу при КТ в течение более 24 ч. Высушенный гранулят смешивали с коллоидным диоксидом кремния на мельнице. Полученный гранулят хранили в сцинтилляционных стеклянных флаконах объемом 10 мл до использования. Гранулятом (приблизительно 368 мг, т.е. эквивалент дозе АФИ 100 мг в форме свободного основания) заполняли твердые желатиновые капсулы размера 00.

Составы №3 и №4 в табл.4, которые являются солевыми формами, полученными in situ, получали следующим образом: 3 г АФИ интенсивно перемешивали либо с 3 г 37% НСl или приблизительно с 3 г метансульфоновой кислоты (прибизительно шестикратный эквимолярный избыток по отношению к АФИ) шпателем с образованием гомогенной пасты. Пасту выдерживали в течение ночи. Пасту смешивали с другими эксципиентами и гранулировали в присутствии приблизительно 1,5 мл воды на мельнице. Полученный гранулят хранили в сцинтилляционных стеклянных флаконах объемом 10 мл до использования. Гранулятом (приблизительно 435 мг, т.е. эквивалент дозе АФИ 100 мг в форме свободного основания) заполняли твердые желатиновые капсулы размера 00.

Состав №5 в табл.4 получали in situ в виде гидрохлорида следующим образом: АФИ смешивали с ПЭГ 8000 приблизительно при 60°С и получали пасту. Пасту смешивали с 37% раствором НСl. Полоксамер 188 и TPGS добавляли в горячий расплав и интенсивно перемешивали, при этом получали гомогенную расплавленную массу. Расплавленную массу распределяли по алюминиевой фольге и охлаждали до образования листа. Лист разрезали, измельчали в мельнице и смешивали с коллоидным диоксидом кремния и получали гранулы. Гранулятом (приблизительно 420 мг, т.е. эквивалент дозе АФИ 100 мг в форме свободного основания) заполняли твердые желатиновые капсулы размера 00.

2. Примеры для сравнения: влажная грануляция в присутствии ПАВ в качестве усилителей растворимости

Таблица 5
Составы, полученные в присутствии усилителей растворимости
Ингредиенты	Состав, мас.%
№6	№7	№8
АФИ в форме свободного основания	11,4	12,8	20
ПЭГ 8000	38,6	49,4	0
Продукт Gelucire 44/14	0	0	39,7
Полиоксил(40)стеарат	30,6	0	0
TPGS	0	9,9	0
Натриевая соль гликолята крахмала	0	20	0
Кросповидон	15,5	0	40,3
Олеиновая кислота	0	7,9	0
ПВП К30	3.9	0	0
Итого	100	100	100
Масса содержимого капсулы, мг	877	781	500
Требуемая доза АФИ, мг	100	100	100

Образцы составов №6, №7 и №8 в табл.5 получали следующим образом: все ингредиенты, предназначенные для получения образца каждого состава смешивали и гранулировали на мельнице в присутствии 2-2,5 мл воды. Гранулят сушили и им заполняли твердые желатиновые капсулы размера 00, каждая капсула содержала 100 мг АФИ в форме свободного основания.

Методика определения растворимости

Определение растворимости проводили в 900 мл искусственного желудочного сока (SGF) при 37±0,5°С с использованием прибора для растворения USP типа 2. Растворение проводили при скорости вращения лопасти 100 об/мин. Для предотвращения всплывания капсул использовали грузила. Приблизительно 2,5 мл образца отбирали через крупнопористый фильтр через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин. Затем образцы фильтровали через дисковые фильтры с диаметром пор 0,45 мкм и исследовали методом ЖХВР. В табл.6 приведены профили растворения составов, полученных с использованием трех методик.

Таблица 6
Профили растворения АФИ из капсул в среде SGF
Время, мин	% высвобождаемого АФИ
№1	№2	№3	№4	№5	№6	№7	№8
15	74,1	68,3	94,6	81,5	96,6	53,3	61,9	7,9
30	90,4	91,3	100,3	96,9	99,9	66,4	83,3	17,4
45	99,7	96,8	99,4	98,6	99,6	70,7	93,2	27,0
60	99,8	99,7	99,0	102,0	99,9	72,9	97,6	34,9
90	100	100	100	100	100	75,1	100	43,8

Составы №1-5 получали с использованием усилителей растворимости и метода получения соли in situ.

Составы №6-8 получали только с использованием усилителей растворимости.

При использовании метода с комбинацией усилителей растворимости и образования соли in situ, соль образуется либо при растворении обоих АФИ и кислоты в пригодном растворителе, например, в ацетоне или расплавленном ПЭГ 8000 (например, №1, №2 и №5), и соль выделяли в виде осадка из раствора для дальнейшей обработки, либо при непосредственном смешивании обоих компонентов в кислоте и влажной грануляции в смеси в присутствии жидкости для грануляции (например, №3 и №4). Полученные результаты свидетельствуют о том, что профили растворения при получении гранул не зависят ни от типа и эквимолярного соотношения использованной кислоты (хлористоводородная кислота по сравнению с метансульфоновой кислотой), ни от способа получения соли in situ (осаждение из растворителя по сравнению с непосредственной грануляцией в присутствии кислоты). Полученные капсулы характеризовались высокой скоростью растворения, т.е. более 90% АФИ высвобождается из капсул в течение менее 30 мин. И наоборот, составы, полученные с использованием только усилителей растворимости (например, №6, №7 и №8) характеризовались менее оптимальной растворимостью из капсул.

Пример 5

Составы твердых лекарственных форм в форме таблеток и капсул

Способ 1

Влажная грануляция

При влажной грануляции АФИ и кислоту смешивали в молярном соотношении от 1:1 до 1:6, в присутствии или в отсутствие деионизированной воды, в смесителе, при этом получали жидкость для грануляции. Затем другие неактивные ингредиенты гранулировали в жидкости для грануляции. Полученную влажную смесь сушили и измельчали, при этом получали однородные гранулы. Для получения конечной смеси в гранулы добавляли другие дополнительные эксципиенты. Конечной смесью заполняли желатиновые капсулы, состоящие из двух частей, или капсулы ГПМЦ. Конечную смесь необязательно можно прессовать в таблетки. На таблетку или капсулу можно нанести покрытия для изменения профиля высвобождения, улучшения внешнего вида/вкуса и/или для защиты продукта от окружающей среды.

Состав 9

Натриевую соль гликолята крахмала, полоксамер 188 и микрокристаллическую целлюлозу смешивали в сухом виде в грануляторе Key International KG5. АФИ растворяли в 5% хлористоводородной кислоте в стеклянном стакане и переносили в гранулятор KG5 в качестве жидкости для грануляции. Гранулят перемешивали при скорости вращения лопасти 400 об/мин и скорости вращения ножа измельчителя 2000 об/мин в течение 1 мин. Полученные гранулы сушили в сушильном шкафу при 40°С до тех пор, пока содержание влаги в грануляте не составляло менее 10%. Полученные гранулы просеивали через сито с размером ячеек 20 меш. Просеянные гранулы смешивали с микрокристаллической целлюлозой и натриевой солью гликолята крахмала в V-образном смесителе в течение 5 мин. В смесь добавляли диоксид кремния и стеариновую кислоту, перемешивали в течение еще 3 мин. Конечную смесь извлекали из V-образного блендера и прессовали в таблетки с использованием пресса Carver press со стандартным круглым и вогнутым пуансоном толщиной 0,5 дюйма. Состав гранул

Ингредиент	мас.%
АФИ	12,5
Хлористоводородная кислота	4,75
Натриевая соль гликолята крахмала	20,0
Полоксамер 188	10,0
Микрокристаллическая целлюлоза	52,75
Итого	100

Состав таблеток

Ингредиент	Количество в таблетке, мг
Состав гранулы	400 мг (эквивалентно 50 мг АФИ)
Микрокристаллическая целлюлоза	158 мг
Натриевая соль гликолята крахмала	20 мг
Диоксид кремния	10 мг
Стеариновая кислота	12 мг
Общая масса	600 мг

Способ 2

Грануляция в растворе

АФИ и носители смешивали в смесителе с высоким сдвигом или планетарном смесителе. Затем в сухую смесь в качестве жидкости для грануляции добавляли раствор кислоты. Затем полученную влажную смесь сушили и измельчали, получали однородные гранулы. Кроме того, для получения конечной смеси в гранулы добавляли дополнительные эксципиенты. Затем конечной смесью заполняли желатиновые капсулы из двух частей или капсулы ГПМЦ. В другом варианте конечную смесь можно прессовать в таблетки. На таблетки или капсулы можно наносить покрытие с целью модификации профиля их высвобождения, улучшения внешнего вида/вкуса или защиты продукта от окружающей среды.

Состав 10

АФИ, кросповидон, полоксамер 188 и микрокристаллическую целлюлозу в сухом виде смешивали в грануляторе с высоким сдвигом. В сухую смесь для получения влажных гранул добавляли разбавленную метансульфоновую кислоту. Полученные влажные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем GPCG и измельчали в устройстве Comill, получали частицы требуемого размера. Измельченные гранулы смешивали с натриевой солью гликолята крахмала в V-образном блендере в течение 5 мин. В смесь добавляли диоксид кремния и стеарат магния, смешивали в течение еще 3 мин. Конечной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы размера 00 с использованием машины для инкапсулирования MG2.

Состав гранул

Ингредиент	мас. %
АФИ	12,5
Метансульфоновая кислота	9,5
Кросповидон	20,0
Полоксамер 188	10,0
Микрокристаллическая целлюлоза	48
Итого	100

Состав капсул

Ингредиент	Количество в 1 капсуле, мг
Состав гранулы	400 мг (эквивалент 50 мг АФИ)
Натриевая соль гликолята крахмала	20 мг
Диоксид кремния	10 мг
Стеарат магния	10 мг
Общая масса содержимого капсулы	440 мг

Способ 3

Влажная грануляция

АФИ и ПАВ растворяли в летучем органическом растворителе, при этом получали раствор. Затем в раствор добавляли кислоту, при этом получали жидкость для грануляции. Фармацевтический носитель(и) и другие неактивные компоненты гранулировали в присутствии жидкости для грануляции. Затем полученные гранулы сушили и измельчали, получали однородные гранулы. Кроме того, для получения конечной смеси в гранулы можно добавлять дополнительные эксципиенты. Затем конечной смесью заполняли желатиновые капсулы из двух частей или капсулы из ГПМЦ. В другом варианте конечную смесь можно прессовать в таблетки. На таблетки или капсулы можно наносить покрытие с целью модификации профиля их высвобождения, улучшения внешнего вида/вкуса или защиты продукта от окружающей среды.

Состав 11

АФИ и полоксамер 188 растворяли в ацетоне и добавляли серную кислоту, при этом получали жидкость для грануляции. Кросповидон и микрокристаллическую целлюлозу в сухом виде смешивали в однореакторном процессоре LB Bohle и затем гранулировали в присутствии жидкости для грануляции. Полученные гранулы измельчали в измельчителе Comill и получали частицы требуемого размера. Измельченные гранулы смешивали с натриевой солью кроскармелозы в V-образном смесителе в течение 5 мин. В смесь добавляли диоксид кремния и стеарат магния, смешивали в течение еще 3 мин. Конечной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы размера 00 с использованием машины для инкапсулирования MG2.

Состав гранул

Ингредиент	мас.%
АФИ	12,5
Серная кислота	7,23
Кросповидон	20,0
Полоксамер 188	10,0
Микрокристаллическая целлюлоза	50,27
Итого	100

Состав капсул

Ингредиент	Количество в 1 капсуле, мг
Состав гранулы	400 мг (эквивалент 50 мг АФИ)
Натриевая соль кроскармелозы	20 мг
Диоксид кремния	10 мг
Стеарат магния	10 мг
Общая масса содержимого капсулы	440 мг

Способ 4

Сушка с распылением

АФИ и ПАВ растворяли в летучем органическом растворителе. В раствор добавляли твердый носитель, при этом получали суспензию, затем добавляли кислоту, при этом получали конечную суспензию для сушки с распылением. Кроме того, для получения конечной смеси в высушенные распылением гранулы можно добавлять дополнительные эксципиенты. Затем конечной смесью заполняли желатиновые капсулы из двух частей или капсулы из ГПМЦ. В другом варианте конечную смесь можно прессовать в таблетки. На таблетки или капсулы можно наносить покрытие с целью модификации профиля их высвобождения, улучшения внешнего вида/вкуса или защиты продукта от окружающей среды.

Состав 12

АФИ и полоксамер 188 растворяли в ацетоне, при этом получали раствор. Кросповидон и микрокристаллическую целлюлозу добавляли в раствор, при этом получали суспензию. Серную кислоту добавляли в суспензию и полученную смесь высушивали в сушке с распылением Niro. Полученные высушенные с распылением гранулы смешивали с натриевой солью кроскармелозы в V-образном смесителе в течение 5 мин. В смесь добавляли стеарат магния и смешивали в течение еще 3 мин. Конечной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы размера 00 с использованием машины для инкапсулирования MG2.

Состав для сушки с распылением

Ингредиент	мас.%
АФИ	12,5
Серная кислота	7,23
Кросповидон	30,0
Полоксамер 188	10,0
Микрокристаллическая целлюлоза	40,27
Итого	100

Состав капсул

Ингредиент	Количество в 1 капсуле, мг
Состав гранулы	400 мг (эквивалент 50 мг АФИ)
Натриевая соль кроскармелозы	20 мг
Стеарат магния	10 мг
Общая масса содержимого капсулы	430 мг

Способ 5

Соосаждение

Для соосаждения АФИ и ПАВ растворяли в пригодном органическом растворителе. Затем для индукции соосаждения соли АФИ, образующейся in situ, с ПАВ и носителем, в раствор добавляли нерастворимый твердый носитель и кислоту. Растворитель удаляли упариванием или другими пригодными способами. Полученный соосажденный материал отделяли и сушили. Частицы измельчали, просеивали и ими заполняли твердые капсулы из двух частей. В другом варианте состав можно перерабатывать при измельчении, просеивании, смешивании с другими эксципиентами и прессовании в таблетки.

Состав 13

АФИ и полоксамер 188 растворяли в ацетоне. В раствор добавляли кросповидон и диоксид кремния, при этом получали суспензию. В суспензию добавляли гидрохлорид цистеина и из полученной смеси удаляли растворитель в вакууме. Полученные твердые частицы измельчали и смешивали с натриевой солью кроскармелозы в V-образном смесителе в течение 5 мин. В смесь добаляли стеарат магния и смешивали в течение еще 3 мин. Конечной смесью заполняли капсулы из ГПМЦ с использованием машины для заполнения капсул Torpac™ Profill.

Состав для соосаждения

Ингредиент	мас.%
АФИ	12,5
Гидрохлорид цистеина	13,0
Кросповидон	30,0
Полоксамер 188	10,0
Диоксид кремния	34,5
Итого	100

Состав капсул

Ингредиент	Количество в 1 капсуле, мг
Состав гранулы	400 мг (эквивалент 50 мг АФИ)
Натриевая соль кроскармелозы	20 мг
Стеарат магния	10 мг
Общая масса содержимого капсулы	430 мг

Для смешивания, экструзии, просеивания, инкапсулирования, заполнения капсул, запечатывания капсул, прессования таблеток и других процессов получения фармацевтических составов можно использовать множество соответствующих приборов. Различные виды твердых капсул из двух частей включают, без ограничения перечисленным, твердые желатиновые капсулы из двух частей, капсулы из ГПМЦ и капсулы из природного поллулана. Облочки всех указанных капсул могут содержать агенты для придания матовости, такие как тальк и диоксид титана, и красители. В данном контексте перечислен ряд приборов, пригодных для применения в экспериментальных процессах без ограничения конкретными моделями и фирмами-изготовителями. Например, приборы для смешивания включают V-образные смесители РК, конические барабанные смесители, грануляторы с псевдоожиженным слоем фирм Glatt Air Techniques и Niro Pharma System, планетарные смесители и ленточные смесители. Приборы для экструзии из расплава включают экструдеры с вращающимися в одну и в противоположные стороны двумя шнеками ZSE 18 HP, ZSE 27 HP, ZSE 40 HP, Micro 18 и Micro 27 фирмы American Leistritz Extruder Corporation, экструдер с одной головкой 19/20 DN и экструдеры с вращающимися в одну и в разные стороны двумя головками DSE 25 и DSE 35 фирмы Brabender Measurement & Control Systems, и экструдеры Caleva 20, 40 и 100 фирмы Caleva Process Solutions Ltd. Сортировальные машины включают Comil фирмы Quadro, Hammermill фирмы Fitzpatrick, Oscillator ряда фирм. Машины для заполнения твердых капсул расплавленной массой включают QUALICAPS F-40-LIQFILsuper 40, QUALICAPS F-80-LIQFILsuper 80, QUALICAPS F-120-LIQFILsuper 120, QUALICAPS F-150-LIQFILsuper 150 и Capsugel CFS 1000 Capsule. Машины для запечатывания твердых капсул включают QUALICAPS S-40 HICAPSEAL и QUALICAPS S-100 HICAPSEAL. машины для заполнения твердых капсул твердыми порошками включают MG фирмы MG2, GKF фирмы Bosch и Zanasi фирмы IMA. Прессы для таблетирования выпускают фирмы Manesty, Fette и Courtoy. Машины для нанесения покрытия на таблетки выпускаются фирмой Niro Pharma Systems, такие как SIROCCO®, MULTI-PROCESSOR®, MP-MICRO®, STREA-1® и МР-1 MULTI-PROCESSOR®, а также Glatt, например, гранулятор с псевдоожиженным слоем/сушка/машина для нанесения покрытий.

Дополнительная модификация составов для получения таблеток

Для улучшения внешнего вида и/или вкуса таблеток на них можно наносить покрытия. В некоторых случаях таблетки покрывают сахаром, целлюлозой и/или полиметакрилатом. Некоторые примеры материалов для нанесения покрытий включают продукты OPADRY®, SURELEASE®, AQUACOAT® и EUDRAGIT®. Материал для нанесения покрытий может также включать фармацевтически приемлемый краситель и/или фармацевтически приемлемый агент для придания матовости, которые включают, без ограничения перечисленным, диоксид титана или тальк. В другом варианте на таблетки можно наносить покрытие из желатина или инкапсулировать их в желатиновую оболочку. Материал для получения желатиновой оболочки может также включать фармацевтически приемлемый краситель и/или фармацевтически приемлемый агент для придания матовости.

Пример 6

Оценка стабильности, характеристика и морфологические формы

Исследовали соли АФИ двадцати кислот в различных условиях, в отличие от условий, описанных в примере 3. Для трех солей АФИ оценивали стабильность, химические и физико-химические свойства и морфологические формы, а именно для мезилата, эзилата и малеата. Соотношение кислоты и основания (АФИ) в указанных солях составляло 2:1 для мезилата и эзилата и 1:1 для малеата. Соли для данных испытаний получали следующим образом.

Мезилат

2 экв. метансульфоновой кислоты медленно добавляли в 3 г АФИ в 20 мл ТГФ при КТ. Полученную суспензию выдерживали в течение 2 ч, затем полученное твердое вещество отделяли фильтрованием. Твердое вещество сушили в вакууме при 50°С.

Эзилат

2 экв. этансульфоновой кислоты медленно добавляли в 3 г АФИ в 20 мл ТГФ при КТ. Полученную суспензию выдерживали в течение 2 ч, затем полученное твердое вещество отделяли фильтрованием. Твердое вещество сушили в вакууме при 50°С.

Малеат

1 экв. малеиновой кислоты медленно добавляли в 3 г АФИ в 20 мл ТГФ при КТ. Полученную суспензию выдерживали в течение 2 ч, затем полученное твердое вещество отделяли фильтрованием. Твердое вещество сушили в вакууме при 50°С.

Приборы и методики, использованные в указанных испытаниях, описаны ниже.

Определение растворимости

Избыточные количества твердых веществ выдерживали в каждом растворителе в течение более 24 ч при 25°С±0,1. Концентрацию в водных супернатантах измеряли УФ-спектроскопией и ЖХВР, а концентрацию в органических растворителях - методом гравиметрии.

Растворение

Скорость растворения измеряли с использованием пуансонного прибора VanKel объемом 0,5 см и пресса для таблеток с давлением 1 т. Растворение оценивали с использованием спектрофотометра Саrу 50 при скорости перемешивания 200 об/мин. Температура растворителя составляла 37°С, измерения проводили при 276 нм.

Гигроскопичность

Изотермы сорбции/десорбции получали с использованием прибора для определения сорбции паров VTI (DVS-1). Измерения проводили при 25°С.

Полиморфизм

Получали суспензию 6 мг лекарственного средства в 300 мкл растворителя. Образцы встряхивали в течение 24 ч и более при 22°С±2°С. Твердое вещество отделяли и оценивали возможные изменения.

Метод ЖХВР

Колонка	Symmetry С 18 (фирмы Waters), 3,5 мкм, 3×150 мм
Подвижная фаза	А: 0,1% ТФУ в воде. В: ацетонитрил
Градиент	От 20 до 100% В в течение 10 мин
Скорость потока	0,6 мл/мин
Температура колонки	40°С
Нанесенное количество	Приблизительно 1 мкг АФИ
Детектор	УФ, 254 нм

Стабильность трех солей оценивали в различных условиях по изменению окраски и наличию продуктов разложения. Результаты приведены в табл.7 ниже. Определяли химические и физикохимические свойства трех солей, указанные в табл.8. Результаты исследования морфологии приведены в табл.9.

Таблица 7
Продукты разложения (ПР) и внешний вид (цвет.Ц) солей АФИ
Условия испытаний	Солевая форма АФИ
	Свободное основание	Мезнлат	Эзилат	Малеат
ПР, %	Ц	ПР, %.	Ц	ПР, %	Ц	ПР, %.	Ц
До испытаний	0,6		0.5		0,5
0,1% растворы или суспензии 1 неделя при 80°С (# или 50°С, или ниже для нестабильных веществ)
рН 1	1,4	А	×		×		×
рНЗ	0,9	A↓	×		×		×
рН5	0,6	A↓	×		×		×
рН7	0,9	A↓	×		×		×
рН9	27,0	A↓	×		×		×
рН 11	>99	A↓	×		×		×
Вода	0,6	A↓	0,5	А↓	0,4	A↓	0,3	A↓
Метанол	0,6	A	2,7	А	2,5	А	0,4	А
Твердое состояние, 1 неделя при 80°С, закрытый контейнер
Порошкообразный продукт (ЖХВР)	0,6	A	0,5	А	0,5	А	0,7	А
1-2 недели при 50°С, закрытый контейнер
1% в смеси 1	0,7	A	0,5	А	0,5	А	0,4	А
1% в смеси 2	0,6	A	0,6	А	0,6	А	0,4	А
Твердое состояние, 1 неделя при 80°С/75% ОВ
Порошкообразный продукт (ЖХВР)	0,6	A	0,8	А	0,6	А	0,4	А
1-2 недели при 50°С/75% ОВ
1% а смеси 1	0,8	A	2	А	1,8	А	1,1	А
1% в смеси 2	0,5	A	1,2	А	0,8	А	0,5	А
Ксеноновая лампа (приблизительно 1200 кЛюкс)
Порошкообразный продукт (ЖХВР)	0.6	A	0,6	А	0,7	А	0,3	А
Коррозионная активность порошкообразного продукта
2 сут, 80 0 В, стальной стержень	×		×		×		×
↓ Суспензия	+ Прозрачный раствор после испытаний
- Отсутствие изменений	А Отсутствие изменения цвета
В Слабое обесцвечивание	С Среднее обсцвечивание
D Сильное обесцвечивание	× Испытания не проводили

Содержание ПР определяли методом ЖХВР (см. приложение 2) по площади в % или по сравнению с внутренним стандартом 1%.

ДСК: чистота 100% (сумма побочных продуктов и продуктов разложения).

Состав смесей эксципиентов (мас.%)

Смесь 1: Лактоза 200 меш/модифицированный маисовый крахмал 1500 LM/Aerosil 200/Стеарат магния 78,5:20:0,5:1 (массовые части)

Смесь 2: маннит/Avicel РН 102/Cutina HR (57:38:5) (массовые части)

Таблица 8
Химические и физико-химические свойства солей АФИ
Параметр	Солевая форма
Элементный анализ	Свободное основание	Мезилат	Эзилат	Малеат
Рассч.	Найд.	Рассч.	Найд.	Рассч.	Найд.	Рассч.	Найд.
%С	55,6	53,86	43,95	42,82	45,54	44,0	53,00	52,84
%Н	3,11	3,33	3,4	3,08	3,82	3,63	13,25	2,92
%N	16,21	15,82	11,83	11,43	11,38	10,78	13,25	13,22
%O	3,09		15,76		15,16		16,17
%F	21,99	20,68	16,04	14,85	15,43	13,85	17,97	16,89
%S			9,02	9,18	8,68	8,77
Стехиометрия
ЯМР (кислота основание)	н/о*	2:1	2:1	1:1
Чистота по ДСК
Скорость нагревания 2°С/мин (%)	н/о	н/о	н/о	н/о
Чистота по ЖХВР (площадь пика, %)	0,6	0,5	0,5	0,3
Температура плавления (ДТА)	162,1°С	177,7°С	238,2°С	175,5°С
Энтальпия плавления (Дж/г)	н/о	Разл.	Разл.	Разл.
рН 1% раствора или суспензии
В воде	5,5	2,0	2,2	2,7
Растворимость (приблизительно при 25°С, мг/мл)
0,1 н. HCl	0,20	5,7	3,7	2,3
Измеренная величина рН		1,3	1,4	1,4
рН 3	0,00006	0.0005	0,0023	0,00015
Измеренная величина рН		3,6		3,4
рН 4,5	0,00009	0,0001	0,0037	0,00003
Вода	0,024	0,07	0,06	0,01
Твердое вещество	Нет изменений	Нет изменений	Нет изменений	Нет изменений
Метанол	11,4	>50	>50	>50
Ацетонитрил	5,2	4,0	2,1	4,7
Термогравиметрия (потеря массы в %)
Скорость нагревания 20 К/мин (%)	3,3	1,3	2,1	0,11
Скорость растворения (мг×мин.-1×см-2)
0,1 н. HCl	0	0,056	0,06	0,03
Вода	0	0,0024	0,0036	0,0076
*н/о - не определено

Получение соли

АФИ характеризуется низкой растворимостью в большинстве органических растворителей. При использовании ацетона и тетрагидрофурана наблюдается наилучшая эффективность при кристаллизации соли. При получении солей этансульфоновой и метансульфоновой кислот наблюдается быстрое образование осадка, что приводит к загущению раствора и, соответственно, к проблемам при дальнейшей обработке. При получении соли малеиновой кислоты обеспечивается лучший контроль за условиями кристаллизации.

Растворимость в воде

АФИ в форме свободного основания практически нерастворим в воде. Превращение его в мезилат и эзилат значительно улучшает растворимость в воде при всех рН. Растворимость в воде малеата повышается при низких рН и снижается при нейтральных (рН более 3). Данные по растворимости свидетельствуют о том, что скорость растворения при рН 1 уменьшается в ряду: эзилат = мезилат > малеат >> свободное основание. В воде растворимость уменьшается в ряду: малеат > эзилат = мезилат >> свободное основание.

Стабильность

Оптимальная стабильность АФИ в воде наблюдается при рН 5. При более низких рН количество продуктов разложения возрастает, а при более высоких рН (9 и 11) АФИ разлагается. В метаноле свободное основание и малеат являются стабильными, а эзилат и мезилат содержат 2,7% примесей.

Свойства и морфологические формы солей

В отличие от четко сформированных кристаллов свободного основания кристаллы всех трех солей сформированы менее четко (фиг.1A-D). Термогравиметрические данные для свободного основания и малеата (фиг.2А и 5А) свидетельствуют о том, что первое является гидратом, а второй не содержит остатков растворителя (потери массы при сушке (ПМС), 0,1%). Кривая дифференциального термического анализа (ДТА) малеата не содержит пиков до его плавления, и эндотермический пик плавления указывает на строго гомогенный переход (фиг.5 В). И наоборот, мезилат и эзилат характеризуются большими ПМС (фиг.3А и 4А), что свидетельствует о наличии в них остатков растворителей или летучих примесей. Кроме того, их кривые ДТА характеризуются наличием множества слабых переходов, что указывает на изменение фазового состояния при нагревании. Профили сорбции влаги указывают на негигроскопичность свободного основания, слабую гигроскопичность малеата и гигроскопичность мезилата и эзилата. Сорбционные профили показаны на фиг.6.

Пример 7

Испытание на биодоступность АФИ и его солей на модели собак

Испытания на биодоступность свободного основния, малеата и мезилата API проводили на собаках породы бигль. Для сравнения исследовали также микроэмульсию свободного основания. Испытания проводили на 4 собаках массой 9-15 кг каждая. Использовали перекрестный курс лечения с перерывом (отмывкой) в течение по крайней мере 1 недели. Собакам натощак вводили однократную пероральную дозу 100 мг исследуемого соединения. Образцы крови для определения концентрации АФИ в плазме отбирали через 48 ч после введения дозы. Образцы плазмы анализировали на содержание АФИ методами ЖХВР и масс-спектрометрии. Результаты испытаний на собаках использовали для определения биодоступности свободного основания, малеата и мезилата по сравнению с микроэмульсией свободного основания.

Результаты испытаний показаны на фиг.7. Как указано на фиг.7, АФИ в форме свободного основания характеризуется низкой и медленной пероральной адсорбцией. Малеат и мезилат характеризуются улучшенной пероральной адсорбцией С_макc которых превышает аналогичную величину для свободного основания. В табл.10 показаны фармакокинетические данные, определенные в данном испытании.

1. Соль {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина, которую выбирают из группы, включающей ацетат, тозилат, сукцинат, лактат, малат, сульфат, малеат, цитрат, гидрохлорид, фосфат, этансульфонат и метансульфонат.

2. Соль по п.1, которую выбирают из метансульфоната {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина, этансульфоната {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина или малеата {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина.

3. Фармацевтическая композиция для ингибирования ангиогенеза или RAF киназы или для лечения рака, включающая фармацевтически приемлемую соль {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)-амина и ПАВ.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, где рКа исходной кислоты для получения кислотно-аддитивной соли составляет приблизительно 4,7 или менее.

5. Фармацевтическая композиция по п.3, где рКа исходной кислоты для получения кислотно-аддитивной соли составляет приблизительно от 4 до приблизительно - 6.

6. Фармацевтическая композиция по п.3, где исходную кислоту для получения кислотно-аддитивной соли выбирают из карбоновой кислоты, угольной кислоты, кислотно-аддитивной соли аминокислоты, аскорбиновой кислоты, изоаскорбиновой кислоты, аминокислоты, полиаминокислоты, алкансульфоновой кислоты, неорганической кислоты, поликислоты или смеси любых двух или более указанных соединений.

7. Фармацевтическая композиция по п.3, где исходную кислоту для получения кислотно-аддитивной соли выбирают из яблочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, адипиновой кислоты, фумаровой кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, фталевых кислот, гидрохлорида креатинина, гидрохлорида пиридоксина, гидрохлорида тиамина, гидрохлорида цистеина, гидрохлорида глицина, дигидрохлорида цистина, пептидов, толуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, фосфоновой кислоты, ортофосфорной кислоты, хлористоводородной кислоты, сульфоновой кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, метабисульфита натрия, монозамещенного фосфата калия, полифосфорной кислоты, поливинилсерной кислоты, поливинилсульфоновой кислоты или смесей любых двух или более указанных соединений.

8. Фармацевтическая композиция по п.3, где исходную кислоту для получения кислотно-аддитивной соли выбирают из уксусной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, хлористоводородной кислоты, этансульфоновой кислоты и метансульфоновой кислоты.

9. Фармацевтическая композиция по п.3, где количество фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина составляет приблизительно от 0,0025 мас.% до приблизительно 80 мас.% в расчете на общую массу композиции.

10. Фармацевтическая композиция по п.3, где величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) ПАВ составляет приблизительно 8 или более.

11. Фармацевтическая композиция по п.3, где ПАВ выбирают из группы, включающей полиоксиэтилинированное касторовое масло, эфиры полиоксиэтилена и моно- и двухосновных жирных кислот, смеси моно- и диэфиров полиоксиэтилена и С₈-С₂₂жирных кислот и моно-, ди- и триэфиров глицерина и С₈-С₂₂жирных кислот, сукцинат d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000, сополимеры оксиэтилена и оксипропилена, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, простые полиоксиэтиленалкиловые эфиры, диоктилсульфосукцинат натрия, лаурилсульфат натрия, эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры сахаров и жирных кислот или смеси любых двух или более указанных соединений.

12. Фармацевтическая композиция по п.3, где ПАВ выбирают из группы, включающей полиоксил(35)касторовое масло, гидрированное касторовое масло 40, гидрированное полиоксил(60)касторовое масло, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полиоксил(40)стеарат, полиоксил(150)стеарат, полиоксил(150)дистеарат, сукцинат d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000, полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 407, монолауриловый эфир сорбита, монопальмитиновый эфир сорбита, моностеариловый эфир сорбита или смесь любых двух или более указанных соединений.

13. Фармацевтическая композиция по п.3, где в качестве ПАВ используют сукцинат d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000, полоксамер 188 или смесь любых двух или более указанных соединений.

14. Фармацевтическая композиция по п.3, где количество ПАВ составляет приблизительно от 0,01 мас.% до приблизительно 60 мас.% в расчете на общую массу композиции.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-14, растворимость которой в дистиллированной воде составляет по крайней мере приблизительно 0,058 мг/мл.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-14, растворимость которой в искусственном желудочном соке составляет по крайней мере приблизительно 0,058 мг/мл.

17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-14, где по крайней мере 90 мас.% образца композиции, содержащей эквивалент приблизительно 100 мг {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)-амина, растворяется в 900 мл искусственного желудочного сока при 37±0,5°С в течение приблизительно 90 мин или менее.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-14, которая является твердым веществом.

19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-14, кроме того, включающая носитель.

20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-14, кроме того, включающая антиоксидант, краситель, циклодекстрин, ароматизатор, консервант, подсластитель или смесь любых двух или более указанных соединений.

21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-14, которая содержится в капсуле или таблетке.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, где общая масса фармацевтически приемлемой соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифтор-метилфенил)амина находится в интервале приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 400 мг.

23. Способ получения фармацевтической композиции по п.3, который заключается в смешивании фармацевтически приемлемой соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина и ПАВ, при этом получают композицию по п.3.

24. Способ по п.23, который, кроме того, заключается в смешивании носителя с кислотно-аддитивной солью и ПАВ.

25. Способ по п.23, который, кроме того, заключается в смешивании антиоксиданта, красителя, циклодекстрина, ароматизатора, консерванта, подсластителя или смеси любых двух или более указанных соединений с кислотно-аддитивной солью и ПАВ.

26. Способ получения фармацевтической композиции по п.3, который заключается в смешивании соединения, фармацевтически приемлемой кислоты и ПАВ, при этом получают композицию по п.3, где соединением является {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амин.

27. Способ по п.26, где соединение, кислоту и ПАВ комбинируют при смешивании соединения и кислоты, при этом получают соль соединения, а затем смешивают соль соединения с ПАВ, при этом получают композицию по п.3.

28. Способ по п.27, где соединение и кислоту смешивают при растворении соединения и кислоты в органическом растворителе, при этом получают соль соединения.

29. Способ по п.28, который, кроме того, заключается в отделении соли от органического растворителя.

30. Способ по п.29, где соль отделяют осаждением из органического растворителя.

31. Способ по п.28, где органический растворитель выбирают из кетона, спирта, простого эфира, сложного эфира или смеси двух или более указанных соединений.

32. Способ по п.28, где органический растворитель выбирают из ацетона, тетерагидрофурана, метанола, этанола, изопропанола или смеси двух или более указанных соединений.

33. Способ по п.26, где фармацевтически приемлемую кислоту выбирают из карбоновой кислоты, угольной кислоты, кислотно-аддитивной соли аминокислоты, аскорбиновой кислоты, изоаскорбиновой кислоты, аминокислоты, полиаминокислоты, алкансульфоновой кислоты, неорганической кислоты, поликислоты или смеси любых двух или более указанных соединений.

34. Способ по любому из пп.26-33, который, кроме того, заключается в смешивании носителя с кислотно-аддитивной солью и ПАВ.

35. Способ по любому из пп.26-33, который, кроме того, заключается в смешивании антиоксиданта, красителя, циклодекстрина, ароматизатора, консерванта, подсластителя или смеси любых двух или более указанных соединений с кислотно-аддитивной солью и ПАВ.

36. Способ по любому из пп.23-33, который, кроме того, заключается в получении по крайней мере одной капсулы или таблетки, содержащей состав.

37. Способ по любому из пп.23-33, где количество фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина составляет приблизительно от 0,0025 мас.% до приблизительно 80 мас.% в расчете на общую массу композиции.

38. Способ по любому из пп.23-33, где количество ПАВ составляет приблизительно от 0,01 мас.% до приблизительно 60 мас.% в расчете на общую массу композиции.

39. Способ по любому из пп.23-33, где общая масса фармацевтически приемлемой соли {1-метил-5-[2-(5-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}(4-трифторметилфенил)амина составляет приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 400 мг.

40. Способ лечения рака и/или подавления ангиогенеза, который заключается во введении соли по п.1 или 2 или композиции по любому из пп.3-22 субъекту, нуждающемуся в указанном лечении.

41. Способ по п.40, где один или более видов рака, предназначенного для лечения, выбирают из группы, включающей рак желчного пузыря, рак молочной железы, рак мозга, рак головы и шеи, рак печени, желчных путей, карциному, острый и хронический лимфоидный лейкоз, острый и хронический миелогенный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак желудка, желудочно-кишечный стромальный рак, глиому, лимфомы, меланомы, множественные миеломы, миелопролиферативные заболевания, нейроэндокринный рак, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, почечноклеточный рак, саркома и рак щитовидной железы.

42. Способ по пп.40 и 41, где соль по п.1 или 2 или композицию по любому из пп.3-22 вводят субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, в виде однократной насыщающей дозы с последующим введением 1, 2, 3 или 4 раза в сут, а соотношение насыщающей дозы к суточной дозе составляет от 3 до 20.