Способ выбора тактики ведения больных с неоплазиями шейки матки


 


Владельцы патента RU 2472424:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" (ГОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России) (RU)

Изобретение относится к медицине, гинекологии и включает сбор анамнеза, клинический осмотр, цитологическое исследование, расширенную кольпоскопию, бактериоскопическое и бактериологическое исследование, обследование на инфекции, передающиеся половым путем. Под контролем кольпоскопии выполняют скоростную оптическую когерентную томографию (сОКТ), исследуя кинематические характеристики цервикальной ткани, обработанной 3% уксусной кислотой: интенсивность, равномерность, изменчивость васкуляризации, эластичность сосудов, подвижность цельного изображения, наличие и характер движения субэпителиальных структур. На основе полученных данных определяют характер изменений цервикальной ткани. Сканирование проводят путем плавного перемещения щупа ОКТ-устройства по всей поверхности шейки матки (ШМ) от цервикального канала к периферии по 12 векторам 12 ч условного циферблата по часовой стрелке, начиная с 12 ч, отмечая на каждом из них границы изменений слизистой оболочки ШМ - переходы между типами изображения: злокачественного, сомнительного, доброкачественного. Определяют границы патологического очага, используя шеечную линейку, состоящую из двух металлических пластинок или стержней под углом 90° друг к другу, одна короче другой, и на ней нанесены деления. Длинную пластинку фиксируют в цервикальном канале, вращая ее по часовой стрелке под кольпоскопическим контролем, отмечают в мм размер очага по шкале короткой пластинки, по 4 квадрантам соответственно условному циферблату. Затем обрабатывают ШМ 2% водным раствором Люголя и повторяют сОКТ по 12, 3, 6, 9 ч условного циферблата, контролируя совпадение границ, полученных с помощью сОКТ, и йод-негативных участков. С помощью шеечной линейки фиксируют размер, форму неоплазии для планирования площади облучения или траектории эксцизии, определяют место для взятия цитологического материала. При изображениях, соответствующих доброкачественным изменениям, назначают фотодинамическую терапию, сомнительным или злокачественным - эксцизии: электроконизацию или радиоволновую резекцию по траектории, намеченной при сОКТ. Способ обеспечивает объективность и точность выбора тактики ведения больных с неоплазиями ШМ, сокращение сроков лечения, снижение травматичности манипуляций. 2 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к диагностике, и может быть использовано в гинекологии для выбора тактики лечения патологии шейки матки (ШМ), а именно больных с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями (ЦИН).

Лечение ЦИН в практической работе врача-гинеколога имеет огромное значение, поскольку неверно выбранная тактика лечения может способствовать прогрессированию неопластического процесса, развитию инвазивного рака ШМ, появлению различных осложнений, возникновению ятрогенных состояний, изменению социального статуса, дополнительным материальным затратам.

В настоящее время существует достаточное число способов лечения патологии шейки матки, однако актуальным является разработка новых диагностических тестов, помогающих при планировании лечения выбрать наиболее щадящий и органосохраняющий способ, что, с одной стороны, является профилактикой рака шейки матки (РШМ), а с другой, позволяет у ряда пациенток предупредить возникновение осложнений предстоящих беременностей и родов, возникающих у женщин с травмированным хирургическим вмешательством ШМ.

РШМ занимает первое место среди опухолей, ассоциированных с беременностью (Вишневская Е.Е. 2000). Частота РШМ у беременных составляет 1 на 2 205 пациенток. Средний возраст при сочетании РШМ с беременностью составляет 28-30 лет. Особенно неблагоприятным является тот факт, что число впервые выявляемых больных РШМ при беременности на протяжении более чем 30-летнего периода остается неизменным. Течение ракового процесса при беременности имеет крайне агрессивный характер: преобладают низкодифференцированные формы опухоли, увеличивается глубина инвазии. Кроме того, при I стадии РШМ у беременных в 2 раза чаще обнаруживаются метастазы в регионарные лимфатические узлы. Перечисленные факторы ведут к быстрому распространению ракового процесса.

РШМ имеет длительный период своего развития. В большинстве случаев ему предшествуют внутриэпителиальные атипические изменения - цервикальные интраэпителиальные неоплазии (ЦИН), разделенные на три степени: ЦИН 1 - слабая дисплазия многослойного плоского эпителия, ЦИН 2 - умеренная дисплазия и ЦИН 3 - выраженная дисплазия или carcinoma in situ. Период времени от ЦИН 1-2 до ЦИН 3 может составлять 3-8 лет, от ЦИН 3 до микроинвазивного РШМ - 10-15 лет (cytologic screening the control of cervical cancer: technical guidelines // Geneva, WHO, 1988. - 52 p.; Prorok P.C. Mathematical models and natural history in cervical cancer screening // Screening for Cancer of the Uterine Cervix // LARC). Это говорит о том, что имеется достаточный период времени для проведения соответствующих профилактических мероприятий, препятствующих развитию инвазивного РШМ.

По оценке специалистов Национального института здоровья 80% инвазивных форм РШМ может быть предотвращено при своевременной диагностике и адекватном лечении ЦИН. В то же время 30% запущенных форм РШМ являются причинами ошибки традиционной диагностики (Anderson P.S. Et al, 2001).

Адекватным лечением преинвазивной карциномы (тяжелой дисплазии) шейки матки у женщин репродуктивного возраста согласно современным представлениям является конизация шейки матки - одновременная диагностическая и терапевтическая процедура. (Новикова Е.Г., Чисов В.И., Чулкова О.В. и др. Органосохраняющее лечение в гинекологии. - М: ВИДАР - М. 2000; 20-40.)

В литературе имеются разноречивые мнения о течении беременности и родов после деструктивных и инвазивных методов лечения. Так, по данным М.Kasum (Kasum M., Kuvacic I. Pregnancy outcome after conisation. Jugosil Ginec Perinatol 1991; 31: 1-2: 31-34) число срочных родов у пациенток после конусовидной эксцизии шейки матки составляет 66,2%, преждевременных - 14,7%, спонтанных абортов - 19,1%. По данным С.В.Булгаковой (Булгакова С.В. Оценка репродуктивного статуса женщин, перенесших органосберегающие онкогинекологические операции: Автореф. Дис. канд. Мед. наук. М. 2007; 27) число случаев самопроизвольного прерывания беременности у пациенток после ампутации шейки матки составило 20,3%, искусственного прерывания - 34,4%, оперативные роды - 14,1% и роды через естественные родовые пути - 29,6%.

Таким образом, принцип адекватного удаления неоплазий шейки матки при максимальной органосохранности, в условиях недостаточной диагностики, нарушается в сторону осознанной хирургической травматизации органа. Выбор лечения неоплазий ШМ матки зависит:

- от правильно установленного диагноза;

- от возможности лечебного учреждения в выборе метода лечения и практической подготовки медицинского персонала;

- от возраста пациентки;

- от желания женщины сохранить репродуктивную функцию в будущем;

- от сопутствующей патологии (лекарственная аллергия, кардиостимулятор, стеноз влагалища, миома матки, эндометриоз и др.);

- от фазы менструального цикла.

Лечение патологических процессов шейки матки включает в себя:

- терапию причин и сопутствующих факторов;

- воздействие на патологический очаг, либо удаление патологического очага.

В первую группу включают антибактериальную медикаментозную терапию (антибиотики, противовирусные препараты и др.), направленную на ликвидацию сопутствующего воспалительного процесса ШМ и влагалища; немедикаментозную терапию (низкочастотный ультразвук, гелий-неоновый лазер) для стимуляции регенерации многослойного плоского эпителия; лечение гормональными препаратами при нарушениях функции яичников (эстроген-гестагенные, гестагенные препараты); стимуляцию иммунитета (иммуномодуляторы); ректальное введение виферона (рекомбинантный человеческий альфа-интерферон) лицам, инфицированным вирусом папилломы человека (ВПЧ); введение лечебной рекомбинантной вакцины против ВПЧ для подавления репликации ВПЧ и торможения пролиферации опухоли (у 50% больных с генитальными кондиломами достигалось излечение после одной вакцинации без наступления рецидива); применение профилактической вакцины против ВПЧ с целью защиты от инфицирования.

Для воздействия на патологический очаг используют:

- химическую коагуляцию,

- электрохирургическое воздействие (диатермо- или электрокоагуляция),

- криогенное воздействие (поверхностная и трансцервикальная криодеструкция),

- воздействие высокоинтенсивным лазером (лазерная вапоризация),

- фотодинамическую терапию (ФДТ).

Все методы лечения цервикальных эпителиальных неоплазий (ЦИН) можно условно разделить на два вида: деструктивные, т.е. разрушающие патологическую ткань шейки матки (диатермокоагуляция, криодеструкция, лазерная вапоризация, ФДТ), и хирургические, удаляющие патологическую ткань шейки матки (ножевая, лазерная, электрическая и радиоволновая эксцизия).

Деструктивные методы лечения ЦИН

Диатермокоагуляция - метод электрохирургической коагуляции патологических участков шейки матки, основанный на использовании высокочастотного тока и активных электродов различной формы. Метод эффективен в 76,7-93,7% случаев только при лечении повреждений шейки матки, локализованных в эктоцервиксе. Основным недостатком диатермокоагуляции является невозможность контроля глубины коагуляции тканей. Процесс заживления тканей после диатермокоагуляции во многих случаях осложняется кровотечениями, образованием грубых посткоагуляционных рубцов со стенозами и стриктурами цервикального канала, болевым синдромом. Частота таких осложнений составляет около 30%, а частота рецидивов достигает 55%. Типичными отдаленными осложнениями диатермокоагуляции являются нарушения менструального цикла, обострение хронических воспалительных заболеваний органов малого таза, имплантационный эндометриоз, образование телеангиэктазий, что требует лечения.

Криодеструкция основана на использовании низких температур. По применяемым температурным параметрам криотерапию принято подразделять на регенеративную и деструктивную. При первой осуществляют кратковременное дозированное холодовое воздействие с целью улучшения в тканях процессов регенерации, при второй - уровень воздействия холодом ниже порога криоустойчивости ткани, что приводит к некротизации охлаждаемых патологических участков шейки матки. В качестве хладагентов используют азот, закись азота и углекислый газ. Эффективность метода - 80-90%. Недостатками метода являются незначительная глубина воздействия, травматизация подлежащих тканей, необходимость проведения повторных процедур для достижения полного эффекта, лимфорея, высокая вероятность укорочения шейки матки, смещение многослойного плоского эпителия в цервикальный канал, возникновение рецидивов заболевания, особенно у женщин с нарушением менструального цикла. При вовлечении в процесс эндоцервикса этот вид лечения, как и диатермокоагуляция, неэффективен.

Лазерная вапоризация - воздействие на патологические ткани шейки матки с помощью расфокусированного лазерного излучения (свыше 5 мм) при мощности излучения 3-6 Вт. Проводится нерожавшим женщинам в возрасте до 40 лет при умеренно выраженной дисплазии. Преимущества лазерной вапоризации - возможность полного испарения патологического очага, визуальный контроль глубины деструкции тканей, отсутствие длительного отека и рубцовых деформаций, что позволяет сохранять полноценность шейки матки и ее репродуктивную функцию. Из побочных эффектов способа следует отметить вероятность изъязвления, кровотечений, вторичного инфицирования. Как и при использовании диатермокоагуляции, при лазерной вапоризации происходит выделение вирусов папилломы человека (ВПЧ) с дымом, что требует соблюдения врачом мер предосторожности. Эффективность данного метода, по разным данным, колеблется от 60 до 98%.

Хирургические методы лечения ЦИН

Конизация шейки матки - иссечение патологической ткани шейки матки в форме конуса. Этот вид лечения осуществляется с помощью хирургического, лазерного, ультразвукового скальпеля, диатермической и электрорадиоволновой петлей.

Показаниями к конизации шейки матки при ЦИН являются невозможность полной визуализации патологического участка при его распространении по цервикальному каналу; подозрение на скрытую инвазию при кольпоскопии, не подтвержденное при биопсии; выраженная деформация шейки матки независимо от степени предракового поражения; отсутствие эффекта от предшествующих методов лечения.

Диатермоэлектроконизация - электрохирургическое конусовидное иссечение шейки матки в пределах здоровой ткани с помощью петель-электродов различных размеров.

Показаниями для выполнения диатермоэлектроконизации являются сочетание фонового (или) предракового процессов на шейке матки с ее гипертрофией и посттравматической деформацией; наличие дисплазии.

К недостаткам данного метода относят невозможность точно контролировать глубину воздействия, кровотечения, значительное количество формируемых выраженных рубцов, сужение цервикального канала, телеангиэктазии, число преждевременных родов - 14,7%, спонтанных абортов - 19,1%, самопроизвольного прерывания беременности - 20,3%, искусственного прерывания - 34,4%, оперативных родов - 14,1%, высокий процент рецидивов.

Серьезным побочным эффектом является тот факт, что рубцовые изменения в шейке матки после диатермоэлектроконизации могут быть причиной преждевременных родов. Все это ограничивает применение диатермоэлектроконизации у молодых женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию.

Лазерная конизация шейки матки осуществляется сфокусированным лазерным пучком (1 мм) с помощью высокоэнергетического лазера с мощностью излучения 12-15 Вт. Метод позволяет получать ткань для морфологического исследования. Данные о результатах применения лазерной конизации носят противоречивый характер.

Ножевая конизация шейки матки с помощью хирургического скальпеля позволяет получать для морфологического исследования неповрежденные ткани шейки матки, без обугленных краев конуса. Недостатками способа являются обильное кровотечение, значительная травматизация шейки матки, длительные сроки заживления, образование стеноза цервикального канала, что в итоге приводит к бесплодию, уменьшению выработки цервикальной слизи, функциональной неполноценности шейки матки и неблагоприятно влияет на течение беременности.

В настоящее время среди клиницистов нет единого мнения относительно тактики ведения пациенток с ЦИН 1, ЦИН 2 и ЦИН 3. Так при эпителиальной дисплазии средней степени (ЦИН 2) у больных в возрасте до 40 лет, как правило, проводят диатермокоагуляцию, криодеструкцию, лазерное выпаривание патологически измененных участков шейки матки. Пациенткам с деформацией шейки матки в возрасте более 40 лет показаны ножевая ампутация, диатермо- или лазерная конизация шейки матки. При невизуализируемой зоне трансформации в сочетании с обширным эктропионом, деформацией шейки матки, возрасте свыше 45 лет таким больным выполняют операцию Штурмдорфа. При наличии сопутствующей гинекологической патологии объем операции может быть увеличен до экстирпации матки. При тяжелой эпителиальной дисплазии шейки матки (ЦИН 3) требуется безотлагательное проведение лечебных мероприятий. Основным методом лечения является конизация (ножевая, диатермическая, лазерная) шейки матки с последующим тщательным гистологическим исследованием полученного материала.

Сегодня рост заболеваемости раком шейки во всем мире обусловлен в основном увеличением частоты заболеваний среди женщин репродуктивного возраста. Причина тому - распространение генитальной папилломавирусной инфекции из-за изменения стереотипа сексуального поведения женщин, отсутствия культуры здорового образа жизни (раннее начало половой жизни, ранние первые роды, частая смена половых партнеров, венерические заболевания). Важными моментами, способствующими инфицированию, являются урогенитальная инфекция, злоупотребление алкоголем, курение, иммунодефициты. Частота инфицирования ВПЧ высокого и среднего онкогенного риска составляет 38,6%. Частота инфицирования среди женщин фертильного возраста - 27,15%. По мнению некоторых авторов риск развития рака шейки матки у женщин до 30 лет с длительно персистирующей ВПЧ-инфекцией высокоонкогенных штаммов (16 и 18 типы) увеличивается в 65 раз, а после 30 лет - в 130 раз.

В то же время ни один из описанных выше методов лечения не приводит к полному излечению от папилломавирусной инфекции из-за значительного числа мультифокальных поражений, что обусловливает рецидив заболевания.

Анализируя представленные данные литературы, можно утверждать, что в мире до настоящего времени нет четких рекомендаций в отношении выбора способа терапии ЦИН, его адекватности. Все методы лечения снижают риск возникновения рака шейки матки в дальнейшем, однако он остается высоким. Высокая частота рецидивов диктует необходимость поиска новых средств лечения ЦИН, воздействующих как на ВПЧ, так и на сам организм.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) злокачественных новообразований и, в частности, ЦИН является достаточно новым способом лечения ЦИН. Он проводится в два этапа. На первом этапе вводят определенный препарат - так называемый фотосенсибилизатор, который избирательно накапливается в опухолевой ткани. На втором этапе осуществляют облучение патологически измененной области оптическим излучением с определенной длиной волны, специфичной для каждого фотосенсибилизатора. При облучении цитотоксичность фотосенсибилизатора многократно возрастает, что приводит к образованию некроза тканей в облученной зоне.

Доказано, что ФДТ вызывает избирательную гибель патологических клеток без повреждения здоровых тканей, за счет селективного накопления фотосенсибилизатора в патологических клетках и локального подведения света, сокращает сроки репаративных процессов, без образования рубцовой ткани, с сохранением анатомической целостности шейки матки и архитектоники цервикального канала. Выбор щадящего и органосохраняющего метода фотодинамической терапии у женщин молодого возраста с предраковыми заболеваниями шейки матки обусловлен стремлением обеспечить надежное излечение пациенток с целью предупреждения рецидивов заболевания и перехода в более выраженный патологический процесс, с сохранением менструальной и репродуктивной функций, что важно для женщин, планирующих роды. Таким образом, избирательность повреждающего действия на опухоль, отсутствие выраженных побочных реакций, возможность проведения повторных курсов лазерного облучения, сочетание в одной процедуре диагностики и терапии качественно отличают ФДТ от традиционных методов лечения больных цервикальными интраэпителиальными неоплазиями. ФДТ является альтернативным методом органосохраняющего лечения, особенно у женщин репродуктивного возраста. При ЦИН 1 тактика может быть индивидуальной с возможным временным наблюдением. Пациенток с ЦИН 3 и карциномой следует посылать на дальнейшее лечение к онкологу.

За прототип предлагаемого изобретения выбран известный способ выбора тактики ведения больных с неоплазиями шейки матки, включающий сбор анамнеза, оценку клинической симптоматики, осмотр, цитологическое исследование, расширенную кольпоскопию, бактериоскопическое и бактериологическое исследование, обследование на инфекции, передающиеся половым путем (см Папилломавирусная инфекция и заболевания шейки матки: учебно-метод. пособие./ Л.Д.Андосова и др. - Н.Новгород: Издательство НГМА, 2011 - 108 с.).

Известный способ осуществляют следующим образом.

Осуществляют сбор анамнеза, оценку клинической симптоматики, осмотр, цитологическое исследование. При подозрении патологических изменений или клеточной атипии выполняют расширенную кольпоскопию (КС) со стандартными пробами, бактериоскопическое и бактериологическое исследование, обследование на инфекции, передающиеся половым путем, проводят цитологическое исследование соскоба с шейки матки и цервикального канала, по показаниям выполняют прицельную биопсию, выскабливание цервикального канала. В соответствии с полученными результатами исследования назначают лечение.

Однако известный способ обладает следующими недостатками.

Информативность цитологического скрининга по данным разных авторов колеблется от 79,2-98%, чувствительность от 50 до 87% и специфичность от 69 до 90%. Совпадение цитологического заключения с гистологическим происходит в 52%-86% случаев, между цитологией и КС в 69,2%, достоверность при начальных формах рака составляет от 60 до 80%. Наиболее важной проблемой цитологического скрининга являются ложнонегативные результаты. Ложнонегативные результаты отвечают за неудачи в диагностике цервикального рака, и существует мнение, что от 13 до 31% цервикальных малигнизаций могут быть ассоциированы с негативными мазками в течение трех предшествующих диагнозу лет.

Вторым обязательным способом исследования является расширенная КС, которая, несмотря на наличие других эндоскопических методов диагностики в практической деятельности, является одним из ведущих, доступных, недорогих и высокоинформативных методов оценки состояния покровного эпителия шейки матки и влагалища. Представляет собой осмотр влагалищной порции шейки матки и влагалища с использованием микроскопа (кольпоскопа), дающего увеличение в 7-30 раз, в условиях дополнительного освещения. Наиболее распространенной методикой расширенной КС является обработка слизистой оболочки шейки матки 3% или 5% уксусной кислотой и раствором Люголя (тест Шиллера). Указанные пробы позволяют определить локализацию патологического процесса (когда его не видно невооруженным взглядом) в целях последующего забора материала для цитологического исследования и проведения биопсии. Однако, учитывая особенности морфогенеза патологических процессов ШМ, в настоящее время подвергается сомнению возможность при КС точно установить характер патологического процесса и определить участок шейки матки, подлежащий прицельной биопсии. Это обусловлено тем, что на ШМ может быть несколько высокоактивных зон, следовательно, трудно выбрать наиболее подозрительный для биопсии участок.

КС является центральным элементом диагностики, но принятие решения о необходимости биопсии и выбор места для забора биопсийного материала является сложной задачей даже для высококвалифицированного специалиста (даже очень опытные специалисты ошибаются в 26%-42% CIN 2+). Это связано с тем, что возможности КС ограничены ложнопозитивными (от 4 до 33%) и ложнонегативными (от 15 до 62%). КС картина отличается большим многообразием, так как патологические изменения слизистой оболочки ШМ носят полиморфный характер. КС признаки не имеют четкой специфичности (чувствительность 45-65%). По данным Бохмана Я.В. (1991 г.) - совпадение между цитологией и КС составляет 69,2%, между КС и гистологией 86,1%; по данным Русакевич П.С. (1998 г.) - чувствительность метода высока и составляет 87% при фоновых процессах шейки матки, 90,6% при предраковых процессах и 93,2% при преклиническом раке. По мнению Козаченко В.П. эффективность КС не превышает 78-88% в диагностике начальных форм рака. Коханевич Е.Б. считает, что КС позволяет исключить биопсию у 98-99% больных с доброкачественной патологией. Зарубежные авторы приводят 81,2% совпадений кольпоскопического заключения с гистологией, чувствительность кольпоскопии в диагностике доброкачественной патологии - 62%, ЦИН 1 - 43%, ЦИН 2 - 59%, ЦИН 3 - 78%, микроинвазивного рака - 56%, инвазивного рака - 63%. При кольпоскопически направленном заборе биопсии увеличивается точность диагностики предраковых состояний шейки матки на 25%. В последние годы много исследований посвящены «кризису» КС, в которых в качестве компенсаторных технологий оправдана хирургическая агрессия - рандомные биопсии и широкие эксцизии ШМ.

Биопсия ШМ также входит в число обязательных способов диагностики заболеваний шейки матки. Технически биопсия - это взятие "кусочка шейки матки" в области поражения для гистологического исследования с целью верификации патологического процесса. Биопсию проводят под кольпоскопическим контролем с участков кольпоскопически идентифицируемых как ненормальные или подозрительные кольпоскопические проявления. Биопсия также должна быть получена с участков поражения, где изменения имеют наихудшие проявления и в области стыка цилиндрического и многослойного плоского эпителиев.

Можно выделить два основных пути, по которым идет диагностика, а затем и выбор тактики ведения больных с неоплазиями ШМ:

1. Взятие биопсии с подозрительных участков проводят одновременно в процессе КС исследования шейки матки, не дожидаясь результата цитологического исследования. В этом случае ложноотрицательный цитологический результат компенсируется кольпоскопическим исследованием и биопсией. В данной ситуации могут быть получены следующие результаты:

- кольпоскопия и биопсия положительные, цитология положительная;

- кольпоскопия и биопсия положительные, цитология отрицательная;

- кольпоскопия положительная, биопсия отрицательная, цитология положительная. В этом случае биопсии должен быть подвергнут другой участок. Если опять получают отрицательный результат, при точном, определенном, положительном результате цитологического исследования, необходимо проведение конизации шейки матки методом, при котором возможно получение гистологического препарата для постановки окончательного диагноза;

- кольпоскопия положительная, биопсия отрицательная, цитология отрицательная. В данном случае проводят динамический кольпоскопический и цитологический контроль, и даже в некоторых случаях повторную биопсию ШМ.

Взятие биопсии в случае наличия ненормальных или подозрительных кольпоскопических проявлений и положительной цитологии. В этом случае возможно только одна комбинация - кольпоскопия отрицательная, цитология положительная.

Диагностическая эффективность неприцельной биопсии оценивается в пределах 40-60%, кольпоскопически ориентированной - 65-91,8%. Однако отмечается высокий уровень (до 56%) ложноположительных результатов прицельной биопсии при мультиочаговом характере эпителиальных дисплазий различной степени тяжести. Принятие решения о необходимости биопсии и выбор места для забора биопсийного материала является не простой задачей даже для врачей с высоким уровнем квалификации.

Таким образом, возможности известного способа выбора тактики ведения больных с неоплазиями шейки матки существенно ограничены ложнонегативными и ложнопозитивными результатами, что приводит к низкой точности и необоснованному назначению агрессивных, инвазивных способов лечения. Известный способ не обеспечивает сохранности здоровых тканей ШМ, так как не позволяет определить границы очага патологии, что также повышает травматичность лечения.

Задачей предлагаемого изобретения является обеспечение объективности и точности выбора тактики ведения больных с неоплазиями шейки матки, сокращения сроков лечения и снижение травматичности медицинских манипуляций.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе выбора тактики ведения больных с неоплазиями шейки матки, включающем сбор анамнеза, оценку клинической симптоматики, осмотр, цитологическое исследование, расширенную кольпоскопию, бактериоскопическое и бактериологическое исследование, обследование на инфекции, передающиеся половым путем, под контролем кольпоскопии выполняют скоростную оптическую когерентную томографию (сОКТ исследование) со скоростью видеокадра, с помощью щупа ОКТ-устройства и исследуют кинематические характеристики цервикальной ткани - интенсивность, равномерность и изменчивость васкуляризации ткани, эластичность сосудов, подвижность цельного изображения, наличие и характер движения субэпителиальных структур,

на основе которых определяют характер изменений цервикальной ткани,

при этом с помощью сОКТ сканируют кольпоскопически здоровую ткань шейки матки, обработанную 3% уксусной кислотой,

исследование проводят путем плавного перемещения щупа ОКТ-устройства по всей поверхности шейки матки, от цервикального канала к периферии по 12 векторам 12 часов условного циферблата по ходу часовой стрелки, начиная с 12 часов, отмечая на каждом из них границы скоростных изменений оболочки шейки матки - переходы между типами изображения: злокачественного, сомнительного, доброкачественного,

далее определяют границы патологического очага, используя шеечную линейку, которая выполнена из двух металлических пластинок или стрежней, размещенных под углом 90° друг к другу, при этом одна пластинка короче другой и на ней нанесены деления, длинную пластинку фиксируют в цервикальном канале, вращая ее по часовой стрелке под кольпоскопическим контролем, отмечают в мм размер очага, ориентируясь на шкалу короткой пластинки, по 4 квадрантам соответственно часам условного циферблата,

затем обрабатывают шейку матки 2% водным раствором Люголя и повторяют сОКТ по 12, 3, 6, 9 часам условного циферблата, контролируя совпадение границ, полученных с помощью сОКТ-исследования и йод-негативных участков,

с помощью шеечной линейки фиксируют размер, форму неоплазии для планирования площади облучения или траектории эксцизии, определяют место для взятия цитологического материала,

причем проведение фотодинамической терапии назначают при получении изображений, соответствующих доброкачественным изменениям,

а при получении изображений, соответствующих сомнительным или злокачественным изображениям, назначают эксцизии - электроконизацию или радиоволновую резекцию, по траектории, намеченной во время проведения сОКТ-исследования.

При этом при исследовании кинематических характеристик цервикальной ткани определяют интенсивность обратного рассеяния сигнала, скорость угасания сигнала, изменение величины и числа субэпителиальных образований, характеризующие равномерность и изменчивость васкуляризации ткани и эластичность сосудов, подвижность цельного изображения, движение субэпителиальных образований,

и диагностируют здоровые цервикальные ткани при наличии на сОКТ-изображении постоянного изменения величины и числа субэпителиальных округлых образований малого диаметра с низкой способностью к обратному рассеянию, с прямой горизонтальной базальной границей нижнего слоя цельного изображения,

при наличии на скоростном ОКТ-изображении подвижных субэпителиальных структур большого размера с низкой способностью к обратному рассеянию, с постоянным изменением их форм, низкой скоростью угасания томографического сигнала, неопределенной формой базальной границы нижнего слоя диагностируют вирусный цервицит,

предрак диагностируют при отсутствии структурных изменений и наличии колебательных движений цельного изображения и изломанности базальной границы, при отсутствии структурных и динамических изменений и колебаний всего объема цельного изображения диагностируют злокачественное новообразование.

При этом скоростное ОКТ исследование проводят на центральной длине волны 1280 нм, мощностью на объекте 0,75 мВт, разрешением - 15-30 мкм, глубина сканирования - 2 мм, время получения скоростного ОКТ-изображения 8-10 кадров в секунду.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию «новизна», и «изобретательский уровень», так как проведенные ПИИ не выявили источников научно-технической и патентной литературы, которые бы порочили новизну изобретения, равно как и технических решений с существенными признаками предлагаемого способа.

Предлагаемое изобретение позволяет получить следующий технический результат. В предлагаемом способе используется новая модификация оптического когерентного томографа, разработанного в ИПФ РАН (Нижний Новгород).

Особенностью новой установки является скорость получения изображений 8-10 кадров в секунду в режиме видеокадра, что обеспечивает информацию не только о структуре объекта, но его функциональных возможностях. Использование скоростного ОКТ исследования позволяет нам в ходе кольпоскопии при всех вариантах цитологических результатов принять решение о необходимости биопсии и провести максимально прицельную биопсию. Далее решение о тактике у этих пациенток принимают в зависимости от результатов биопсии.

В случае ЦИН 2, а в группе планирующих беременность при ЦИН 1 и атипии неясной значимости доброкачественные скоростные ОКТ-изображения позволили нам отказаться от биопсии и провести фотодинамическую терапию у женщин репродуктивного возраста с ранними формами неоплазии.

В случае преобладания при ОКТ исследовании «сомнительных» или «злокачественных» типов изображения принималось решение об эксцизии - электроконизация или радиоволновая резекция.

Нашими исследованиями установлено, что визуальная граница неопластических изменений не всегда совпадает с реальной морфологической границей. Использование предлагаемого способа позволяет визуализировать реальную границу неоплазии. Мы использовали этот факт для интраоперационного планирования линии резекции.

Предлагаемый способ позволяет проводить динамическое наблюдении в группе ЦИН 1 и у пациенток после органосохраняющего лечения. «Доброкачественность» полученных изображений позволяет отказаться от каких-либо вмешательств и продолжить наблюдение.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить объективность и точность выбора тактики ведения больных с неоплазиями шейки матки, оптимизацию лечения ранних неоплазии шейки матки у пациенток репродуктивного возраста, сократить сроки лечения и снизить травматичность медицинских манипуляций, снизить процент рецидивов.

Использование интраоперационного планирования линии резекции позволит нам провести максимально щадящие резекции при определенной гарантии адекватности, что является профилактикой локального рецидива. ФДТ, являясь минимально травматичным методом, может способствовать профилактике общих рецидивов. Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Осуществляют сбор анамнеза, оценку клинической симптоматики, осмотр, цитологическое исследование. При подозрении патологических изменений или клеточной атипии выполняют простую (обзорную), а затем расширенную кольпоскопию. Стерильной салфеткой удаляют слизь и выделения с поверхности шейки матки, обрабатывают 3% уксусной кислоты. Затем под контролем кольпоскопии выполняют скоростную оптическую когерентную томографию (сОКТ-исследование). Пациентку помещают на гинекологическое кресло, влагалищную порцию шейки матки открывают с помощью двухстворчатого зеркала. В предлагаемом способе исследование ШМ проводят с помощью прибора «ОКТ-1300У» в скоростной модификации, ИПФРАН, ООО «Биомедтех», Н.Новгород, Россия, позволяющего получать скоростное ОКТ изображение 8-10 кадров в секунду (в режиме видеокадра). Технические параметры прибора: длина волны 1280 нм, мощность на объекте 0,75 мВт, разрешение - 15-30 мкм, глубина сканирования - 2 мм, время получения изображения 8-10 кадров в секунду, сменные эндоскопические зонды диаметром 2.7 мм. Для управления ОК-томографом и записи изображения используют персональный портативный компьютер. Полученный от биоткани сигнал подвергают цифровой обработке, что обеспечивает получение в реальном времени двухмерных оптических образов биоткани - скоростных ОКТ изображений, представленных в позитивной псевдоцветной коричневой палитре. Каждую получаемую томограмму кодируют, записывают электронный комментарий, содержащий информацию о пациентке (фамилия, имя, отчество, год рождения, гинекологический анамнез, детородный анамнез), локализации и особенности кольпоскопической картины зоны сканирования. При необходимости более детального изучения отмеченного патологического участка зонд прижимают к зоне интереса, осуществляя его сОКТ сканирование в течение 12 секунд, не передвигая зонд.

Сначала сканируют кольпоскопически здоровую ткань слизистой оболочки в течение 12 секунд, плотно прижимая щуп. Затем плавно и равномерно продвигают щуп от цервикального канала к периферии ШМ по 12 лучам, соответствующим 12 часам условного циферблата, начиная с 12 часов по ходу движения (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). Анализируют кинематические характеристики цервикальной ткани - интенсивность, равномерность и изменчивость васкуляризации ткани, эластичность сосудов, подвижность цельного изображения, наличие и характер движения субэпителиальных структур, на основе которых определяют характер изменений цервикальной ткани. При этом с помощью сОКТ сканируют сначала кольпоскопически здоровую ткань ШМ, обработанную 3% уксусной кислотой. Исследование проводят путем плавного перемещения щупа ОКТ-устройства по всей поверхности ШМ, от цервикального канала к периферии по 12 векторам 12 часов условного циферблата по ходу часовой стрелки, начиная с 12 часов, отмечая на каждом из них границы скоростных изменений слизистой оболочки шейки матки - переходы между типами изображения: злокачественного, сомнительного, доброкачественного. Далее определяют границы патологического очага, используя шеечную линейку. Шеечная линейка выполнена из двух металлических пластинок или стержней, размещенных друг к другу под углом 90°, при этом одна металлическая пластинка короче другой и на ней нанесены деления. Шеечные линейки подразделяются на 3 размера для шеек матки разной величины. Длинную пластинку фиксируют в цервикальном канале. Вращая ее по часовой стрелке под кольпоскопическим контролем, отмечают в мм размер очага, ориентируясь на шкалу короткой пластинки, по 4 квадрантам соответственно часам условного циферблата. Затем обрабатывают шейку матки 2% водным раствором Люголя и повторяют сОКТ по 12, 3, 6, 9 часам условного циферблата, контролируя совпадения границ, полученных с помощью с ОКТ-исследования и йод-негативных участков. С помощью шеечной линейки фиксируют размер, форму неоплазии для планирования площади облучения или траекторию эксцизии, после этого определяют место для взятия цитологического и биопсийного материала. Проведение фотодинамической терапии назначают при получении изображений, соответствующих доброкачественным изменениям. При получении изображений, соответствующих сомнительным или злокачественным изображениям, назначают эксцизии - электроконизацию или радиоволновую резекцию, по траектории, намеченной во время проведения сОКТ-исследования.

При исследовании кинематических характеристик цервикальной ткани определяют интенсивность обратного рассеяния сигнала, скорость угасания сигнала, изменение величины и числа субэпителиальных образований, характеризующие равномерность и изменчивость васкуляризации ткани и эластичность сосудов, подвижность цельного изображения, движение субэпителиальных образований. Здоровые цервикальные ткани диагностируют при наличии на сОКТ-изображении постоянного изменения величины и числа субэпителиальных округлых образований малого диаметра с низкой способностью к обратному рассеянию, с прямой горизонтальной базальной границей нижнего слоя цельного изображения. При наличии на скоростном ОКТ-изображении подвижных субэпителиальных структур большого размера с низкой способностью к обратному рассеянию, с постоянным изменением их форм, низкой скоростью угасания томографического сигнала, неопределенной формой базальной границы нижнего слоя диагностируют вирусный цервицит. Предрак диагностируют при отсутствии структурных изменений и наличии колебательных движений цельного изображения и изломанности базальной границы. При отсутствии структурных и динамических изменений и колебаний всего объема цельного изображения диагностируют злокачественное новообразование.

В случае преобладания при скоростном ОКТ-исследовании "сомнительных" "злокачественных типов изображения " принимают решение об эксцизии - электроконизации или радиоволновой резекции, по намеченной, во время проведения скоростного исследования, линии резекции.

В процессе лечения проводят динамическое наблюдение с помощью скоростного ОКТ исследования в группе ЦИН 1 и у пациенток после органосохраняющего лечения. Отмечено, что после электроконизации шейки матки появляется так называемая адаптационная гиперплазия сосудов, которая зачастую воспринимается практикующими врачами за анормальный кольпоскопический признак - пунктацию. 12-секудное сОКТ сканирование такого участка позволяет дифференцировать адаптационную гипертрофию сосудов и пунктацию.

Примеры конкретного исполнения даны в виде выписок из истории болезни.

1. Пациентка К.Ю. К. Возраст: 27 полных лет, обратилась по назначению врача после родов, т.к. во время беременности была по результатам цитологического исследования и кольпоскопии выявлена ЦИН 2. На момент осмотра активных жалоб не предъявляла. Гинекологический анамнез спокойный. Менструации с 13 лет по 4 дня через 30 дней, обильные, безболезненные, регулярные. Соматической патологии не выявлено. Беременность - 1, роды - 1, аборты - 0, выкидыши - 0.

Анамнез заболевания: 16.11.10 во время беременности была выявлена аномальная кольпоскопическая картина. Признаки вирусного цервицита. Цитологическое исследование, выполненное в этот же день, показало: среди масс крови - клетки плоского эпителия поверхностных слоев и слои пролиферирующего цилиндрического эпителия без атипии. Было назначено противовирусное лечение и контроль кольпоскопии и цитологического исследования через 2 месяца. Были назначены жидкостная цитология и определение онкобелка p16ink4a:

Цитограмма без особенностей, иммуноцитохимическое определение онкомаркера p16ink4a - негативная реакция.

Определение онкомаркеров:

Онкобелок Е7 ВПЧ 16 и 18 типов - положительный

Онкобелок Е7 ВПЧ 16 и 18 типов ОП - 0,56

16.03.11 во время повторной явки через 1 месяц после родов при проведении кольпоскопии было обнаружено: Патологические изменения есть, обнаружены островки нежной пунктации, ацето-белая реакция выраженная, нестойкая.

Заключение: признаки вирусного цервицита.

Цитологическое исследование того же числа: В препарате на фоне масс крови: среди неизмененных клеток плоского эпителия встречаются клетки промежуточного слоя с умеренным дискератозом. Цитограмма соответствует CIN II, вероятно, связанной с вирусной инфекцией. Была выбрана наблюдательная тактика с явкой через 2 месяца. Пациентка пришла через 5 месяцев - 10.08.11 г.

Кольпоскопически:

Влагалищная порция шейки матки цилиндрической формы, не деформирована, наружное отверстие цервикального канала щелевидное, деформировано с образованием эктропиона, выделения слизистые. Вся влагалищная порция покрыта многослойным плоским эпителием. Эпителий неровный, непрозрачный, утолщен незначительно.

Сосуды тонкие, древовидные, рисунок усилен фрагментарно.

Патологические изменения есть: эктропион 1,5 см с островками метапластического эпителия по периферии. Эпителий мутный. Зона регенерации незначительная, обнаружены островки нежной пунктации.

Ацето-белая реакция выраженная, стойкая.

Проба с Люголем: йод-негативная зона на указанном участке.

Заключение: Эктропион, аномальная кольпоскопическая картина.

Цитологическое исследование (10.08.11 г.):

В препарате среди масс крови - скопления цилиндрического эпителия в виде "пчелиных сот" и с признаками пролиферации без атипии - эндоцервикс. Группы скопления плоского эпителия с выраженным дискератозом, гиперхромией ядер и просветлением моноядерной зоны, с дискератозом II - эктоцервикс.

Цитограмма изменений плоского эпителия по типу CIN II, HPV - инфекция?

сОКТ-исследование: изображения участка слизистой оболочки шейки матки с вирусным цервицитом регистрируют два горизонтальных слоя с четкой, ровной, непрерывной, контрастной границей между слоями. Нижний слой ярче верхнего, обильно насыщен образованиями различной формы большого и огромного (занимая большую часть изображения) диаметра с низкой способностью к обратному рассеянию в течение 12 секундного наблюдения за данной зоной отчетливо видны очертания и границы огромных полостей.

При наблюдении за зоной интереса в течение 12 секунд исследования отмечается постоянное изменение формы этих полостей, с образованием перегородок внутри них, причем размер остается сравнительно одинаковым. Данная картина может свидетельствовать об активных структурных поражениях шейки матки вирусной этиологией. Базальная граница нижнего слоя неопределенной формы. Скорость угасания томографического сигнала низкая.

Границы зоны воспаления полностью совпадают с визуальной кольпоскопической границей патологии и нормы. По 12 ч - 10 мм, 1 ч - 12 мм, 2 ч - 15 мм, 3 ч - 7 мм, 4 ч - 10 мм, 5 ч - 13 мм, 6 ч - 14 мм, 7 ч - 9 мм, 8 ч - 8 мм, 9 ч - 8 мм, 10 ч - 10 мм, 11 ч - 11 мм.

В связи с наличием анормальной кольпоскопической картины, заключения цитологического исследования, положительных результатов исследования онкобелков ВПЧ, но при этом доброкачественного типа ОКТ-изображения, лечебная тактика сводится к выполнению ФДТ.

Плотность дозы - 70 Дж/см2

2 зоны воздействия светового пятна - над и под цервикальным каналом, границы которого определяются с помощью ОКТ скоростной модификации.

Диаметр каждой зоны определяется с помощью шеечной линейки - по 2 см

Плотность энергии - 0,48 Дж/ см2

Мощность=1,5 Вт

Контроль через 1 месяц после лечения. Нормальная кольпоскопическая картина. Цитологически: единичные клетки, соответствующие CIN I, наблюдение продолжается. Для решения вопроса о повторном курсе ФДТ.

2. Пациентка Л.Ю. А. Возраст: 25 полных лет, обратилась в связи с направлением в онкодиспансер, т.к. во время осмотра у гинеколога по месту жительства были обнаружены очаги изменения на шейке матки, был взят мазок на онкоцитологию, по результатам которого была выявлена ЦИН 2-3. Активных жалоб не предъявляла.

Анамнез заболевания:

По данным кольпоскопического исследования: патологические изменения есть - эктопия диаметром 0,7 см, с островками мутного метапластического эпителия по периферии. Зона регенерации незначительная, определяются мелкие закрытые железы. Обнаружены островки грубой и нежной мозаики и пунктации. Ацето-белая реакция выраженная, стойкая. Проба с Люголем - йод-негативная зона на указанном участке.

Заключение: анормальная кольпоскопическая картина. Назначены: жидкостная цитология и определение онкобелка p16ink4a:

Цитограмма воспаления. Дисплазия II-III метапластического плоского, иммуноцитохимическое определение онкомаркера p16ink4a - положительная реакция.

Определение онкомаркеров: Онкобелок Е7 ВПЧ 16 и 18 типов - отрицательный.

Цитологическое исследование: Цитограмма изменений плоского эпителия по типу CIN II-III.

сОКТ-исследование: изображение злокачественное. При проведении 12-секундного сОКТ-исследования не отмечается структурных изменений, но все изображение зоны интереса совершает колебательные движения, а базальная граница цельного изображения расположена высоко, представляет собой сильно изломанную кривую, создавая впечатление "изъеденного" края, диагностируют ЦИН и микроинвазивный рак.

ОКТ - границы зоны патологии не совпадают с кольпоскопическими границами, увеличиваясь на 2-3 мм. Граница между нормой и патологией очень четкая. 1 ч - 10 мм, 2 ч - 11 мм, 3 ч - 9 мм, 4 ч - 12 мм, 5 ч - 15 мм, 6 ч - 11 мм, 7 ч - 10 мм, 8 ч - 9 мм, 9 ч - 8 мм, 10 ч - 7 мм, 11 ч - 7 мм, 12 ч - 8 мм.

В связи с наличием анормальной кольпоскопической картины, заключения цитологического исследования, положительных результатов исследования онкобелков ВПЧ, злокачественного типа ОКТ-изображения, лечебная тактика сводится к выполнению широкой эксцизии (петлевой электроконизации шейки матки по намеченной траектории) и выскабливанию цервикального канала.

Гистологическое исследование: В материале фрагменты шейки матки с наличием цервикальной эктопии с очаговой пролиферацией. Отмечается фиброз и ангиоматоз стромы. Многослойный плоский эпителий с явлениями папилломатоза, акантоза, с дисплазией 1-2 степени. В зоне эпидермизации микрофрагмент МПЭ с дисплазией 3 степени.

1. Способ выбора тактики ведения больных с неоплазиями шейки матки, включающий сбор анамнеза, оценку клинической симптоматики, осмотр, цитологическое исследование, расширенную кольпоскопию, бактериоскопическое и бактериологическое исследование, обследование на инфекции, передающиеся половым путем, отличающийся тем, что под контролем кольпоскопии выполняют скоростную оптическую когерентную томографию (сОКТ исследование) со скоростью видеокадра, с помощью щупа ОКТ-устройства и исследуют кинематические характеристики цервикальной ткани - интенсивность, равномерность и изменчивость васкуляризации ткани, эластичность сосудов, подвижность цельного изображения, наличие и характер движения субэпителиальных структур, на основе которых определяют характер изменений цервикальной ткани, при этом с помощью сОКТ сканируют кольпоскопически здоровую ткань шейки матки, обработанную 3%-ной уксусной кислотой, исследование проводят путем плавного перемещения щупа ОКТ-устройства по всей поверхности шейки матки от цервикального канала к периферии по 12 векторам 12 ч условного циферблата по ходу часовой стрелки, начиная с 12 ч, отмечая на каждом из них границы скоростных изменений слизистой оболочки шейки матки - переходы между типами изображения: злокачественного, сомнительного, доброкачественного, далее определяют границы патологического очага, используя шеечную линейку, которая выполнена из двух металлических пластинок или стержней, размещенных под углом 90° друг к другу, при этом одна пластинка короче другой, и на ней нанесены деления; длинную пластинку фиксируют в цервикальном канале, вращая ее по часовой стрелке под кольпоскопическим контролем, отмечают в мм размер очага, ориентируясь на шкалу короткой пластинки, по 4 квадрантам соответственно часам условного циферблата, затем обрабатывают шейку матки 2%-ным водным раствором Люголя и повторяют сОКТ по 12, 3, 6, 9 ч условного циферблата, контролируя совпадение границ, полученных с помощью сОКТ-исследования, и йод-негативных участков, с помощью шеечной линейки фиксируют размер, форму неоплазии для планирования площади облучения или траектории эксцизии, определяют место для взятия цитологического материала, причем проведение фотодинамической терапии назначают при получении изображений, соответствующих доброкачественным изменениям, а при получении изображений, соответствующих сомнительным или злокачественным изображениям, назначают эксцизии - электроконизацию или радиоволновую резекцию по траектории, намеченной во время проведения сОКТ-исследования.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при исследовании кинематических характеристик цервикальной ткани определяют интенсивность обратного рассеяния сигнала, скорость угасания сигнала, изменение величины и числа субэпителиальных образований, характеризующие равномерность и изменчивость васкуляризации ткани и эластичность сосудов, подвижность цельного изображения, движение субэпителиальных образований, и диагностируют здоровые цервикальные ткани при наличии на сОКТ-изображении постоянного изменения величины и числа субэпителиальных округлых образований малого диаметра с низкой способностью к обратному рассеянию, с прямой горизонтальной базальной границей нижнего слоя цельного изображения, при наличии на скоростном ОКТ-изображении подвижных субэпителиальных структур большого размера с низкой способностью к обратному рассеянию, с постоянным изменением их форм, низкой скоростью угасания томографического сигнала, неопределенной формой базальной границы нижнего слоя диагностируют вирусный цервицит, предрак диагностируют при отсутствии структурных изменений и наличии колебательных движений цельного изображения и изломанности базальной границы, при отсутствии структурных и динамических изменений и колебаний всего объема цельного изображения диагностируют злокачественное новообразование.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что скоростное ОКТ- исследование проводят на центральной длине волны 1280 нм, мощностью на объекте 0,75 мВт, разрешением - 15-30 мкм, глубина сканирования - 2 мм, время получения скоростного ОКТ изображения 8-10 кадров в секунду.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии и нейрохирургии. .

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для профилактики гнойно-септических осложнений при лапароскопических операциях. .
Изобретение относится к медицине, хирургической колопроктологии и может быть использовано для улучшения результатов лечения пациентов с заболеваниями прямой кишки после ее резекции с формированием прямокишечного резервуара.
Изобретение относится к области медицины, в частности военно-полевой хирургии. .
Изобретение относится к практической медицине, клинико-лабораторной диагностике, экспериментальной медицине и касается способа диагностики лямблиозной инвазии при хроническом дуодените у детей.

Изобретение относится к оториноларингологии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии и нейрохирургии. .

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для профилактики гнойно-септических осложнений при лапароскопических операциях. .
Изобретение относится к медицине, хирургической колопроктологии и может быть использовано для улучшения результатов лечения пациентов с заболеваниями прямой кишки после ее резекции с формированием прямокишечного резервуара.
Изобретение относится к области медицины, в частности военно-полевой хирургии. .
Изобретение относится к практической медицине, клинико-лабораторной диагностике, экспериментальной медицине и касается способа диагностики лямблиозной инвазии при хроническом дуодените у детей.

Изобретение относится к оториноларингологии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии и нейрохирургии. .
Наверх