6'-арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадец-5'-ен)]-14'-карбоксилаты и способ их получения



6'-арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадец-5'-ен)]-14'-карбоксилаты и способ их получения
6'-арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадец-5'-ен)]-14'-карбоксилаты и способ их получения
6'-арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадец-5'-ен)]-14'-карбоксилаты и способ их получения
6'-арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадец-5'-ен)]-14'-карбоксилаты и способ их получения
6'-арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадец-5'-ен)]-14'-карбоксилаты и способ их получения
6'-арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадец-5'-ен)]-14'-карбоксилаты и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2485126:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к 6'-Арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса- 2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]-тетрадец-5'-ен]-14'-карбоксилатам общей формулы (IIIа,б) и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве анальгезирующих средств. 2 н.п. ф-лы, 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям 7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадекана и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также после углубленного изучения и в медицинской практике.

1. Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c] [1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia, б) с α-енаминоэфирами (IIa-в) в абсолютном бензоле в течение 20-25 минут (Журнал органической химии. 2008. Том 44. С 1197). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения мостиковых аналогов пирролизидиновых алкалоидов.

Задачей изобретения является разработка способа синтеза 6'-арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогекса-диен-1,9'-(7,-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадец-5'-ен]-14'-карбоксилатов, которые являются мостиковыми аналогами пирролизидиновых алкалоидов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia, б) с (Z) этил 2-(3,3-диметил-8-оксо-2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден)ацетатом (II), взятыми в соотношении 1:1 по схеме

Процесс ведут при температуре 79-80°C, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол. Данная реакция сопровождается присоединением активированной группы β-CH эфира спиропирролина (II) к атому углерода в положении 3a пирролобензоксазинтрионов (Ia, б) с последующим замыканием пиррольного цикла путем внутримолекулярной атаки аминогруппой енаминофрагмента лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла пирролобензоксазинтрионов и его раскрытия по связи C4-O5. На второй стадии происходит внутримолекулярное нуклеофильное присоединение енольной группы ОН к активированной двойной связи.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 6'-арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4'13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадец-5'-ен]-14'-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовался исходный продукт - (Z) этил 2-(3,3-диметил-8-оксо-2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден)ацетат, который в данном случае при взаимодействии с 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c] [1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами приводит к образованию мостиковых аналогов пирролизидиновых алкалоидов, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этил 2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксо-6'-фенилспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадец-5'-ен]-14'-карбоксилат (IIIa).

Раствор 1.0 ммоль 3-бензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Ia) и 1.0 ммоль (Z) этил 2-(3,3-диметил-8-оксо-2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден)ацетата (II) в 20 мл абсолютного бензола кипятили 5 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIa) отфильтровывали. Выход 97%, т.пл. 180-182°C (из этилацетата).

ИК-спектр, см-1: 3228 (OH), 1725 (COOEt, C3'=O, С4'=O, C13'=O), 1665 (С4=O).

Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 0.96 т (3H, OCH2 Me, J 6.9 Гц), 1.32 с, 1.54 с (6Н, 2Ме), 2.54 центр АВ-система (2Н, С10'Н2), 3.65 с (1H, C14'H), 3.87 к (2Н, ОСН 2Ме, J 7.0 Гц), 6.30-7.93 гр.с (13Н, Ph+2C6H4), 9.92 с (1Н, OH фенол.).

Найдено, %: C 68.12; H 4.98; N 4.63. C33H28N2O8.

Вычислено, %: C 68.27; H 4.86; N 4.82.

Пример 2. Этил 2'-гидроксифенил)(-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксо-6'-(4-толил)спиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7,-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадец-5'-ен]-14'-карбоксилат (IIIб).

Раствор 1.0 ммоль 3-n-метилбензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iб) и 1.0 ммоль (Z) этил 2-(3,3-диметил-8-оксо-2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден)ацетата (II) в 20 мл абсолютного бензола кипятили 2 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIб) отфильтровывали. Выход 95%, т.пл. 178-179°C (из этилацетата).

ИК-спектр, см-1: 3205 (OH), 1726 (COOEt, С3'=O, C4'=O, С13'=O), 1673 (C4=0).

Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 0.95 т (3H, OCH2 Me, J 6.9 Гц), 1.30 с, 1.53 с (6Н, 2Ме), 1.98 с (3H, 4-MeC6H4), 2.52 центр АВ-система (2Н, С10'Н2), 3.65 с (1H, C14'H), 3.86 к (2Н, OCH 2Me, J 7.0 Гц), 6.31-7.88 гр.с (12Н, 3C6H4), 9.91 с (1Н, OH фенол.).

Найдено, %: C 68.48; H 5.27; N 4.52. C34H30N2O8.

Вычислено, %: C 68.68; H 5.09; N 4.71.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить 6'-арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса-2', 12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетрадец-5'-ен]-14'-карбоксилаты практически с количественным выходом, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. 6'-Арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса-2',12'-диазатетрацикло [6.5.1.01,5.08,12]-тетрадец-5'-ен)]14'-карбоксилаты общей формулы (IIIа,б), проявляющие анальгетическую активность:

2. Способ получения 6'-арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса-2,12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]-тетрадец-5'-ен)]-14'-карбоксилатов общей формулы (IIIа,б):
отличающийся тем, что 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (Iа,б) подвергают взаимодействию (Z) этил 2-(3,3-диметил-8-оксо-2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден)ацетата (II).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым 5-замещенным производным тиокамптотецина общей формулы I: где R представляет собой водород, -N3; R1 представляет собой водород, этил, группу -СН=N-O-С(СН 3)3; R2 представляет собой водород, -CH 2N(CH3)2; R3 представляет собой водород, гидроксил, группу их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, диастереомерам и соответствующим смесям, обладающим противоопухолевой активностью, способам их получения, их применению в качестве противоопухолевых лекарственных средств и фармацевтическим композициям, на основе соединений формулы I.

Изобретение относится к новым производным 5-замещенного камптотецина формулы I, где R представляет собой F, R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород; и R3 представляет собой водород; его фармацевтически приемлемым солям, диастереомерам и соответствующим смесям, которые обладают противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к способу получения топотекана - цитостатического препарата из группы камптотецинов, который используется в качестве ингибитора топоизомеразы I Способ включает: а) восстановление камптотецина (1) до 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3) при помощи 2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина (2) в присутствии трифторуксусной кислоты в среде хлороформа при 60°C; б) окисление 1,2,6,7-тетрагидро-20(S)-камптотецина (3) диацетатом иодбензола (4) до 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (5) в среде уксусная кислота-вода при 20-25°C; в) получение 9-[(диметиламино)метил] 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (7) взаимодействием 10-гидрокси-20(S)-камптотецина (5) с бис(диметиламино)метаном (6) в среде уксусной кислоты при 20-25°C; г) выделение топотекана - гидрохлорида 9-[(диметиламино)метил] 10-гидрокси-20(S)-камптотецина кристаллизацией из ацетона.

Изобретение относится к способу получения сложного алифатического эфира камптотецина, включающему взаимодействие исходного соединения камптотецина, по меньшей мере, с одним алкилирующим агентом и, по меньшей мере, одной кислотой, в котором указанное исходное соединение камптотецина представляет собой 20(S)-камптотецин и указанный алкилирующий агент имеет формулу R1COX 1 или (R1CO)2O, где R1 представляет собой СН3, С2Н5 ; С3Н7; С4Н9; С 6Н13; С8Н17 или СН=СНСН 3; X1 представляет собой галогенид; и где указанная кислота представляет собой серную кислоту; или в котором указанное исходное соединение камптотецина представляет собой 9-нитрокамптотецин и указанный алкилирующий агент имеет формулу R1COX 1 или (R1CO)2O, где R1 представляет собой С2Н5; C3H 7; C4H9; С6Н13 или i-C3H7; X1 представляет собой галогенид; и где указанная кислота представляет собой серную кислоту.

Изобретение относится к спирогетероциклическому соединению формулы (I) где p равно 1-4; j и k каждый независимо равен 0, 1, 2 или 3; Q означает -О-; означает конденсированное 5-членное с одним атомом S или 6-членное с одним атомом N гетероарильное кольцо; R1 означает С1-8алкил; каждый R2 независимо означает Н, С1-8алкил; каждый R3a, R 3b, R3c и R3d независимо означает Н, С1-8алкил, или R3a и R3b, или R3b и R3c, или R3c и R 3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное диоксолильное кольцо, и оставшаяся группа R3a, R 3b, R3c или R3d является такой, как определено выше; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к 3-Ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-a]азол)-7',1'-(1'',4''-дигидронафталин)]-3',4'',5-трионам общей формулы (IIIа,б) и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве анальгезирующих средств.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 6-фенил-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбонитрила формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R 1 представляет собой H; R2 представляет собой (C1-3)алкил; R3 представляет собой (C 1-4)алкил, необязательно замещенный тремя атомами галогена; R4 представляет собой H; Х представляет собой O; n равно 1 или 2 или 3; Y выбран из OH, NR5R6 и Z, где Z представляет собой насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из NR7, где кольцо может быть замещено оксо, (C1-3)алкилом, гидрокси(C1-3)алкилом; или где Z представляет собой ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, где кольцо может быть замещено (C1-3)алкилом; R5 и R6 независимо представляют собой H, (C3-8)циклоалкил или (C 1-6)алкил, необязательно замещенный 1-2 раза галогеном, ОН, (C1-6)алкилокси, CONR14R15 , NR14R15 или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из NR8; или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-10-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее 1, 3 гетероатома, выбранных из NR9, причем кольцо необязательно замещено OH, оксо, (C1-4)алкилом, гидрокси(C1-3)алкилом, CONR10R11 или NR10R11 ; R7 представляет собой H; R8 представляет собой (C1-3)алкил; R9 представляет собой H, (C1-3)алкил, гидрокси(C1-3)алкил, (C 1-3)алкокси(C1-3)алкил, (C1-6)алкилкарбонил, (C1-6)алкилоксикарбонил, CONR12R13 или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из N; R10 и R11 независимо представляют собой H или (C1-3)алкил; R12 и R13 независимо представляют собой (C1-3)алкил; или R 14 и R15 независимо представляют собой (С 1-3)алкил.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I) в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которые полезны для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний легочных путей, легочной гипертензии.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному соединению класса индазола: 3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду (I), имеющему приведенную ниже формулу.

Изобретение относится к медицине и касается средства для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. .

Изобретение относится к комбинированному жаропонижающему лекарственному средству в форме ректальных суппозиториев. .

Изобретение относится к новым производным 2-амино-2-фенил-алканола, обладающим анальгетической активностью
Наверх