Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола



Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола
Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола

 


Владельцы патента RU 2504370:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт неорганической химии им. А.В. Николаева Сибирского отделения Российской академии наук (ИНХ СО РАН) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) (RU)

Изобретение относится способу получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола. Заявленный способ заключается в том, что быстро охлаждают исходный раствора сальбутамол-глицин или сальбутамол-моногидрат лактозы в растворителе тетрагидрофуран (ТГФ) - вода, в котором концентрация ТГФ составляет 5-25 масс.% путем распыления исходного раствора в емкость с жидким азотом. Затем из полученной смеси твердых фаз проводят удаление растворителей сублимацией в токе сухого азота при постоянном откачивании ступенчатым повышением температуры: от -196°C до -5°C при падении давления от 100 Па до менее 2 Па, затем до +30°C с выдерживанием в течение 2 часов при указанной температуре и последующим повышением давления до 1 атм. В исходном растворе концентрация сальбутамола составляет до 4 масс.% на массу растворителя ТГФ - вода, а концентрация глицина или моногидрата лактозы составляет до 10 масс.% на массу растворителя ТГФ - вода. Изобретение обеспечивает получение высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола, характеризующихся насыпной плотностью 0,3-0,45 г/см3 и высокой удельной площадью поверхности, пригодных для применения в ингаляционной терапии. 19 ил., 7 пр.

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности, к способам создания аэрозольных композиций, используемых для введения лекарственных средств с помощью ингаляции, в том числе фармацевтических аэрозольных композиций, которые включают в качестве лекарственного вещества сальбутамол.

К числу хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ) относят бронхиальную астму (БА), хронический обструктивный бронхит (ХОБ) и эмфизему легких. В структуре заболеваемости они входят в число лидирующих по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности и занимают четвертое место среди причин смерти. При этом в развитых странах мира прогнозируется увеличение смертности от этих заболеваний в недалеком будущем. ХОЗЛ наносят значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения.

Бронхиальная астма - одно из наиболее распространенных заболеваний современного мира. Среди взрослого населения болезнь регистрируется более чем в 5% случаев; у детей вдвое чаще. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (http://www.who.int/respiratory/asthma/scope/en/index.html; http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/index.html), в мире более 300 млн. человек страдают от бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. По последним данным, число больных астмой в России приближается к 7 млн. человек. Астма является самой распространенной хронической болезнью среди детей. Несмотря на то, что астму нельзя излечить, надлежащее ведение пациентов позволяет им держать болезнь под контролем и вести жизнь хорошего качества. Для облегчения симптомов используются препараты краткосрочного действия.

В связи с локализацией патологического процесса в дыхательных путях наиболее логичным представляется местное применение лекарственных веществ путем ингаляций. При таком способе применения лекарств, в отличие от их приема внутрь, исключается эффект "first-pass" (первого прохода) и снижение активности препарата в печени. Существенным преимуществом ингаляционной терапии является высокая концентрация медикаментов в дыхательных путях при незначительном общем количестве препарата и низкой его концентрации во всем организме за счет разбавления после поглощения. Ингаляционные формы препаратов являются более предпочтительными, поскольку клинический эффект наступает значительно быстрее при минимальных побочных эффектах терапии, т.е. ингаляцию можно сравнить с наружным применением медикаментов [Середа В.П., Свистов А.С."Ингаляционная терапия хронических обструктивных заболеваний легких" // Журнал по клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии, 2003, вып.4] (1). Для создания высокоэффективных ингаляционных форм необходимы исходные субстанции, содержащие микро- и нано-частицы заданного размера [Chow A.H.L., Tong H.H.Y., Chattopadhyay P., Shekunov B.Y. Particle engineering for pulmonary drug delivery. // Pharm Res. 2007, V.24(3), p.411-437] (2), обладающие нужными технологическими свойствами (высокая сыпучесть, низкая насыпная плотность, отсутствие склонности к агрегации при хранении и транспортировке).

Сальбутамол - известный и широко распространенный бета-адреномиметик с преимущественным влиянием на β2-адренорецепторы (локализующиеся, в частности, в бронхах, миометрии, кровеносных сосудах), предупреждает и купирует бронхоспазм; снижает сопротивление в дыхательных путях, увеличивает жизненную емкость легких, предотвращает выделение гистамина, медленно реагирующей субстанции из тучных клеток и факторов хемотаксиса нейтрофилов. По сравнению с другими препаратами этой группы, оказывает менее выраженное хроно- и инотропное влияние на миокард; вызывает расширение коронарных артерий, практически не снижает АД; оказывает токолитическое действие, понижая тонус и сократительную активность миометрия.

Огромный интерес со стороны фармацевтических компаний к созданию и развитию технологий, позволяющих получать микро- и нано- частицы с заданными размерами, связан, в том числе, с возрастающей популярностью ингаляционной терапии (2)

Лекарственные форм сальбутамола:

1. Аэрозоль для ингаляций, 100 мкг/доза, в баллончике 200 доз. ВЕНТОЛИН (GlaxoWellcome), в т.ч. ДИ бесфреоновый с альтернативным пропеллентом, ВЕНТОЛИН ЛЕГКОЕ ДЫХАНИЕ (Norton Healthcare), САЛАМОЛ (Norton Healthcare), САЛМО (Pliva), САЛЬБУВЕНТ (Leiras), САЛЬБУТАМОЛ (GlaxoWellcome Poznan), САЛЬБУТАМОЛ (Polfa), САЛЬБУТАМОЛ (Мосхимфармпрепараты), СПРЕОР (Biogalenique).

2. Порошок для ингаляций. ВЕНТОДИСК (GlaxoWellcome) в ротадисках; ротадиск содержит 8 доз по 200 мкг или 400 мкг сальбутамола; в упаковке 15 ротадисков; устройство для ингаляций - дискхалер; САЛЬБЕН (Пульмомед) Сухая пудра для ингаляции (основание - сальбутамол), помещенная в циклохалер; 200 мкг/доза, в циклохалере 200 доз. (Содержит в качестве носителя 9,8 мг бензоата натрия, обладающего фунгицидным, муколитическим и антисептическим свойством).

3. Раствор для ингаляций в ампулах (небулах) для применения с помощью небулайзера. Небулы содержат 2,5 мг сальбутамола в 2,5 мл; 20 небул в упаковке. ВЕНТОЛИН НЕБУЛЫ (GIaxoWellcome), СТЕРИНЕБ САЛАМОЛ (Norton Healthcare), САЛЬГИМ (Пульмомед).

Применение аэрозолей из порошковых ингаляторов имеет по сравнению с дозирующими ингаляторами то преимущество, что частички лекарства ингалируются постепенно за счет вдоха пациента. Они меньше оседают в ротоглотке в связи с отсутствием большого ускорения, которое наблюдается при высвобождении частиц из аэрозольных баллончиков. При этом сохранено такое важное преимущество лекарственной формы, как портативность, существенно повышающее комплаентность лечения. Кроме того, исключено раздражающее действие пропеллентов (газов-носителей) на слизистую оболочку дыхательных путей. В наибольшей степени это относилось к выпускаемым дозирующими ингаляторам, содержащим в качестве газа-носителя хладоны. К недостаткам этих лекарственных форм можно отнести потерю части дозы препарата в ингаляторе, наблюдаемый в редких случаях ирритативный эффект (раздражающее действие порошка на дыхательные пути, возникновение кашля и бронхоспазма) и более высокую стоимость лекарственных препаратов.

Большинство современных твердых лекарственных форм для ингаляций производятся с носителем, которым в основном является лактоза. Получение композитов заключается в механическом перемешивании частиц мелкодисперсного активного компонента с размерами частиц 1-5 микрон с грубодисперсной кристаллической лактозой с размерами частиц 30-60 микрон. В этом случае эффективность доставки лекарства во многом зависит от морфологии частиц носителя, наличия мелкодисперсных частиц лактозы (меньше 5 микрон), свойств поверхности носителя (2). Частицы лактозы должны быть гладкими, кристаллическими, иметь размеры в диапазоне 30-60 микрон.

Примером может служить способ [патент РФ 2071317] (3), в котором частицы сальбутамола (или будесонида) с размером 2-15 микрон механически перемешивают с частицами наполнителя (лактозы или бензоната натрия) 50-400 микрон, причем в таком лекарственном препарате высокодисперсные частицы активного ингредиента преимущественно находятся на грубодисперсных частицах наполнителя. При ингаляции препарата частицы наполнителя в основном оседают в полости рта, высокодисперсные частицы активного ингредиента, в зависимости от их размера, проникают далее по дыхательному тракту вплоть до альвеол. В тексте патента не указан способ получения высокодисперсных частиц активного компонента и влияние процесса перемешивания на свойства получаемых частиц, тогда как при перемешивании частиц различной природы (гидрофобность, размер и морфология частиц) возникает проблема получения однородных порошков.

Известны препараты [патент РФ 2242972] (4), содержащие сальбутамол в виде сальбутамола гемисукцината с наполнителями бензонатом натрия и янтарной кислотой, использование комплексов с янтарной кислотой позволило авторам повысить стабильность лекарственного порошка и фармакологическую эффективность действующего вещества по сравнению с [патент РФ 2054932] (5), в котором использовали сальбутамол и бензонат натрия в качестве наполнителя. Сальбутамол смешивают с фармакопейным бензоатом натрия в определенных пропорциях (20-99,8% бензоата натрия в композиции), и полученные смеси микронизируют на струйной мельнице (размер 95% частиц не более 10 мкм), либо предварительно микронизируют до 5 микрон лекарственную основу, а затем смешивают с бензоатом натрия. Содержание в качестве наполнителя бензойной и янтарной кислот, создает pH лекарственного порошка 5,5-6,5 и, таким образом, обеспечивается стабильность активных субстанций. Приготовление лекарственных порошков для ингаляции осуществляется путем микронизации активных субстанций до размера частиц не более 5 мкм (95%), затем их смешивают с наполнителями, предварительно подготовленными (просев, измельчение) и имеющими размер частиц не более 60 мкм (95%).

Авторы [US 20030118514 A1] (6) использовали контролируемую кристаллизацию из водного и этанольного растворов для получения игольчатых кристаллов сальбутамола и удлиненных частиц лактозы, а затем смешивали полученные порошки для получения препарата. Они установили, что доля фракции мелких частиц, проникающих в легкие, увеличилась в 2 раза по сравнению с микронизированным сальбутамолом.

Мелкодисперсный сальбутамол с размерами частиц менее 10 микрон получают методом механического помола, однако в результате процесса образуется аморфная фаза, поверхность которой обладает когезионнымими свойствами, что приводит к последующему слипанию кристаллических мелкодисперсных частиц, для удаления аморфной части из свежего порошка используют сушку [US 5,562,923] (7), что приводит к необходимости еще одной стадии в технологическом процессе.

Также, в работе [Bhavna, Ahmad F.J., Mittal G., Jain O.K., Malhotra G., Khar R.K., Bhatnagar A. Nano-salbutamol dry powder inhalation: A new approach for treating broncho-constrictive conditions // Eur J Pharm Biopharm., 2009, V.71(2), p.282-291] (8) было показано, что использование наноразмерных частиц ЛВ более чем в 2.3 раза увеличивает количество попадающего в нижние дыхательные пути ЛВ, по сравнению с использованием физических смесей микронизированных субстанций с грубодисперсным носителем. Однако практическое применение объектов, подобных описанным в (8), затруднено радом причин, из которых главными являются их повышенная способность к агрегации, и технологические трудности, которые возникают при формировании лекарственной формы, когда размеры частиц становятся меньше микрона.

Относительно крупные пористые сферические частицы (5-30 мкм), вследствие низких величин насыпной плотности (0,4-0,1 г/см3 и менее), обладают существенно меньшим аэродинамическим диаметром (1-5 мкм), что обуславливает увеличение доли попадающего в легкие ЛВ. Такие порошки стали очень популярны (по сравнению с использованием микронизированных субстанций) для создания композиций, используемых в порошковых ингаляторах [Edwards D.A., Hanes J., Caponetti G., Hrkach J., BenJebria A., Eskew M.L., et al. Large porous particles for pulmonary drug delivery // Science, 1997, V.276 (5320), p.1868-1871; Dunbar C., Scheuch G., Sommerer K.. et al. In vitro and in vivo dose delivery characteristics of large porous particles for inhalation // International Journal of Pharmaceutics, 2002, V.245, p.179-189; Newman S.P., Busse W.W. Evolution of dry powder inhaler design, formulation, and performance // Respiratory Medicine, 2002, V.96, p.293-304.] (9-11). Они менее склонны к агломерации вследствие их пористой структуры, для них характерны низкие величины насыпной плотности (около 0,4 г/см3) и улучшенные аэродинамические свойства. В основном их получают с использованием различных вариантов метода распылительной сушки (подача в форсунку особой конструкции нескольких растворов одновременно, либо свежеприготовленных микроэмульсий) [Dellamary L.A., Tarara Т.Е., Smith D.J., Woelk C.H., Adractas A., Costello M.L., Gill H., Weers J.G. Hollow Porous Particles in Metered Dose Inhalers // Pharmaceutical Research, 2000. V.I 7(2), p.168-174; Geller D.E., Weers J., Heuerding S. Development of an Inhaled Dry-Powder Formulation of Tobramycin Using PulmoSphere (TM) Technology // Journal of Aerosol Medicine Pulmonary Drug Delivery, 2011, V.24(4), p.175-182] (12, 13).

Продолжением указанного выше подхода к получению фармацевтических композиций является работа авторов (P.S. Seville, T.P. Learoyd, H.-Y. Li, I..J. Williamson, J.C. Birchall Amino acid-modified spray-dried powders with enhanced aerosolisation properties for pulmonary drug delivery. // Power Technology, 2007, V.178, p.40-50] (14), которые использовали аминокислоты в качестве добавок, увеличивающих дисперсность порошков для ингаляций. В данной работе были получены композиции сульфата сальбутамола с лактозой и добавками различных аминокислот (аргинин, аспартат, лецитин, фенилаланин, треонин) методом распылительной сутки из водных растворов.

В работе группы авторов [W. Mueannoom, A. Srisongphan, K.M.G. Taylor, S. Hauschild, S. Gaisford Thermal ink-jet spray freeze-drying for preparation of excipient-free salbutamol sulphate for inhalation. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2012, 80 (1), p.149-155] (15) были предприняты эксперименты по получению пористых сферических частиц (диаметр 30-35 мкм.) сульфата сальбутамола без применения каких-либо наполнителей с использованием сублимационной сушки замороженных (распылением в емкость с жидким азотом) водных растворов сульфата сальбутамола различных концентраций. В то же время, использование исходных субстанций в виде солей сильных кислот (сульфаты или гидрохлориды) хотя и упрощает стадию приготовления рабочих растворов вследствие хорошей растворимости этих лекарственных веществ в воде, использование их в препаратах для ингаляций может вызвать раздражение и поражение слизистых и поверхности альвеол. В то же время, при использовании исходных субстанций малорастворимых лекарственных веществ в виде оснований существенно усложняет стадию приготовления рабочих растворов вследствие их плохой смачиваемости и существенно меньшей растворимости в воде, что приведет к необходимости использования и испарения в ходе процесса больших объемов растворителя (воды), либо сложности удаления большого количества льда сублимацией (приводящей к существенному увеличению времени эксперимента для наработки сравнительно малых количеств препарата), что приводит к большим экономически неоправданным энергозатратам на единицу массы продукта

В то же время, около 40% ныне выпускаемых и свыше 70% новых разрабатываемых фармацевтической промышленностью лекарственных веществ плохо растворимы в воде (Lipinski С.A., Lombardo F., Dominy В.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Advanced Drug Delivery Review, 2001, V.46(1-3), p.3-26] (16), что существенно ограничивает использование метода лиофильной сушки вследствие необходимости удаления большого количества льда сублимацией, что приводит к существенному увеличению времени процесса и большим энергозатратам на единицу массы продукта.

Смешанные растворители «легкокипящая жидкость (ацетон, диоксан, тетрагидрофуран, этанол) - вода» (вследствие существенного увеличения растворимости исходных субстанций) давно привлекали внимание зарубежных исследователей, занимающихся улучшением растворимости плохо растворимых в воде лекарственных веществ с использованием различных вариантов лиофильной сушки. Для многих подобных систем характерно образование при низких температурах клатратных гидратов кубической структуры II (КС-II, Fd3m, a~17.1 A, стехиометрия G·17H2O) [Dyadin Y.A., Bondaryuk I.V., Zhurko F.V. Clathrate hydrates at high pressures. In: Inclusion compounds. V.5, Oxford University Press; 1991, p.214-275] (17), стабильных до достаточно высоких температур (Фиг.1, где (a) - фазовая диаграмма системы ТГФ - вода; (b) - представление структуры гидрата КС-II в виде упаковки полиэдрических полостей; (c) - фазовая диаграмма системы ацетон-вода), что дает возможность в некотором диапазоне концентраций проводить сушку при существенно более высоких температурах. При этом, использование больших скоростей охлаждения с образованием аморфных фаз, с последующим удалением растворителей сублимацией позволяет избежать укрупнения образующихся частиц вследствие отсутствия контакта с жидкой фазой.

К сожалению, до недавнего времени подбор подходящих растворителей и их смесей происходил бессистемно, без анализа процессов, происходящих при быстрой заморозке растворов. Следствием этого, к примеру, являются огромные энергозатраты, необходимые на поддержание низких температур в течение длительного времени сушки в экспериментах по микронизации даназола с использованием смеси растворителей тетрагидрофуран (ТГФ) - вода [Rogers T.L., Nelsen A.C., Sarkari M., Young T.J., Johnston K.P., Williams R.O. "Enhanced Aqueous Dissolution of a Poorly Water Soluble Drug by Novel Particle Engineering Technology: Spray-Freezing into Liquid with Atmospheric Freeze-Drying" // Pharmaceutical Research, 2003, 20, p.485-493] (18), являющиеся следствием неправильно выбранного соотношения растворителей.

При этом следует особо отметить, что данная система является наиболее исследованной в химии клатратных гидратов, вследствие простоты работы с ней, поскольку клатратный гидрат кристаллизуется при охлаждении из гомогенных водных растворов (Фиг.1) (например, [Manakov A.Yu., Goryainov S.V., Kurnosov A.V., Likhacheva A.Y., Dyadin yu.a., Larionov E.G. "Clathrate Nature of the High-Pressure Tetrahydroftiran Hydrate Phase and Some New Data on the Phase Diagram of the Tetrahydroniran-Water System at Pressures up to 3 GPa" // Journal of Physical Chemistry В., 2003, V.107, p.7861-7866.] (19).

В работе группы авторов [А.Г. Огиенко, Е.В. Болдырева, В.В. Болдырев, А.Ю. Манаков, A.C. Юношев, М.А. Михайленко, А.А. Огиенко, С.А. Мызь, Н.В. Кутаев «Исследование процессов, происходящих при отжиге замороженных растворов (стекол) в системах с клатратообразованием в условиях пониженного давления, и их использование для получения высокодисперсных форм лекарственных препаратов» // Технологии и оборудование химической, биотехнологической и пищевой промышленности: материалы 4-й Всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых с международным участием (27-29 апреля 2011 г., г.Бийск). - Бийск: Изд-во Алт. гос. техн. ун-та, 2011, с.77-82.] (20) на основании дифракционных исследований процессов, происходящих при отжиге замороженных с использованием быстрого охлаждения растворов (распылением в емкость с жидким азотом) парацетамола в смешанном растворителе тетрагидрофуран-вода (~80 масс % воды) и анализа диаграммы плавкости системы ТГФ-вода, температурные режимы сублимационной сушки были выбраны таким образом, чтобы на каждой стадии сушки в системе присутствовали только твердые фазы. Предельная температура первой стадии сушки была определена как «около -1°C» (температура плавления эвтектики в системе тетрагидрофуран-вода). В работе были получены высокодисперсные порошки моноклинной полиморфной модификации парацетамола, использованного в качестве модельного лекарственного вещества, и было высказано предположение, что «данный метод, основанный на сублимационной сушке замороженных растворов, приготовленных из смешанных водно-органических растворителей, позволит получать высокодисперсные формы с улучшенными характеристиками также и для широкого круга других лекарственных препаратов».

Данный способ по техническим приемам наиболее близок к предлагаемому изобретению и взят за прототип.

Однако, указанный метод имеет следующие недостатки:

1. Препараты целевой группы являются низкодозными (разовая доза 100 мкг. и менее), что затрудняет их дозировку при использовании в индивидуальном состоянии в порошковых ингаляторах. Поэтому, полученные порошки, состоящие из пористых сферических агломератов, необходимо затем разбавлять вспомогательным веществом (носителем) для приготовления готовых форм для вдыхания. Однако, трудности, возникающие при решении задачи равномерного распределения чрезвычайно малых количеств пористого вещества по всему объему носителя (с существенными различиями технологических свойств субстанций (размер частиц/кристаллов, плотность и т.д.)) и сохранения полученного состояния в течение длительного времени при транспортировке/хранении в условиях переменных температур могут свести на нет все усилия, потраченные на микронизацию лекарственного вещества. Таким образом, решением данной проблемы можно назвать только создание высокодисперсных фармацевтических композиций в виде твердых дисперсий на основе легко растворимого носителя (простые аминокислоты и дисахариды (напр., глицин, лактоза и т.д.), в котором было бы диспергировано лекарственное вещество.

2. В научной литературе имеются разрозненные данные, относящиеся к температуре плавления эвтектики в системе глицин-вода. По результатам измерений, выполненных в работах [Канев А.Н., Косяков В.И., Малахов Д.В., Шалаев Е.Ю. Определение состава эвтектики в системе вода-глицин. Изв. СО АН СССР. Сер. хим., 1989; вып.3, с.35-38; Amilova A.D., Zakirov B.S., Kucharov K.H., Beglov B.M. Polytherm of solubility in an urea-glycine-water system. // Uzb Khim Zh. 1984, p.68-69; Suzuki Т., Franks F. Solid-liquid phase transitions and amorphous states in ternary sucrose-glycine-water systems. // Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions, 1993, V.89, p.3283-3288; Akers M.J., Milton N., Byrn S.R., Nail S.L. Glycine crystallization during freezing: the effects of salt form, pH and ionic strength. // Pharmaceutical Research, 1995, V.12, p.1457-1461; Chongprasert S., Knopp S.A., Nail S.L. Characterization of frozen solutions of glycine. // Journal of Pharmaceutical Sciences, 2001, V.90, p.1720-1728.] (21-25), данное фазовое превращение происходит в температурном интервале -2,6 - -4,7°C. В то же время, в работе (20) отмечалось, что дифракционным экспериментом было зафиксировано появление рефлексов льда Ih, вследствие частичного испарения тетрагидрофурана в процессе распыления. Таким образом, появление некоторых количеств жидкой фазы вследствие эвтектического превращения в подсистеме глицин-вода, возможно уже при температурах выше -4,7°C. Появление жидкой фазы сделает проведение сублимационной сушки практически невозможным, вследствие, главным образом, значительно более медленного удаления жидкости (испарением) из получающегося высоковязкого жидкого «раствора» и, кроме того, приведет к перекристаллизации (укрупнению и слипанию) первоначально образовавшихся дисперсных частиц. При этом, следует особо отметить, что нежелательное появление жидкой фазы произойдет в данном случае еще до достижения предельной температуры первой стадии сушки, отмеченной как «около -1°C». Кроме того, в работе [Yu L., Huang J., Jones K.J. Measuring free-energy difference between crystal polymorphs through eutectic melting. // Journal of Physical Chemistry B, 2005, 109, p.19915-19922.] (26) были определены температуры плавления эвтектики для трех известных полиморфных модификаций глицина, существующих при обычных условиях: -3.6°C для системы «α-глицин - вода», -3.8°C для системы «β-глицин - вода» и -2.9°C «для системы γ-глицин - вода». Также, до настоящего времени отсутствовали литературные данные, касающиеся исследований процессов, происходящих при отжиге замороженных растворов в системе глицин-тетрагидрофуран-вода, поэтому нельзя с уверенностью указать, какая из полиморфных модификаций глицина будет образовываться при использовании быстрого охлаждения раствора глицин-тетрагидрофуран-вода и, следовательно, на основании литературных данных в настоящее время невозможно определить допустимый температурный диапазон первой стадии сушки, который в любом случае должен иметь более строгие ограничения, чем указанный в работе (20), сформулированный только на основании исследований системы тетрагидрофуран-вода, выбранной в качестве растворителя, без учета влияния растворенного вещества (увеличения компонентности системы).

Задачей настоящего изобретения является разработка более простого и эффективного способа техническим результатом которого будет получение высокодисперсных фармацевтических композиций, характеризующихся насыпной плотностью 0.3-0.45 г/см3 и высокой удельной площадью поверхности (в диапазон 24.4-36.9 м2/г), содержащих сальбутамол, диспергированный между наноразмерными блоками легко растворимого носителя, для применения в ингаляционной терапии.

Поставленная задача была решена быстрым охлаждением растворов исходных веществ (сальбутамола и глицина; сальбутамола и моногидрата лактозы) в смешанном растворителе тетрагидрофуран-вода с концентрацией тетрагидрофурана 5-25 масс %, с последующим ступенчатым повышением температуры при пониженном давлении в токе сухого азота при давлении 100 Па до падения давления менее 2 Па: в интервале от -196°C до -5°C для разложения образующегося в системе тетрагидрофуран-вода клатратного гидрата и удаления компонентов используемой смеси растворителей сублимацией, затем от -5°C до +30°C для удаления остаточной влаги.

Получаемые с использованием данного способа фармацевтические композиции представляют собой чрезвычайно легкие высокотекучие пушистые порошки, с 200-1200х увеличенной удельной площадью поверхности по сравнению с исходными субстанциями и пригодны для создания на их основе твердых форм для ингаляции.

При этом концентрации исходных веществ в смешанном растворителе тетрагидрофуран-вода - до ~90% от их растворимости при комнатной температуре.

С использованием указанного метода могут быть получены как содержащие сальбутамол фармацевтические композиции, пригодные для непосредственного использования в ингаляционной терапии (в 5 мг. композиции содержится разовая доза (100 мкг.) сальбутамола, что составляет ~2 масс.%), так и композиции с повышенным содержанием сальбутамола («концентраты» в тексте; содержание сальбутамола до 40 масс.% и более), что позволяет использовать их для приготовления твердых форм для вдыхания разбавлением стандартными веществами-носителями (напр., моногидрат лактозы, бензоат натрия и т.п.), либо в порошковых ингаляторах с высокой точностью дозирования. Кроме того, получаемые по данному способу фармацевтические композиции гораздо удобнее использовать для создания готовых форм для вдыхания, чем микронизированные с использованием какого-либо способа субстанции лекарственных веществ, поскольку:

1. вследствие уже имеющегося разбавления носителем, существенного увеличения насыпного объема, отсутствия склонности к агломерации получаемые по предлагаемому способу композиции можно дозировать с гораздо большей точностью.

2. плохо растворимое лекарственное вещество равномерно распределено по всему объему хорошо растворимого носителя, чем достигается чрезвычайно высокие скорости высвобождения лекарственного вещества из композиций, в отличие от физических смесей микронизированных субстанций с растворимыми в воде носителями. Таким образом, из анализа литературы следует, что:

1. Лимитирующей стадией сушки становится удаление клатратного гидрата КС-II ТГФ и льда Ih при температурах ниже температуры плавления эвтектики в подсистеме β-глицин - вода, что ниже температуры лимитирующей стадии сушки определенной как температура плавления эвтектики (~ -1.4°C) в подсистеме «клатратный гидрат - вода (лед Ih)», предложенной авторами работы (20), только на основании исследований системы тетрагидрофуран-вода, выбранной в качестве растворителя, без учета влияния растворенного вещества (увеличения компонентности системы). Кроме того, поскольку в работе (23) температура плавления эвтектики в системе глицин - вода была определена как -4.7°C, без указания конкретной полиморфной модификации глицина (возможно, смесь полиморфных модификаций), мы определяем температуру -5°C как лимитирующую для основной стадии сушки (в случае возможного образования смеси полиморфных модификаций при охлаждении раствора/отжиге получающейся смеси твердых фаз).

2. Оптимальный для данного метода диапазон концентраций используемого раствора ТГФ-вода - от 5 до 25 масс.% ТГФ.

При меньшем содержании ТГФ произойдет снижение растворимости лекарственного вещества в используемом растворе (растворимость не будет существенно отличаться от растворимости в воде) и использование добавки ТГФ не будет оправдано.

При большем содержании ТГФ в используемых растворах, при охлаждении с использованием указанного способа, произойдет смещение фигуративной точки системы в подсистему «клатратный гидрат-тетрагидрофуран», где уже при -109°C произойдет появление некоторых количеств жидкой фазы (раствор воды в тетрагидро-фуране), что приведет к растворению и последующей кристаллизации лекарственного вещества и, как следствие, невозможности контролируемого получения композиций с требуемыми свойствами (в первую очередь, размер частиц, удельная площадь поверхности).

3. Оптимальный для данного метода диапазон концентраций лекарственного вещества в рабочем растворе - до ~90% от растворимости при комнатной температуре, вследствие следующих причин: а) сложности работы с насыщенными растворами, обусловленной возможностью неконтролируемой кристаллизации при небольшом изменении внешних условий; б) при распылении происходит испарение некоторого количества ТГФ, вследствие чего уменьшается растворимость лекарственного вещества в исходном растворе.

Эксперимент, подтверждающий правильность выбора температурных режимов сушки - получение вещества-носителя (глицина) в высокодисперсной форме

Использовали перекристаллизованный согласно [Boldyreva E.V., Drebushchak V.A., Drebushchak T.N., Paukov I.E., Kovalevskaya Y.A., Shutova E.S. Polymorphism of glycine. Thermodinamic aspects. Part I. Relative stability of the polymorphs // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2003, V.73, p.409-418.] (27) для получения чистой α-формы глицин (АО «Реахим»), очищенный от перекисей тетрагидрофуран и дистиллированную воду.

В работе использовался лабораторный вариант установки сублимационной сушки, представляющий собой вакуумируемую камеру со свободным объемом ~1,5 дм3, подключаемую к вакуумной линии на базе насоса Pfeifier DUO 060A (остаточное давление ~0.7 Па, производительность 60 м3/час), оснащенную азотной ловушкой и системами регистрации давления и подачи в камеру охлажденного сухого газа. Для достижения требуемой температуры камера помещается в ванну низкотемпературного жидкостного термостата ЛАБ-ТЖ-ТС-01/16Л-40 (охлаждение до -30°C).

Пример 1

В 20,0 г. раствора ТГФ-вода (23,0 масс.% ТГФ) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 1.0 г. α-глицина (5 масс.%; 50 мг/г растворителя). Раствор распыляли через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0,4 мм., избыточное давление распыляющего газа 1.5 атм.) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота массивный держатель (масса держателя и подставки > массы смеси примерно в 3 раза), который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до P<2 Па. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -5°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т ~ -5°C, P~102 Па) до падения давления в камере до P<2 Па (~5 часов) при постоянном откачивании. Затем температуру теплоносителя повышали +30°C, с выдерживанием в течение 2 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до P=1 атм. Заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения. Выход ~0,7 г. (70%).

Характеризация образцов вещества-носителя (глицина), полученных с использованием данного метода

Дифракционное исследование показало, что полученный данным способом высокодисперсный глицин представляет собой β-модификацию (Р21, [Boldyreva E.V., Drebushchak T.N., Shutova E.S. β-Glycine // Acta Cryst., 2002, V.E58, p.o634-o636] (28)). без примеси других полиморфных модификаций.

Образцы глицина, полученные с использованием смеси растворителей ТГФ-вода, представляют собой чрезвычайно легкие пушистые порошки. Удельная площадь поверхности образцов глицина, вычисленная по сорбции/десорбции N2, оказалась равной: полученный нами β-глицин - 9,8±0,1 м2/г, α-глицин (исходный реактив) - 0,02±0,01 м2/г.

По данным сканирующей электронной микроскопии, полученные образцы высокодисперсного глицина представляют собой агломераты в виде пористых шаров с размерами 30-70 мкм. (Фиг.2, Фиг.3)), состоящие из объединенных в слои отдельных частиц, размер которых составляет несколько десятков нанометров (Фиг.4, образцы высокодисперсного глицина при увеличениях 20k (a) и 50k (b)). Эти агломераты образуются при удалении растворителей сублимацией из замерзших капель, получающихся при использовании больших скоростей охлаждения исходного раствора.

Примеры получения высокодисперсных фармацевтических композиций

Материалы и методы

В работе использовали субстанцию сальбутамола (основание); очищенный согласно (27) α-глицин; поликристаллическую субстанцию моногидрата лактозы (размер монокристаллов до 70 мкм.); очищенный от перекисей тетрагидрофуран и дистиллированную воду.

Пример 2.

Фармацевтическая композиция «сальбутамол-глицин» в форме «порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах»

В 20,0 г. раствора ТГФ-вода (23,0 масс.% ТГФ) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 1.0 г. α-глицина (5 масс.%; 50 мг/г растворителя) и 20 мг. сальбутамола (ОД масс.%; 1 мг/г растворителя). Раствор распыляли через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0,4 мм., избыточное давление распыляющего газа 1.5 атм.) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота массивный держатель (масса держателя и подставки>массы смеси примерно в 3 раза), который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до P<2 Па. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -5°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т ~ -5°C, P~102 Па) до падения давления в камере до P<2 Па (~5 часов) при постоянном откачивании. Затем температуру теплоносителя повышали +30°C, с выдерживанием в течение 2 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до P=1 атм. Заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения. Выход 620 мг.(62%).

Содержание сальбутамола в образцах данной композиции, определенное УФ-спектрофотометрически, составило 2,2±0,1 масс.%.

Аналогичные результаты получены при экспериментах по примеру 2 с концентрациями ТГФ в исходном растворе, в диапазоне ±3 масс.% ТГФ от указанного состава; с использованием избыточного давления распыляющего газа 0,7-2,0 атм.; с загрузкой исходных веществ в диапазоне ±10% от указанного в примере.

Пример 3.

По примеру 2 была получена фармацевтическая композиция «сальбутамол-глицин» при соотношениях компонентов: 20,0 г.раствора ТГФ-вода (22,5 масс.% ТГФ); 2.2 г. α-глицина (10 масс.%; 110 мг/г растворителя); 200 мг. сальбутамола (1 масс.%; 10 мг/г растворителя). Выход 1.56 г. (65%).

Содержание сальбутамола в образцах данной композиции, определенное УФ-спектрофотометрически, составило 8,2±0,4 масс.%.

Аналогичные результаты получены при экспериментах по примеру 3 с концентрациями ТГФ в исходном растворе, в диапазоне ±3 масс.% ТГФ от указанного состава; с использованием избыточного давления распыляющего газа 0,7-2,0 атм.; с загрузкой исходных веществ в диапазоне ±10% от указанного в примере.

Пример 4.

Фармацевтическая композиция «сальбутамол-глицин» («концентрат»)

В 20,0 г. раствора ТГФ-вода (22,6 масс.% ТГФ) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 1.0 г. α-глицина (5 масс.%; 50 мг/г растворителя) и 200 мг. сальбутамола (1 масс.%; 10 мг/г растворителя). Раствор распыляли через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0,4 мм., избыточное давление распыляющего газа 1 атм.) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота массивный держатель (масса держателя и подставки > массы смеси примерно в 3 раза), который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до P<2 Па. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -5°C. Сушку проводили в токе сухого азота (Т ~ -5°C, Р~102 Па) до падения давления в камере до Р<2 Па (~5 часов) при постоянном откачивании. Затем температуру теплоносителя повышали +30°C, с выдерживанием в течение 2 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до P=1 атм. Заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения. Выход 835 мг.(70%).

Содержание сальбутамола в образцах данной композиции, определенное УФ-спектрофотометрически, составило 17,6±1,7 масс.%.

Аналогичные результаты получены при экспериментах по примеру 4 с концентрациями ТГФ в исходном растворе, в диапазоне ±3 масс.% ТГФ от указанного состава; с использованием избыточного давления распыляющего газа 0,7-2,0 атм.; с загрузкой исходных веществ в диапазоне ±10% от указанного в примере.

Пример 5.

По примеру 4 была получена фармацевтическая композиция «сальбутамол-глицин» («концентрат») при соотношениях компонентов: 20,0 г. раствора ТГФ-вода (22,0 масс.% ТГФ); 1.0 г. α-глицина (5 масс.%; 50 мг/г растворителя); 800 мг. сальбутамола (4 масс.%; 40 мг/г растворителя). Выход 1.13 г.(63%).

Содержание сальбутамола в образцах данной композиции, определенное Уф-спектрофотометрически, составило 44.1±3,4 масс.%.

Аналогичные результаты получены при экспериментах по примеру 5 с концентрациями ТГФ в исходном растворе, в диапазоне ±3 масс.% ТГФ от указанного состава; с использованием избыточного давления распыляющего газа 0,7-2,0 атм.; с загрузкой исходных веществ в диапазоне ±10% от указанного в примере.

Пример 6.

Фармацевтическая композиция «сальбутамол-лактоза» («концентрат»)

В 20,0 г. раствора ТГФ-вода (22,4 масс.% ТГФ) при перемешивании и небольшом подогревании раствора (до +30°C) растворяли 1.0 г. моногидрата лактозы (5 масс.%; 50 мг/г растворителя) и 200 мг. сальбутамола (1 масс.%; 10 мг/г растворителя). Раствор распыляли через пульверизатор (диаметр подводящего капилляра 0,4 мм., избыточное давление распыляющего газа 1 атм.) в емкость с жидким азотом. Образующуюся после охлаждения смесь твердых фаз помещали в охлажденный до температуры жидкого азота массивный держатель (масса держателя и подставки > массы смеси примерно в 3 раза), который помещали при температуре жидкого азота в вакуумную камеру, камеру закрывали и затем понижали давление в ней до P<2 Па. Затем вакуумную камеру помещали в ванну термостата с температурой теплоносителя -5°C. Сушку проводили в токе сухого азота (T ~ -5°C, P~102 Па) до падения давления в камере до P<2 Па (~5 часов) при постоянном откачивании. Затем температуру теплоносителя повышали +30°C, с выдерживанием в течение 2 часов при этой температуре. После этого давление в камере повышали до Р=1 атм. Заполнением камеры сухим азотом, камеру открывали, доставали держатель с образцом, образец помещали в предварительно взвешенный бюкс, взвешивали и помещали в эксикатор с сухой атмосферой для дальнейшего хранения. Выход 813 мг.(68%).

Содержание сальбутамола в образцах данной композиции, определенное УФ-спектрофотометрически, составило 16,8±0,5 масс.%.

Аналогичные результаты получены при экспериментах по примеру 6 с концентрациями ТГФ в исходном растворе, в диапазоне ±3 масс.% ТГФ от указанного состава; с использованием избыточного давления распыляющего газа 0,7-2,0 атм.; с загрузкой исходных веществ в диапазоне ±10% от указанного в примере.

Пример 7.

По примеру 6 была получена фармацевтическая композиция «сальбутамол-лактоза» («концентрат») при соотношениях компонентов: 20,0 г. раствора ТГФ-вода (22,4 масс.% ТГФ); 2.2 г. моногидрата лактозы (10 масс.%; 110 мг/г растворителя); 800 мг. сальбутамола (4 масс.%; 40 мг/г растворителя). Выход 2.17 г.(72%).

Содержание сальбутамола в образцах данной композиции, определенное УФ-спектрофотометрически, составило 26,2±1,9 масс.%.

Аналогичные результаты получены при экспериментах по примеру 7 с концентрациями ТГФ в исходном растворе, в диапазоне ±3 масс.% ТГФ от указанного состава; с использованием избыточного давления распыляющего газа 0,7-2,0 атм.; с загрузкой исходных веществ в диапазоне ±10% от указанного в примере.

Характеристики полученных фармацевтических композиций, содержащих сальбутамол

Композиции сальбутамол-глицин

Образцы композиции сальбутамол-глицин (в форме порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах (пример 2), представляют собой чрезвычайно легкие высокотекучие пушистые порошки. На Фиг.5 проиллюстрировано сравнение насыпных объемов полученной композиции и исходных субстанций микронизированного сальбутамола и α-глицина. Навески по 0.465 г. Объем емкости ~20 мл.

По данным сканирующей электронной микроскопии полученные образцы (примеры 2, 3) представляют собой чрезвычайно механически нестабильные пористые сферические агломераты (Фиг.6, Фиг.7, Фиг.8), состоящие из объединенных в слои отдельных частиц, размер которых составляет несколько десятков нанометров (Фиг.8; Фиг.9, образцы фармацевтической композиции «сальбутамол-глицин» в форме порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах при увеличениях 100k (a) и 200k (b)). Это подтверждается результатами измерений удельной площади поверхности образцов данной композиции, вычисленной по сорбции/десорбции N2 (анализатор удельной поверхности ASAP-2400 (Micromeritics, США)), равных 24,4±0,5 м2/г и 9,8±0,1 м2/г, для сравнения - удельная площадь поверхности исходной субстанции α-глицина (данная композиция по примеру 2 на 98% состоит из глицина), составляет 0,02±0,01 м2/г).

Образцы композиции сальбутамол-глицин («концентрат»), (пример 4), также представляют собой чрезвычайно легкие высокотекучие пушистые порошки. На Фиг.10 приведена иллюстрация насыпного объема композиции «сальбутамол-глицин» («концентрат»). В емкости объемом около 20 мл. содержится ~900 мг. композиции, содержащей около 1500 разовых доз сальбутамола (по 100 мкг.) Удельная площадь поверхности образцов композиции «концентрат» - 29,1±0.6 м2/г.

Сравнение электронных микрофотографий композиции сальбутамол-глицин (в форме порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах) (a-b), композиции сальбутамол - глицин («концентрат») (примеры 4,5) (c-e) и высокодисперсного носителя (глицин), полученного в тех же условиях (f), приведены на Фиг.11. Согласно полученным данным, все образцы представляют собой совокупность чрезвычайно хрупких сферических агломератов, размеры которых можно изменять в довольно широких пределах, варьируя параметры распыления исходного раствора. При малейшем механическом воздействии (Фиг.11: "e" представляет собой снимок "c" с большим увеличением) происходит их разрушение; при этом, по данным фрагментам мы можем определить размеры кристаллитов льда и гидрата ТГФ (Фиг.11, e), образующихся при быстрой заморозке исходного раствора.

Сравнение порошковых дифрактограмм полученных образцов (примеры 2-5) показало (Фиг.12), что во всех полученных образцах глицин (полученный в тех же условиях и оба типа композиций) присутствует в виде метастабильной β-модификации, без примеси стабильных полиморфных модификаций; при этом, происходит аморфизация сальбутамола в обеих типах композиций.

Результаты экспериментов с использованием спектроскопии КР показали (Фиг.13, где a - поликристаллический образец сальбутамола, приготовленный перекристаллизацией из этанола; b - фармацевтическая композиция «сальбутамол-глицин» («концентрат»); c - фармацевтическая композиция «сальбутамол-глицин» в форме порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах; d - образец β-глицина, полученного в тех же условиях, что и вышеуказанные фармацевтические композиции), что каждое из индивидуальных веществ, т.е. β-глицин и сальбутамол, характеризуются обычным кристаллическим состоянием, выражающимся наличием в спектрах узких колебательных линий как в области межмолекулярных (кристаллических) (50-200 см-1), так и внутримолекулярных колебаний (выше 200 см-1). В спектрах композиций (примеры 2-5) только колебательные моды β-глицина остаются в виде узких линий, сохраняя при этом неизменной область кристаллических колебаний. Моды внутримолекулярных колебаний сальбутамола наблюдаются как очень широкие полосы малой интенсивности, а моды кристаллических колебаний отсутствуют (ниже предела обнаружения). Это означает, что в обоих типах композиций:

1. не происходит включение молекул сальбутамола в кристаллическую решетку вспомогательного вещества, т.е. образования истинного твердого раствора [А.И. Китайгородский, «Молекулярные кристаллы», Москва: Наука, 1971, 424 с.] (29).

2. молекулы сальбутамола не образуют собственной кристаллической фазы и, вероятно, равномерно распределены между наноразмерными блоками вспомогательного вещества (Фиг.9, образцы фармацевтической композиции «сальбутамол-глицин» в форме порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах при увеличениях 100k (a) и 200k (b)). Возможно, что условия, используемые для создания препарата, а также низкое содержание сальбутамола в композициях (1 молекула сальбутамола на 16 молекул β-глицина в «концентрате» (т.е. 1 молекула сальбутамола на 8 эл. Ячеек β-глицина) и 1 молекула сальбутамола на ~160 молекул β-глицина в форме «порошка для использования в капсульных порошковых ингаляторах» (т.е. 1 молекула сальбутамола на 80 эл. Ячеек β-глицина)) препятствуют образованию сальбутамолом собственной кристаллической фазы.

Суммируя все вышеперечисленное, отметим, что полученные композиции обладают следующими преимуществами: плохо растворимое лекарственное вещество равномерно распределено по всему объему носителя. При этом, в отличие от образцов микронизированного сальбутамола, не происходит агломерации полученных в данной работе композитных нанопорошков при хранении. Полученные композиции представляют собой легкие пушистые порошки с высокой текучестью и чрезвычайно низкой насыпной плотностью (<0.3 г/см3 (порошок для использования в капсульных порошковых ингаляторах); ~0.45 г/см3 (концентрат)). Кроме того, для данных композиций характерны чрезвычайно высокие скорости растворения, по-видимому, вследствие того, что при ее создании происходит аморфизация сальбутамола в композиции, а в качестве носителя выступает метастабильная полиморфная модификация глицина.

Композиции сальбутамол-лактоза

Образцы композиция «сальбутамол-лактоза» также представляют собой чрезвычайно легкие высокотекучие порошки без склонности к агломерации частиц при хранении.

На Фиг.14 приведены электронные микрофотографии образцов высокодисперсной композиции «сальбутамол-лактоза» (примеры 6, 7) (a, b), высокодисперсной лактозы, полученной в тех же условия (c, d), исходных субстанций лактозы и микронизированного сальбутамола (f). При этом, размеры агломератов могут быть легко изменены в довольно широких пределах варьированием параметров распыления исходного раствора. Сравнение порошковых дифрактограмм исходных субстанций и полученных образцов (примеры 6, 7) показало (Фиг.15), что в получаемых композициях происходит аморфизация как сальбутамола, так и лактозы. Удельная площадь поверхности образцов композиции, вычисленной по сорбции/десорбции N2 (анализатор удельной поверхности ASAP-2400 (Micromeritics, США)) - 36,9±0,6 м2/г и 12,2±0,4 м2/г для образцов лактозы, полученной в тех же условиях (контроль). Для сравнения - удельная площадь поверхности исходной субстанции моногидрата лактозы, определенная с использованием того же метода, составляет 0,14±0,02 м2/г.

Результаты экспериментов с использованием спектроскопии КР показали (Фиг.16, где a - поликристаллический образец сальбутамола, приготовленный перекристаллизацией из этанола; b - фармацевтическая композиция «сальбутамол-лактоза» («концентрат») (примеры 6, 7); с - образец лактозы, полученной в тех же условиях, что и композиция «сальбутамол-лактоза» («концентрат»); d - поликристаллический образец моногидрата лактозы (реактив)), что:

1. спектры образцов сальбугамола (о) и лактозы (d) характеризуют их как хорошо окристаллизованные соединения. Спектры композиций состоят из широких полос, характерных для аморфных соединений (с отсутствием дальнего порядка). Сильное уширение полос как в области кристаллических мод (50-200 см-1), так и в области валентных C-H колебаний (2800-3000 см-1), свидетельствует об аморфизации и отсутствии ближнего порядка.

2. в выбранных условиях получения композиции «сальбутамол-лактоза», сальбутамол не образует собственную кристаллическую фазу (b); лактоза также не образует поликристаллическую фазу ни в индивидуальном состоянии (c), ни в композиции (b).

3. относительно высокое содержание сальбутамола в композиции (на 1 молекулу сальбутамола приходится ~3,4 молекулы лактозы), и отсутствие признаков образование кристаллической фазы хотя бы одним из компонентов свидетельствует о том, что в полученной композиции молекулы обоих компонентов распределены равномерно.

Результаты термогравиметрического анализа показали, что при нагревании исходной субстанции до ~160°С происходит потеря ~5% массы образца (Фиг.17, a - поликристаллический образец моногидрата лактозы (реактив); b - образец лактозы, полученной в тех же условиях, что и композиция «сальбутамол-лактоза» («концентрат»); c - фармацевтическая композиция «сальбутамол-лактоза» («концентрат») (примеры 6, 7)), что соответствует расчетной потере массы, соответствующей удалению воды из моногидрата лактозы. Потери массы, определенные при нагревании как образцов лактозы, полученной в тех же условиях, так и композиции «сальбутамол-лактоза» составляют около 3%, что можно объяснить повышенной способностью данных препаратов сорбировать влагу воздуха вследствие большой удельной площади поверхности и аморфным состоянием образцов.

Таким образом, предложенный метод впервые позволил решить задачу получения высокодисперсных фармацевтических композиций, в которых активный фармацевтический ингредиент диспергирован между наноразмерными блоками носителя (в случае композиций сальбутамол-глицин), либо для них вообще характерно отсутствие даже ближнего порядка и равномерное распределение молекул активного фармацевтического ингредиента и носителя (в случае композиций сальбутамол-лактоза). Получаемые композиции характеризуются чрезвычайно высокой скоростью высвобождения сальбутамола (для получаемых по данному способу композиций с содержанием сальбутамола около 20 масс.% характерно очень быстрое (несколько секунд) растворение пробы (уже в первой пробе, отобранной через 30 секунд после начала эксперимента, достигается 100% выход сальбутамола в раствор), в то время как для физической смеси «микронизированный сальбутамол-лактоза моногидрат» 100% выход сальбутамола в раствор достигается только через 360 секунд), чрезвычайно высокими значениями величин насыпных объемов и отсутствием склонности к агломерации при хранении. Получаемые композиции могут использоваться как непосредственно в виде твердых форм для вдыхания (в композициях с низким (~2%) содержанием сальбутамола) для быстрого купирования приступов бронхиальной астмы и бронхоспазмов, так и в качестве концентратов (в композициях с высоким (~20% и более) содержанием сальбутамола) для дальнейшего разбавления носителем для приготовления лекарственных форм для ингаляции либо в порошковых ингаляторах с высокой точностью дозирования. Предлагаемый способ исключительно прост в осуществлении, сравнительно легко может быть преобразован в технологический процесс промышленного масштаба.

Описанные ниже эксперименты были проведены с целью проиллюстрировать пригодность получаемых по данному способу композиций для создания твердых форм для вдыхания (и продемонстрировать исключительную простоту их создания на базе получаемых композиций), с использованием разбавления различными веществами-носителями.

1. Приготовление готовых форм для вдыхания с использованием композиций «сальбутамол-глицин» (пример 4) и «сальбутамол-лактоза» (пример 6) разбавлением поликристаллической субстанцией моногидратом лактозы

Эксперименты по подбору условий приготовления готовых форм сальбутамола разбавлением поликристаллической субстанцией моногидрата лактозы (до 70 мкм.) для использования в капсульных порошковых ингаляторах показали, что даже при очень непродолжительном (15 сек.) механическом воздействии происходит разрушение пористых сферических агломератов исходной композиции до агломератов частиц с линейными размерами 1-2 мкм, толщиной ~200 нм (также имеющих «пористую» структуру, см. Фиг.10, Фиг.14), которые «налипают» на кристаллы моногидрата лактозы. Было отмечено, что при механическом воздействии длительностью более 15 сек. происходит агломерация частиц конечного продукта; при этом, эксперименты по определению содержания сальбутамола в готовом продукте свидетельствуют, что уже при длительности воздействия 15 сек. достигается равномерное распределение композиции по всему объему носителя.

На Фиг.18 представлено сравнение образцов приготовленной твердой формы для вдыхания на основе полученных «концентратов» высокодисперсных композиций (время воздействия 15 сек), содержащих сальбутамол (a-d), разбавление одним из наиболее используемых в ингаляционной терапии носителем - моногидратом лактозы. Показано, что в процессе приготовления лекарственной формы происходит разрушение пористых сферических агломератов высокодисперсной композиции («концентрат») до отдельных агломератов частиц с наибольшим линейным размером <0.5 мкм. Очевидно преимущество как над склонной к агломерации микронизованной субстанции сальбутамола (e) так и физической смесью микронизованной субстанции сальбутамола с используемым носителем (f).

2. Приготовление готовых форм для вдыхания с использованием композиций «сальбутамол-глицин» (пример 4) и «сальбутамол-лактоза» (пример 6) разбавлением соответствующими высокодисперсными носителями, полученными с использованием того же метода.

Эксперименты по подбору условий приготовления готовых форм сальбутамола разбавлением соответствующим высокодисперсными носителями, полученными с использованием того же метода для использования в капсульных порошковых ингаляторах показали, что при очень непродолжительном (15 сек.) механическом воздействии происходит разрушение пористых сферических агломератов как содержащей сальбутамол исходной композиции, так и используемых для разбавления высокодисперсных носителей (размер сферических агломератов до 70 мкм.) до осколков сферических агломератов с максимальным размером в одном измерении до 20 мкм., также имеющих пористую структуру (Фиг.19, a-f: разбавление композиции «сальбутамол-глицин» (пример 4) высокодисперсным β-глицином (пример 1)). При этом не происходит существенного уменьшения насыпной плотности получаемых композиций.

Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола, заключающийся в том, что быстро охлаждают исходный раствор сальбутамол-глицин или сальбутамол-моногидрат лактозы в растворителе тетрагидрофуран (ТГФ) - вода, в котором концентрация ТГФ составляет 5-25 мас.% путем распыления исходного раствора в емкость с жидким азотом, после чего из полученной смеси твердых фаз проводят удаление растворителей сублимацией в токе сухого азота при постоянном откачивании ступенчатым повышением температуры: от -196°C до -5°C при падении давления от 100 Па до менее 2 Па, затем до +30°C с выдерживанием в течение 2 ч при указанной температуре и последующим повышением давления до 1 атм, при этом в исходном растворе сальбутамол взят в количестве до 4 мас.% на массу растворителя ТГФ - вода, а глицин или моногидрат лактозы взят в количестве до 10 мас.% на массу растворителя ТГФ - вода.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области иммунологии и касается приготовления менингококковых вакцин. Представлен набор для получения иммуногенной композиции против Neisseria meningitidis серологической группы B, содержащий: (i) первый контейнер, содержащий адъювант, включающий эмульсию типа масло-в-воде; и (ii) второй контейнер, содержащий лиофилизированную антигенную композицию, включающую иммуноген для индукции иммунного ответа против Neisseria meningitidis серологической группы B.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и касается стабильной изотонической действующей композиции, содержащей протеин в количестве по крайней мере 50 мг/мл и растворитель, который разбавляет композицию, полученную из лиофилизированной смеси протеина и лиопротектора, где мольное соотношение лиопротектора и протеина в смеси составляет 100-600 моль лиопротектора на 1 моль протеина, причем концентрация протеина в разбавленной действующей композиции в 2-40 раз выше, чем концентрация протеина в смеси до лиофилизации.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к полимерным наночастицам с гидрофобным ядром и гидрофильной оболочкой, полученным из N-изопропилакриламида (NIPAAM), водорастворимых винильных производных типа винилпирролидона (ВП) или винилацетата (ВА), или водонерастворимых винильных производных типа метилметакрилата (ММА) или стирола (СТ) для специфических способов доставки, таких как пероральный и парентеральный.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам получения высокодисперсных лекарственных форм ибупрофена, имеющего широкое применение в медицине.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к твердой фармацевтической композиции для перорального введения на основе таксана. .

Изобретение относится к области биотехнологии и иммунологии. .

Изобретение относится к области фармацевтики. .
Изобретение относится к медицине. Описан усилитель чрескожного всасывания, который обладает превосходным действием усиления чрескожного всасывания для широкого диапазона лекарственных средств, демонстрируя в то же время превосходную совместимость с веществами клеевой основы.
Изобретение относится к соагломератам из маннита со средним объемным диаметром 1-200 мкм и гранулированного крахмала, которые пригодны в качестве связующих и разрыхлителей для приготовления таблеток, распадающихся во рту.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и касается стабильной изотонической действующей композиции, содержащей протеин в количестве по крайней мере 50 мг/мл и растворитель, который разбавляет композицию, полученную из лиофилизированной смеси протеина и лиопротектора, где мольное соотношение лиопротектора и протеина в смеси составляет 100-600 моль лиопротектора на 1 моль протеина, причем концентрация протеина в разбавленной действующей композиции в 2-40 раз выше, чем концентрация протеина в смеси до лиофилизации.

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к твердым фармацевтическим композициям для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза.

Фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения содержит (1) анилид (R)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-4'-[2-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]этил]уксусной кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, (2) по меньшей мере, одну добавку, которая обеспечивает проникновение воды в фармацевтическую композицию и которая имеет растворимость, такую что объем воды, требуемой для растворения 1 г добавки, равен 10 мл или меньше, и (3) гидрогель-образующий полимер, имеющий среднюю молекулярную массу приблизительно 100000 или более, или вязкость 12 мПа·с или более в 5% водном растворе при 25°С.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего микронизированые: салметерол ксинофоат и флутиказона пропионат.
Изобретение относится к наноэмульсии в качестве носителя биологически активного вещества, представляющего собой дельта-сон индуцирующий пептид (ДСИП) или растительный экстракт.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и области психоневрологии, в частности к средствам для лечения рассеянного склероза. Композиция (твердая оральная дозированная форма) пригодна для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-эноик кислоты-(4′-трифторметилфенил)-амид (Терифлуномида) в качестве активного начала.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения гиперфосфатемии, включающей оксигидроксид железа в количестве от 10 до 80% по весу, по отношению к общему весу композиции, который присутствует в количестве более 300 мг на лекарственную форму.

Изобретение относится к фармацевтической таблетке для перорального введения, содержащей 3-18 масс.% улипристала ацетата; 60-95 масс.% разбавителя, выбранного из моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозы, маннитола и их комбинаций; 0-10 масс.% связующего вещества, выбранного из гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и их комбинаций; 1-10 масс.% кроскармеллозы натрия и 0,5-4 масс.% стеарата магния.
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может быть использовано для пролонгированного обезболивания в раннем послеоперационном периоде у больных геморроем III-IV стадии.
Наверх