Способ получения мета-хлорбензофенона как полупродукта противосудорожного препарата "галодиф"
Владельцы патента RU 2510638:
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" (RU)
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения мета-хлорбензофенона, являющегося промежуточным продуктом в синтезе оригинального антиконвульсанта «галодиф». Согласно предлагаемому способу мета-хлорбензофенон получают диазотированием 2-aмино-5-хлорбензофенона при комнатной температуре. При этом диазотирование проводят в смеси ледяной уксусной и соляной кислот с использованием водного раствора нитрита натрия с последующей обработкой полученной соли диазония водным раствором фосфорноватистокислого натрия или закисью меди в этиловом спирте в течение 0,5-1 ч. Способ позволяет осуществлять процесс при комнатной температуре, сократить его время и получать мета-хлорбензофенон с высоким выходом. 2 пр.
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения мета-хлорбензофенона, являющегося промежуточным продуктом в синтезе оригинального антиконвульсанта «галодиф» (м-хлорбензгидрилмочевина) формулы:
Наиболее близким к заявленному изобретению является способ получения мета-хлорбензофенона [RU. 2361854 С1, публ. 2009], заключающийся в диазотировании 2-амино-5-хлорбензофенона при комнатной температуре с использованием н-толуолсульфокислоты и полимерного диазотирующего агента, с последующей обработкой полученного тозилата диазония водным раствором фосфорноватистокислого натрия.
Недостатками способа но прототипу являются:
использование относительно дорогой н-толуолсульфокислоты;
предварительная подготовка диазотирующего агента с использованием высокоосновного анионита полимеризационного типа;
невозможность регенерации анионита после проведения реакции диазотирования;
длительность процесса восстановления соли диазония, проходящего за 6-7 часов.
Технической задачей, положенной в основу настоящего изобретения, является получение мета-хлорбензофенона из 2-амино-5-хлорбензофенона методом дезаминирования через реакцию диазотирования.
Поставленная техническая задача достигается диазотированием 2-амино-5-хлорбензофенона при комнатной температуре. Диазотирование проводят в смеси ледяной уксусной и соляной кислот с использованием водного раствора нитрита натрия с последующей обработкой полученной соли диазония водным раствором фосфорноватистокислого натрия или закисью меди в этиловом спирте в течение 0.5-1 ч.
В предлагаемом способе получения мега-хлорбензофенона в отличие от прототипа используется новый подход к проведению реакции диазотирования с использованием смеси ледяной уксусной и соляной кислот, что позволяет проводить реакцию диазотирования при комнатой температуре с использованием водного раствора нитрита натрия, а затем восстановление соли диазония водным раствором фосфорноватистокислого натрия или закисью меди в этиловом спирте за 0,5-1 час.
Пример 1
В реактор, снабженный мешалкой и термометром, загружают 40 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл соляной кислоты (d=1,18) и при перемешивании 9,3 г 2-амино-5-хлорбензофенона. Реакционную массу перемешивают 30 минут при комнатной температуре до образования соли, образование которой контролируют методом ТСХ (элюент - бензол:спирт=9:1). Затем в реакционную массу при перемешивании в течение 30 минут прикапывают водный раствор нитрита натрия (3,3 г в 8 мл воды). Полученную массу перемешивают 10-15 минут при комнатной температуре. Конец реакции диазотирования определяют методом ТСХ (элюент-бензол:спирт=9:1). В полученный раствор соли диазония при перемешивании в течение 10-15 - минут приливают свежеприготовленный водный раствор фосфорноватистокислого натрия (21,2 г NaH2PO2 в 22 мл H2O), следя за тем, чтобы температура реакционной массы не превышала 50°С. Реакционную массу перемешивают 0,5-1 час до окончания реакции восстановления, что контролируют по пробе с раствором β-нафтола (отсутствие покраснения). После завершения реакции восстановления в массу приливают воду до полного выпадения осадка мега-хлорбензофенона. Полученный осадок отфильтровывают, промывают 100 мл воды, обрабатывают 20 мл 2% раствора углекислого натрия, промывают водой до рН 7 среды, сушат, перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают 8,6 г (99%) мета-хлорбензофенона с температурой плавления 83-84°С, ИК-спектр (вазелиновое масло):
γ-1660 см-1; Rf-0,9.
Пример 2
В реактор, снабженный мешалкой и термометром, загружают 40 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл соляной кислоты (d=1,18) и при перемешивании 9,3 г 2-амино-5-хлорбензофенона. Реакционную массу перемешивают 30 минут при комнатной температуре до образования соли, образование которой контролируют методом ТСХ (элюент-бензол:спирт=9:1). Затем в реакционную массу при перемешивании в течение 30 минут прикапывают водный раствор нитрита натрия (3.3 г в 8 мл воды). Полученную массу перемешивают 10-15 минут при комнатной температуре. Конец реакции диазотирования определяют методом ТСХ (элюент-бензол:cпирт=9:1). В полученный раствор соли диазония при перемешивании в течение 10-15 минут приливают суспензию закиси меди в этаноле (2 г в 50 мл этанола). Реакционную массу перемешивают 0,5-1 ч до окончания реакции восстановления, что контролируют по пробе с раствором β-нафтола (отсутствие покраснения). После завершения реакции восстановления в массу приливают воду до полного выпадения осадка мета-хлорбензофенона. Полученный осадок отфильтровывают, промывают 100 мл волы, обрабатывают 20 мл 2% раствора углекислого натрия, промывают водой до рH 7 срелы, сушат, перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают 8,4 г (96%) мета-хлорбензофенона с температурой плавления 83-84°С, ИК-спектр (вазелиновое масло):
γ=1660 см-1; Rf=0,9.
При этом достигаются следующие преимущества:
нет необходимости предварительного приготовления диазотирующего агента и его последующей регенерации, что исключает две стадии процесса;
исключается использование н-толуолсульфокислоты и необходимость ее регенерации;
процесс восстановления проходит за более короткое время (0,5-1,0 ч против 6-7 ч по прототипу);
в целом упрощается технология и аппаратурное оформление процесса получения мета-хлорбензофенона.
Способ получения мета-хлорбензофенона диазотированием 2-aмино-5-хлорбензофенона при комнатной температуре, отличающийся тем, что диазотирование проводят в смеси ледяной уксусной и соляной кислот с использованием водного раствора нитрита натрия с последующей обработкой полученной соли диазония водным раствором фосфорноватистокислого натрия или закисью меди в этиловом спирте в течение 0,5-1 ч.
