Аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания


 


Владельцы патента RU 2519653:

ШОЛЕКС ДЕВЕЛОПМЕНТ ГМБХ, (SC)

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких. Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного компонента ипратропия бромид моногидрат, в качестве растворителя - спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и кислоты, выбранной из группы: кислота лимонная, кислота хлористоводородная, кислота ортофосфорная, в качестве пропеллента - 1,1,1,4-тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) при определенных соотношениях. Изобретение обеспечивает увеличение респирабельной фракции до 35-40% и получение оптимального профиля распределения частиц. 7 пр.

 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава получения препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

При лечении бронхиальной астмы важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата в виде аэрозоля к очагу воспаления в бронхах. В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это: препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, называемые также аэрозолями дозированными, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента, и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающие их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условий и т.д. Общее у этих методов -препараты должны обеспечивать формирование респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с размером частиц не более 10 мкм, предпочтительно не более 5,0 мкм. Наличие частиц с размером менее 0,5 мкм является бесполезным, т.к. они не откладываются в легких и выводятся при выдохе.

Уровень техники

Достоинствами аэрозольных препаратов для лечения болезней органов дыхания является их портативность и удобство использования.

Аэрозольные препараты для лечения органов дыхания используются с середины 50-х годов прошлого века. Первые аэрозольные препараты представляли собой суспензии в сжиженных газах - пропеллентах. В качестве пропеллентов применялись хлорсодержащие фреоны, инертные и не токсичные соединения, однако, как оказалось, обладающие свойством разрушать озоновый слой планеты. Из-за этого их применение было запрещено и стали разрабатываться препараты с новыми пропеллентами - гидрофторалканами. Наиболее приемлемыми из них являются тетрафторэтан (пропеллент HFA-134a) и гептафторпропан (пропеллент HFA-227ea). Применение этих пропеллентов кардинально изменило технологии производства аэрозольных препаратов и составы самих препаратов. Для снижения давления паров стали применять вспомогательные вещества, самым приемлемым оказался этиловый спирт. Применение этилового спирта позволило получать препараты, находящиеся под давлением в виде истинных растворов, а это, в свою очередь, дало возможность устранить такую сложную стадию технологии как микронизацию порошков, и позволило получать при ингаляции стабильно высокую респирабельную фракцию. Для формирования частиц аэрозоля при ингаляции с респирабельными размерами в раствор необходимо добавлять вспомогательные вещества, выбираемые из группы биологически приемлемых жидкостей. Это должны быть тяжелые, малолетучие жидкости, желательно, смешивающиеся с пропеллентом.

Известна фармацевтическая композиция для использования в дозированных ингаляторах аэрозоля в виде раствора, содержащая активный ингредиент- ипратропия бромида, гидрофторалкан, сорастворитель этиловый спирт и глицерин (US2003157028 (А1), опубл. 2003-08-21). Композиция недостаточно стабильна.

Известна жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля, содержащая активное вещество, например, ипратропиум в виде бромида, по меньшей мере, один органический растворитель, по меньшей мере, один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента, по меньшей мере, одну неорганическую или органическую кислоту (RU 2126248 С1, опубл. 20.02.1999). Введение кислоты в данном решении обеспечивает стабильность активного компонента, но не решает задачи улучшения распределения размеров частиц, которое влияет на респирабельность.

В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать дозированный аэрозоль Атровент-Н (номер регистрационного удостоверения П N014363/01, от 14.03.2008), имеющий состав на одну дозу:

Ипратропия бромида моногидрат 0,021 мкг
Этанол 8,415 мг
Вода очищенная 0,281 мг
Кислота лимонная 0,002 мг
HFA-134a До 56 мг

Известный препарат недостаточно эффективен, так как формируется большое количество мелких частиц из-за отсутствия регулятора размера частиц.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и хронической об-структивной болезни легких.

Данная задача решается новым составом в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащим в качестве активного компонента ипратропия бромид моногидрат ((эндо,син)-(±)-3 -(3 -Гидрокси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]-октана бромид моногидрат), в качестве растворителя - спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и кислоты, выбранной из группы: кислота лимонная, кислота хлористоводородная, кислота ортофосфорная, в качестве пропеллента - 1,1,1,4-тетрафторэтан (HFA-134а) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) при следующем соотношении компонентов, мг/доза:

Ипратропия бромид моногидрат 0,010-0,030
Кислота лимонная 0,002-0,050 или
Кислота хлористоводородная 0,002-0,005 или
Кислота ортофосфорная 0,002-0,005
Триэтилцитрат 0,025-2,000
Этанол безводный 9,000-20,000
HFA-134a и/или HFA-227ea до массы дозы дозирующего клапана

Как правило, масса дозы клапана ингалирующего устройства составляет 54-65 мг.

Ипратропия бромид является известным блокатором м-холинорецепторов, бронхолитиком. Из-за нестабильности ипратропия в нейтральной среде в препарат необходимо вводить подкислитель. Согласно изобретению предлагается использовать хлористоводородную, ортофосфорную и лимонную кислоту, которые способствуют не только стабильности активного начала, но и влияют на размеры частиц в препарате.

Маленькие терапевтические дозы ипратропия и низкие концентрации в растворе спирт - пропеллент обусловливают особую роль регулятора размеров частиц. Испытания ряда биологически инертных соединений показало, что наиболее перспективным соединением являются триэтилцитрат.

Триэтилцитрат (Е 1505) - маслянистая жидкость, применяется в пищевой и фармацевтической промышленностях, описан в европейской фармакопее, допустимое суточное потребление 20 мг/кг массы тела (Методические рекомендации по безопасности применения вспомогательных веществ в лекарственных средствах, ФГУ НЦЭСМП, Минзравсоцразвития РФ, Москва, 2004 г.).

Таким образом, безопасность применения триэтилцитрата не вызывает сомнений.

Было обнаружено, что увеличение содержания триэтилцитрата в препарате до 0,25% увеличивает респирабельную фракцию в 1,8 раза, а профиль распределения имеет максимум в диапазоне от 1,5 до 2,0 мкм. Дальнейшее увеличение содержания триэтилцитрата до 1,0%, мало влияет на респирабельную фракцию, но делает максимум более широким.

В качестве пропеллента использовались 1,1,1,4-тетрафторэтан (HFA-134а) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea). Необходимо отметить, что респирабельная фракция зависит от правильно подобранных клапана дозирующего, распылителя и их сочетаний.

Технический результат применения состава - увеличение респирабельной фракции до 35-40% и получение оптимального профиля распределения частиц.

Приготовление препарата

Получать препарат можно как по двухстадийной, так и по одностадийной технологии.

В первом случае готовится раствор кислоты в этиловом спирте абсолютном, в него вводится активное вещество, триэтилцитрат, раствор дозируется в баллоны аэрозольные, баллоны накрываются клапанами дозирующими и вакуумируются, клапаны обжимаются. Далее через клапан в баллоны дозируется пропеллент.

По одностадийной технологии в сосуде-смесителе, работающем под давлением, готовится раствор кислоты в этаноле абсолютном, в раствор добавляются активное вещество, триэтилцитрат и пропеллент, раствор перемешивается. На баллоны аэрозольные помещаются клапаны дозирующие, баллоны вакуумируются, клапаны обжимаются. Дозирование раствора активного вещества в пропелленте происходит через клапан.

В обоих случаях растворы фильтруются через мембранные фильтры с размером пор 0,2 мкм.

Изобретение иллюстрируется примерами, которые не могут быть истолкованы как ограничения вариации составов. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата. В примерах для ипратропия бромида выбрана дозировка 20 мкг.

Для определения респирабельной фракции возможно применения нескольких аппаратов, описываемых в фармакопеях. Самым часто применяемым является 8-стадийный импактор Андерсена, который позволяет не только определять респирабельную фракцию, но и оценивать профиль распределения частиц по размерам.

Мы определяли респирабельную фракцию с помощью импактора Андерсена, при скорости потока воздуха 28,3 л/мин, при пропускании 4 л воздуха. Бралось отношение массы мелких частиц (2-7 каскады и фильтр) к массе всех частиц, вошедших в импактор.

Пример 1

Ипратропий бромид моногидрат 0,020 мг
Кислота лимонная 0,005 мг
Триэтилцитрат 0,160 мг
Этанол безводный 10,000 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 35,9%.

Пример 2

Ипратропий бромид моногидрат 0,020 мг
Кислота хлористоводородная 0,002 мг
Триэтилцитрат 0,025 мг
Этанол безводный 12,000 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 23,2%.

Пример 3

Ипратропий бромид моногидрат 0,020 мг
Кислота ортофосфорная 0,002 мг
Триэтилцитрат 0,070 мг
Этанол безводный 9,000 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 28,0%.

Пример 4

Ипратропий бромид моногидрат 0,020 мг
Кислота лимонная 0,005 мг
Триэтилцитрат 0,330 мг
Этанол безводный 10,000 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 28,0%.

Пример 5

Ипратропий бромид моногидрат 0,020 мг
Кислота лимонная 0,005 мг
Триэтилцитрат 0,650 мг
Этанол безводный 10,000 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 36,2%.

Пример 6 сравнительный

Ипратропий бромид моногидрат 0,020 мг
Кислота лимонная 0,005 мг
Этанол безводный 10,000 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 18,0%.

Пример 7 сравнительный

Ипратропия бромида моногидрат 0,021 мг
Этанол абсолютированный 8,415 мг
Вода очищенная 0,281 мг
Кислота лимонная 0,002 мг
HFA-134a До 56 мг

Результат - респирабельная фракция 23%.

Таким образом, разработана и получена новая форма препарата ипратропия бромида в виде аэрозоля дозированного, которая позволяет устранить недостатки известных форм и может эффективно использоваться в терапевтической практике для лечения заболеваний дыхательной системы.

Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий ипратропия бромид моногидрат, растворитель, адъювант и пропеллент, отличающийся тем, что в качестве растворителя он содержит спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и кислоты, выбранной из группы: кислота лимонная, кислота хлористоводородная, кислота ортофосфорная, в качестве пропеллента - 1,1,1,4-тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227еа) в следующих соотношениях, мг/доза:

Ипратропия бромид моногидрат 0,010-0,030
Кислота лимонная 0,002-0,050 или
Кислота хлористоводородная 0,002-0,005 или
Кислота ортофосфорная 0,002-0,005
Триэтилцитрат 0,025-2,000
Этанол безводный 9,000-20,000
HFA-134а и/или HFA-227ea до 54-65



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего формотерола фумарат дигидрат, находящийся в микронизированой форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, а именно смесь лактозы и натрия бензоата, позволяющие эффективно дозировать и дезагрегировать активный компонент.

Изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии, и касается лекарственного средства для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей, в частности бронхиальной астмы и обструктивного бронхита, на основе 1',3'-динитроглицеринового эфира, 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-5Z,13E-простадиеновой кислоты, обладающего выраженным бронхорасширяющим эффектом.
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано при лечении пациентов с хроническим бронхитом в сочетании со вторичным иммунодефицитом.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается раствора высокоэффективной композиции в форме раствора активных и вспомогательных веществ, позволяющего формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и пульмонологии, и касается лечения больных хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью, осложнившейся анемией.

Изобретение относится к новым производным изохинолинона формулы (I), в которой R1 выбран из Н, (С1 -С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (СН2)а-Х-Аr и (CR101R102 )a-X-Ar, где указанный (С1-С6 )алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(C1-С6)алкокси, -галогено, -ОН, группы -гетероциклоалкил, (С3-С7)циклоалкила и -NR8R9; R2 выбран из Н и (С 1-С6)алкила; R3 выбран из Н, (С 1-С6)алкила и (CH2)d-Y; и при условии, что когда R3 представляет собой (CH 2)d-Y, R2 выбран из Н; R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C1-С 6)алкила и галогено; R6 представляет собой (С 3-С7)циклоалкил; R7 представляет собой Н; Аr представляет собой фенил или гетероарил, возможно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, -(СН2)е -O-(С1-С6)алкил, -(СH2) е-S(О)f(C1-C6)алкил, -(CH 2)е-N(R10)-(C1-C6 )алкил, -(СН2)е-Z-(С1-С 6)алкил, -галогено, -гетероциклоалкил, -C(O)NR8 R9, -NR8R9 и -С(O)ОН, где (С 1-С6)алкил в каждом случае независимо возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -NR 12R13; X выбран из простой связи; Y представляет собой NR16R17, где R16 и R 17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR27, где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы -(С1-С6)алкил, где указанный -(C1-С6)алкил возможно замещен -ОН; и где R27 выбран из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен -ОН; Z выбран из C(O)N(R18); R8 и R 9 независимо выбраны из Н и (С1-С6 )алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из NR 19R20; или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR21; R12 и R13 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен группами -(С1-С6)алкокси, -ОН; или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR24; R10, R 18, R19, R20, R21, R 22, R23 и R24 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила; а выбрано из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; d равно 0 или 1; е равно 0; f независимо выбран из 1 и 2; где гетероциклоалкил представляет собой присоединенное по атому С 5-6-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов NR28; возможно содержащее 1 двойную связь; гетероарил представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом N; R28 выбран из Н, (С 1-С6)алкила и -С(O)O-(С1-С6 )алкила; R101 представляет собой (С1-С 6)алкил; R102 представляет собой Н; или к их фармацевтически приемлемым солям или N-оксидам.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). .
Изобретение относится к способам лечения пациента, страдающего тяжелой и неконтролируемой астмой, которые включают введение пациенту глюкокортикоида в ингаляционной форме в виде распыленного аэрозоля в газовой фазе и дополнительно включает пероральное введение глюкокортикоида.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего формотерола фумарат дигидрат, находящийся в микронизированой форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, а именно смесь лактозы и натрия бензоата, позволяющие эффективно дозировать и дезагрегировать активный компонент.

Настоящее изобретение относится к микрочастицам фумарилдикетопиперазина (ФДКП), которые подходят для доставки в легкие, обладающие удельной площадью поверхности от 15 м2/г до 67 м2/г и диаметром от 0,5 мкм до 10 мкм.
Настоящее изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и описывает ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий бекламетазона дипропионат, растворитель, адъювант и пропеллент, причем в качестве растворителя он содержит спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и перфтордекалина, в качестве пропеллента - 1,1,1,4 тетраф-торэтана (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea).
Настоящее изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и описывает ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активных веществ микронизированный Будесонид и микронизированный Формотерола фумарат дигидрат, где содержит в качестве носителя лактозу со средними размерами частиц от 1 до 10 мкм и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3, при следующем содержании компонентов на дозу препарата: Будесонид 50 мкг - 800 мкг, Формотерола фумарат дигидрат 4,5 мкг - 18 мкг, Лактоза 5 мг - 50 мг, Натрия бензоат 0,01 мг - 5 мг.

Порошкообразная композиция для внутрилегочного введения содержит частицы, включающие ципрофлоксацина бетаина 3,5-гидрат и эксципиент. Частицы имеют массовый медианный аэродинамический диаметр, составляющий от примерно 1 до примерно 5 мкм, ципрофлоксацина бетаина 3,5-гидрат имеет время полужизни в легких, составляющее по меньшей мере 1,5 ч, и композиция характеризуется шероховатостью от 3 до 10.

Группа изобретений относится к медицине и касается ингаляционной фармацевтической композиции, включающей лекарственное средство, растворимый наполнитель, поверхностно-активное вещество и гидрофобное вещество для снижения чувствительности к влаге, представляющее собой лейцин; способа получения указанной композиции; набора для введения лекарственного средства в виде водной дисперсии, включающего дозированное количество указанной композиции.
Настоящее изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается раствора высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющего формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего микронизированые: салметерол ксинофоат и флутиказона пропионат.

Настоящее изобретение относится к сухой порошкообразной фармацевтической композиции для ингаляции и к способу ее получения. В состав фармацевтической композиции входят два активных ингредиента, которые представляют собой салметерол и флутиказон или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или сложные эфиры, два фармацевтически приемлемых эксципиента, имеющих величину d50 соответственно приблизительно 125-145 мкм и приблизительно 50-100 мкм и представляющих собой моно- или дисахариды.
Изобретение относится к способам лечения пациента, страдающего тяжелой и неконтролируемой астмой, которые включают введение пациенту глюкокортикоида в ингаляционной форме в виде распыленного аэрозоля в газовой фазе и дополнительно включает пероральное введение глюкокортикоида.
Наверх