Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения



Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения
Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения
Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения
Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения
Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения
Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения
Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения
Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения
Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения
Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения
Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения
Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения
Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения
Спин-меченое производное кинуренина и способ его получения

 


Владельцы патента RU 2519951:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт "Международный томографический центр" Сибирского отделения Российской академии наук (МТЦ СО РАН) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет"(НГУ) (RU)

Изобретение относится к новому спин-меченому производному кинуренина, обладающего высокой фотостабильностью и имеющего структурную формулу:

Описан также способ его получения.

2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил., 1 пр.

 

Изобретение относится к производным кинуренина, ковалентно связанным с нитроксильными радикалами, которые могут быть использованы для создания новых типов активных компонентов солнцезащитных препаратов.

Для защиты кожных покровов от избыточной солнечной радиации современные фармакология и косметология предлагают широкий выбор солнцезащитных кремов и лосьонов. Основным действующим компонентом этих составов являются хромофорные органические молекулы, эффективно поглощающие УФ излучение в диапазоне от 300 до 400 нм. Основные требования, предъявляемые к этим соединениям - это высокое поглощение в областях УФ-А и УФ-В облучения, высокая фотостабильность, а также низкая токсичность и фототоксичность. Наиболее известным УФ фильтром, используемым в косметологии, является этилгексил метоксициннамат (ОМС). Недавние исследования показали, что присутствие в солнцезащитных препаратах радикальных ловушек может дать заметный положительный эффект как с точки зрения замедления старения кожи, так и для уменьшения фотоповреждений кожных покровов, вызванных продолжительным солнечным облучением [1-4]. Таким образом, наиболее эффективным компонентом солнцезащитного препарата являлся бы УФ фильтр, обладающий антиоксидантной активностью. В работах [5, 6] с этой целью был предложен синтез хромофора - ОМС, ковалентно связанного с нитроксильными радикалами. Было показано, что полученные соединения обладают высокой фотостабильностью, а также обладают антиоксидантными свойствами, обусловленными способностью нитроксидов захватывать свободные радикалы.

В наших предыдущих работах [7, 8] было показано, что нитроксиды способны не только захватывать свободные радикалы, но также тушить триплетные состояния фотовозбужденных молекул. При этом в качестве хромофора использовался кинуренин (KN) - природная аминокислота, являющаяся продуктом метаболических превращений триптофана и содержащаяся в хрусталике глаз ряда млекопитающих, включая человека. В хрусталике кинуренин и его производные выполняют функцию молекулярных УФ фильтров, защищая сетчатку от УФ повреждений. На основании полученных ранее результатов, была предпринята попытка синтеза производных кинуренина, ковалентно связанных с нитроксидами, и исследования фотохимических свойств этих соединений.

Нами были синтезированы производные кинуренина KN1-KN3, ковалентно связанные с нитроксидами, и исследованы фотохимические свойства этих соединений [8]. Полученные результаты показали, что синтез спин-меченых производных кинуренина имеет значительный потенциал для создания более совершенных солнцезащитных средств, а также ряда других применений в фармакологии и косметологии. Однако фотостабильность таких солнцезащитных антиоксидантов оказалась недостаточной, что связано, в частности, с реакцией внутримолекулярного переноса электрона, происходящей между фотовозбужденной кинурениновой частью молекулы и нитроксильным радикалом. Поэтому для синтеза новых производных кинуренина предполагается использовать более устойчивые нитроксильные радикалы, содержащие экранирующие объемные заместители, ожидая уменьшение скорости реакции переноса электрона и, как следствие, увеличение фотостабильности.

Прототипом предлагаемых соединений являются спин-меченые кинуренины KN1-KN3, синтез и фотохимические свойства которых были описаны в работе [8].

Структурные формулы этих соединений приведены ниже:

Было установлено, что вследствие спинового обмена между кинурениновой и нитроксильной частью молекулы, время жизни триплетного состояния конъюгата заметно меньше по сравнению с молекулой KN, однако квантовый выход триплета значительно выше. Основным фактором, определяющим квантовый выход фоторазложения конъюгатов KN1-KN3, является внутримолекулярный перенос электрона от фотовозбужденной кинурениновой части к нитроксильной. Как следствие, KN1-KN3 конъюгаты в водных растворах фотохимически менее стабильны по сравнению с исходной молекулой KN.

Основным недостатком прототипа является его относительно низкая фотостабильность: если для природного кинуренина квантовый выход фоторазложения в водном анаэробном растворе составляет 2×10-5, то для спин-меченых кинуренинов KN2 и KN3 это значение на 2-3 порядка выше (см. таблицу). Основным каналом фоторазложения этих соединений является реакция внутримолекулярного переноса электрона, происходящая между фотовозбужденной кинурениновой частью молекулы и нитроксильным радикалом.

Изобретение решает задачу увеличения фотостабильности спин-меченых кинуренинов.

Задача решается за счет особого дизайна радикальной части молекулы с экранирующими радикальный центр объемными спироциклическими заместителями.

Синтез спин-меченого D,L-кинуренина с модифицированной структурой.

Синтез спиновых меток.

Для синтеза спиновых меток в качестве основы нами были выбраны нитроксильные радикалы пирролидинового ряда, как наиболее устойчивые к восстановлению [9].

Пространственно-затрудненный радикал-изоцианат 3 синтезировали из сукцинимидного производного 2, которое получали из карбоновой кислоты 1, описанной в работе [10].

Синтез спин-меченого производного D,L-кинуренина.

Использование изоцианатов в качестве спиновых меток для аминокислот предполагает введение защитной группы по одной из функций. Достижение максимального сходства в структуре с полученными ранее спин-мечеными кинуренинами означает введение метки по аминогруппе кинуренина. Для защиты карбоксильной функции использовалась триметилсилильная защитная группа. Ниже приведена схема синтеза спин-меченого производного кинуренина KN4.

Общая методика получения сукцинимидных производных.

Карбоновую кислоту 1 (1 экв.) и N-(гидрокси)сукцинимид (1 экв.) суспендируют в EtOAc и охлаждают в бане со льдом. Затем при перемешивании добавляют дициклогексилкарбодиимид (ДЦК) (1.5 экв.). Через 15 мин реакционную смесь вынимают из бани и продолжают перемешивание при комнатной температуре еще 2 ч. Затем образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают на фильтре EtOAc. Осадок отбрасывают, растворитель отгоняют при пониженном давлении, при этом получается твердое, но слегка маслянистое желтое вещество, которое хроматографируют на колонке (SiO2, элюент - СНСl3). Фракции собирают, растворитель отгоняют при пониженном давлении, получают сукцинимидное производное в виде бледно-желтого порошка.

Общая методика получения изоцианатов.

Сукцинимидное производное 2 (1 экв.) растворяют в смеси ацетон/вода (2:1) и охлаждают в бане со льдом. Затем добавляют при перемешивании по каплям водный раствор NaN3 и продолжают перемешивать еще 3 ч. Отгоняют ацетон при пониженном давлении без нагрева. Полученный в результате реакции ацил-азид экстрагируют EtOAc и осушают при помощи MgSO4 при интенсивном перемешивании около 30 мин. Затем осушитель отфильтровывают, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток кипятят в сухом гексане в течение 1 ч, растворитель отгоняют. Полученный изоцианат используют в дальнейшем без очистки.

Общая методика получения спин-меченого производного кинуренина введением более устойчивого - экранированного объемными заместителями - нитроксильного радикала, имеющего следующую структурную формулу:

характеризуется тем, что ее осуществляют следующим образом: к суспензии кинуренина в сухом эфире добавляют триэтиламин и хлортриметилсилан (CH3)3SiCl, образующийся осадок удаляют, растворитель отгоняют, остаток растворяют в сухом хлороформе CHCl3, добавляют изоцианат, затем воду, создают щелочную среду и экстрагируют хлороформом, экстракт отбрасывают, водную фазу доводят до кислой pH и снова экстрагируют хлороформом, экстракт сушат.

Более подробно способ осуществляют следующим образом: к суспензии кинуренина в сухом эфире добавляют избыток триэтиламина и хлортриметилсилана (СН3)3SiCl, перемешивают при комнатной температуре не менее 6 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и отбрасывают, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в сухом хлороформе CHCl3 и добавляют избыток изоцианата 3, оставляют на сутки. Затем добавляют воду, перемешивают 5-10 мин, доводят до pH=8-10 добавлением NaOH и экстрагируют CHCl3, экстракт отбрасывают. Водную фазу доводят до pH=3-4 и снова экстрагируют CHCl3. Экстракт сушат над Na2S4.

Сущность изобретения иллюстрируется следующим примером.

Пример 1.

К суспензии 1 экв. кинуренина в сухом эфире добавляют 2.5 экв. триэтиламина и 2.5 экв. (СН3)3SiCl, перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и отбрасывают, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в сухом CHCl3 и добавляют 1.5 экв. изоцианата 3, оставляют на сутки. Затем добавляют воду, перемешивают 10 мин, доводят до pH=8-9 добавлением NaOH и экстрагируют CHCl3, экстракт отбрасывают. Водную фазу доводят до pH=4 и снова экстрагируют CHCl3. Экстракт сушат над Na2SO4. Полученные соединения имеют кинурениновый УФ-спектр, по данным ВЭЖХ представляют собой диастереомерную смесь и по масс-спектрам высокого разрешения соответствуют спин-меченым кинуренинам.

Исследование фотохимических свойств спин-меченого кинуренина

Фотовозбуждение кинурениновой части конъюгата KN-RNO* приводит к образованию синглетного возбужденного S1 состояния. Основными путями гибели этого состояния являются внутренняя конверсия в основное состояние, флуоресценция, интеркомбинационная конверсия в триплетное состояние, а также реакция внутримолекулярного переноса электрона между кинурениновой и нитроксильной частями молекулы [8]. Реакция переноса электрона может также происходить и из триплетного состояния.

Заметим, что внутренняя конверсия и флуоресценция приводят к восстановлению основного состояния исходного соединения, в то время как в результате интеркомбинационной конверсии и реакции переноса электрона образуются активные короткоживущие частицы - триплетное состояние и радикал +•KN-RNOH. Образование этих частиц приводит к фоторазложению исходного соединения, а также может приводить к повреждению окружающих молекул. Таким образом, квантовые выходы фоторазложения, образования триплетных состояний и образования радикалов +•KN-RNOH являются принципиально важными параметрами, характеризующими эффективность потенциального солнцезащитного антиоксиданта. Проведено измерение этих параметров для вновь синтезированного спин-меченого кинуренина KN4 и сопоставление их с данными для KN1-KN3.

Измерение фотостабильности спин-меченого кинуренина

Растворы для фоторазложения исследуемых соединений были приготовлены в фосфатном буфере (pH 7.2) с концентрациями около 1 мМ. Образцы объемом 1 мл были помещены в кварцевую ЯМР-ампулу (5 мм диаметром) и облучались при помощи ртутной лампы (ДРШ-1000). Инфракрасная часть спектра облучения была обрезана при помощи водного фильтра, набор ультрафиолетовых стеклянных фильтров сужал спектр облучения до диапазона 300-400 нм. Образцы продувались аргоном или кислородом в течение 15 мин до облучения и в процессе облучения. В ходе облучения через равные промежутки времени забирали аликвоты (объем 15 мкл). Далее эти образцы разводили в 185 мкл воды и до хроматографического анализа хранили при температуре 4°C в термостате хроматографа. Для контроля измерения аналогично был облучен 1 мМ раствор кинуренина, чей квантовый выход фоторазложения хорошо известен [11]. Концентрацию исходных веществ и их продуктов в облученных образцах определяли методом ВЭЖХ с оптическим детектированием. Актинометрия проводилась с использованием водного раствора ферриоксалата калия. Рассчитанная из полученных данных интенсивность излучения в регионе 300-400 нм составляла 1.0±0.2×1018 квантов в секунду.

На Фиг.1 представлена зависимость концентрации KN4 в растворе от времени облучения в аэробных (квадраты) и анаэробных (кружки) условиях. На начальном участке кинетической кривой наблюдается линейная зависимость концентраций от времени, затем скорость разложения уменьшается. Для расчета квантового выхода фоторазложения использовали только начальные участки кинетических кривых (прямые линии на Фиг.1.)

Квантовый выход фоторазложения рассчитывали как отношение числа разложившихся за единицу времени молекул исходного вещества к числу квантов света, поглощенных образцом за это же время. Результаты измерений представлены в таблице.

Измерение фотоактивности спин-меченого кинуренина.

В данном случае, под фотоактивностью мы будем понимать величины квантовых выходов триплетного состояния и радикалов +•KN-RNOH, образующихся под УФ-облучением. Для измерения этих величин использовалась установка лазерного импульсного фотолиза, описанная в работе [11]. В зависимости от необходимой длины волны, источником возбуждения может быть эксимерный ХеС1 лазер (Lambda Physik EMG 101, λ=308 нм, энергия импульса до 120 мДж; длительность импульса 15 нc) или твердотельный Nd3+:YAG лазер (Quanta-Ray LAB-130-10, λ=266, 355 и 532 нм; энергия импульса до 70, 150 и 300 мДж для каждой длины волны, соответственно, длительность импульса 8 нc). На пути лазерного луча располагается кварцевая пластинка и отражает часть луча на фотодиод, запускающий осциллограф и пропускающий излучение на измеритель мощности (Model 1918-C). Сигнал с измерителя мощности, поступающий в компьютер, позволяет непрерывно отслеживать реальную энергию лазера во время проведения эксперимента. Источником зондирующего излучения является ксеноновая лампа ДКсШ-150 (длительность импульса 2 мс). Возбуждающее и зондирующее излучения пересекаются под прямым углом. Система из сферических линз позволяет сконцентрировать луч лазера (поперечный размер 3x8 мм) и лампы (поперечный размер 1×3 мм) на поверхность кварцевой кюветы. Таким образом, во всех экспериментах длина пути оптического возбуждения составляла 1 мм, а регистрирующего излучения - 8 мм. После прохождения через образец зондирующее излучение попадает на монохроматор (30-1000 нм, 1 нм/дел.) и измеряется с помощью ФЭУ (Electron Tubes Ltd. 9794 В), сигнал от которого оцифровывается 11-битным АЦП двухканального цифрового осциллографа LeCroy 104MXi (1 ГГц). Установка полностью управляется персональным компьютером.

На Фиг.2 представлены кинетические зависимости промежуточного поглощения, полученные на длине волны 430 нм (максимум поглощения триплетного состояния кинуренина) при фотолизе растворов KN и KN4 в анаэробных условиях в водном растворе. Возбуждение производилось с использованием Nd3+:YAG лазера (355 нм), оптическая плотность всех растворов на этой длине волны была одинаковой (0.96 на 1 см). При фотолизе KN основным промежуточным соединением является кинуренин в триплетном состоянии TKN, гибель которого происходит по механизму триплетной аннигиляции. В микросекундной временной шкале спад сигнала малозаметен (Фиг.2). При фотолизе спин-меченого кинуренина наблюдается формирование двух короткоживущих интермедиатов: триплетное состояние, образующееся сразу после лазерного импульса и быстро гибнущее в микросекундном временном диапазоне, и радикал +•KN-RNOH, сигнал которого на Фиг.2 выглядит как остаточное поглощение после гибели TKN.

При расчете квантовых выходов кинуренина в триплетном состоянии и радикалов были сделаны следующие предположения: а) триплетное состояние KN4 на длине волны 430 нм имеет такой же коэффициент поглощения, что и TKN (3.7×103 М-1 см-1 [12, 13]); б) радикал +•KN4 на длине волны 430 нм имеет такой же коэффициент поглощения, что и +•KN (2.6×103 М-1 см-1 [13]). Результаты измерений представлены в таблице совместно с ранее полученными данными для KN и спин-меченых кинуренинов KN1-KN3.

Из таблицы видно, что квантовый выход триплетов конъюгата кинуренина с нитроксильным радикалом со стерически экранированным радикальным центром KN4 несущественно отличается от значений, полученных для ранее синтезированных и изученных спин-меченых кинуренинов KN1-KN3. Это неудивительно, поскольку квантовый выход триплетного состояния определяется в первую очередь скоростью основного канала дезактивации синглетного возбужденного состояния S1 кинурениновой части молекулы, и структура нитроксильного фрагмента вряд ли может оказать на нее заметное влияние.

Таблица.
Времена жизни триплетного состояния τT и квантовые выходы формирования триплетного состояния ФT, формирования радикалов ФR, анаэробного Фar и аэробного Фox фоторазложения конъюгатов KN-RNO (KN1-KN4) и кинуренина (KN) в водном растворе.
Соединение τT, ns ФT ФR Фar Фox
KN4 195 0.039±0.010 (7.4±2.0)×10-33 (8.5±2.5)×10-4 (1.5±0.4)×10-3
KN >104 0.007±0.002а - (2.0±0.2)×10-5 (2.8±0.5)×10-4
KN1 100 0.045±0.011б 0.016±0.004б - -
KN2 145 0.053±0.012б 0.015±0.004б (2.9±0.4)×10-3 (3.3±0.6)×10-3
KN3 59 0.043±0.010б 0.062±0.014б (2.5±0.5)×10-2 -
аЗначение взято из [11]
б3начение взято из [8] и пересчитано с учетом уточненного в [11] значения квантового выхода триплета для KN.

В то же время для водных растворов KN4 наблюдается существенное (в 2-3 раза) уменьшение квантового выхода радикалов+'KN-RNOH по сравнению с KN1 -KN3. Очевидно, это явление следует отнести к изменению структуры нитроксильного фрагмента: экранирование радикального центра объемными заместителями приводит к уменьшению скорости реакции переноса электрона. Как результат, новый спин-меченый кинуренин является заметно более стабильным: если для ранее изученных конъюгатов квантовый выход фоторазложения в водном растворе в анаэробных условиях составлял величины от 2.9×10-3 до 2.5×10-2, то для нового соединения эта величина не превосходит 1×10-3, то есть наблюдается по меньшей мере трехкратное увеличение фотостабильности. Аналогичным образом увеличивается фотостабильность нового соединения и при облучении в аэробных условиях.

Таким образом, осуществлен синтез конъюгата кинуренина с нитроксильным радикалом со стерически экранированным радикальным центром, и исследованы фотохимические свойства этого соединения. Установлено, что новый спин-меченый кинуренин является фотохимически гораздо более стабильным, чем синтезированные ранее соединения этого класса. Это открывает хорошие перспективы для разработки нового поколения солнцезащитных препаратов.

Источники информации

1. Keller, K.L.; Fenske, N.A. J. Am. Acad. Dermatol. 39 (1998) 611-625.

2. Katiyar, S.K.; Elmets, C.A. Int. J. Oncol. 18 (2001) 1307-1313.

3. Lin, J.Y.; Selim, M.A.; Shea, S.R.; Grichnik, J.M.; Omar, M.M.; Monteiro-Riviere, N.A.; Pinnell, S.R. J. Am. Acad. Dermatol. 48 (2003) 866-874.

4. Pinnell, S.R. Am. Acad. Dermatol. 48 (2003) 1-19.

5. Damiani, E.; Astolfi, P.; Cionna, L.; Ippoliti, F.; Greci, L. Free Radic. Res. 40 (2006) 485-494.

6. E.Venditti, T.Spadoni, L.Tiano, P.Astolfi, L.Greci, G.P.Littarru and E. Damiani, Free Radic. Biol. Med. 45 (2008) 345-354.

7. В.В.Яныноле, И.А.Кирилюк, И.А.Григорьев, С.В.Морозов, Ю.П.Центалович, Изв. Ак. Наук. Сер. Хим. 2010, №1, 67-75.

8. Yuri P.Tsentalovich, Vadim V. Yanshole, Yuliya F.Polienko, Sergey V.Morozov, Igor A.Grigor'ev, Photochem. Photobiol. 87 (2011) 22-31 - прототип

9. A.A Bobko, L.A.Kirilyuk, L.A. Grigor'ev, J.L.Zweier, V.V.Khramtsov. FRBM 42 (2007) 404-412.

10. L.A.Kirilyuk, Yu.F.Polienko, O.A.Krumkacheva, R.K.Strizhakov, Yu.V.Gatilov, L.A.Grigor'ev, E.G.Bagryanskaya. J. Org. Chem. 11 (2012) 8016-8027.

11. Yuri P.Tsentalovich, Peter S.Sherin, Lyudmila V.Kopylova, Ivan V.Cherepanov, Jakob Grilj, Eric Vauthey, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 52 (2011) 7687-7696.

12. Yu.P. Tsentalovich, O.A. Snytnikova, P.S.Sherin, M.D.E.Forbes, J. Phys. Chem. A 109 (2005) 3565-3568.

13. O.A.Snytnikova, P.S.Sherin, Yu.P.Tsentalovich, J.Photochem. Photobiol. A: Chem. 186 (2007) 364-368.

1. Спин-меченое производное кинуренина, обладающее высокой фотостабильностью, и имеющее следующую структурную формулу:

2. Способ получения спин-меченого производного кинуренина, имеющее следующую структурную формулу:

характеризующийся тем, что его осуществляют следующим образом: к суспензии кинуренина в сухом эфире добавляют триэтиламин и хлортриметилсилан (CH3)3SiCl, образующийся осадок удаляют, растворитель отгоняют, остаток растворяют в сухом хлороформе CHCl3, добавляют изоцианат формулы:

затем воду, создают щелочную среду и экстрагируют хлороформом, экстракт отбрасывают, водную фазу доводят до кислой pH и снова экстрагируют хлороформом, экстракт сушат.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что суспензию кинуренина в сухом эфире после добавления триэтиламина и хлортриметилсилана (CH3)3SiCl перемешивают при комнатной температуре.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что после добавления триэтиламина и хлортриметилсилана (СН3)3SiCl к суспензии кинуренина в сухом эфире получившийся осадок отфильтровывают.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что после удаления осадка растворитель отгоняют при пониженном давлении.

6. Способ по п.2, отличающийся тем, что после растворения остатка в сухом хлороформе CHCl3 и добавления изоцианата, получившийся раствор выдерживают, преимущественно, оставляют на сутки.

7. Способ по п.2, отличающийся тем, что после добавления воды, производят перемешивание.

8. Способ по п.2, отличающийся тем, что после добавления воды создают щелочную среду добавлением щелочи, преимущественно до pH=8-10

9. Способ по п.2, отличающийся тем, что после однократной процедуры экстракции хлороформом, водную фазу доводят до кислой pH=3-4.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II) включая его энантиомер или диастереомер, где значения R1, R2, R3, R 100, R200, R300, A, A1 , BG, Q и Q1 приведены в пункте 1 формулы.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы, Q означает атом кислорода или связующее звено -СН2-, X, Y и Z означают атомы углерода; R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, -CF3, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН2)m-SO2-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН2-триазолил и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН2 - и/или -СО- и/или -SO2-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (b), (с), (с ), (a) или (е): где: n=0 или 1, R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила, R14 означает атом водорода или выбирается из групп - NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R14 означает -СО-(С1-С6)алкил, R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже, R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил, R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним (С1-С6)алкилом, R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше, R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп, R4 означает атом водорода, R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода, или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо, R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше; где «гетероциклоалкильная группа» означает насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы; «гетероарильная группа» означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы, причем гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим; в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

Изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) где m представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С3-С6циклоалкил, C 1-С6алкокси, C1-С6галогеноалкил, С1-С6галогеноалкокси, -NR9R 10, С1-С6алкилтио, С1-С 6алкилкарбонил, фенил или C1-С6алкил; Z1 представляет собой связь или группу (CH2 )q, где q представляет собой 1 или 2; Z2 представляет собой связь или группу СН2 при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь; Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH; R2 представляет собой группу n представляет собой 0; каждый R4 , R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, либо R4, R5, R6 и R 7 вместе представляют собой C1-С4 алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла, либо каждый R5, R6 и R7 представляет собой атом водорода и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл; R8 представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную группу или он связан с R 4, как определено выше; каждый R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода; R15 представляет собой -OC(O)NR17R18 или -NHC(O)R 20; t представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С 3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, C1-С6галогеноалкил, C1-C 6галогеноалкокси, -NR21R22, С 1-С6алкилтио, С1-С6алкилкарбонил, фенил или C1-С6алкил; каждый R17 и R18 независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу; R20 представляет собой группу С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С5-С6 циклоалкенил, фенил либо 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую кольцевую систему, которая может быть замещена C1-С 6алкилом; каждый R21 и R22 независимо представляет собой атом водорода; либо к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении воспалительного заболевания.

Изобретение относится к новым производным пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемым солям, где значения R101 и R102 определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: или его фармацевтически приемлемым солям, где n равняется 1, 2 или 3; а значения R1, R2 , R3, R4, R3', R10 , R11 приведены в п.1 формулы.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: его оптическим изомерам или смеси их оптических изомеров и фармацевтически приемлемым солям, где: его оптические изомеры или смесь его оптических изомеров и фармацевтически приемлемые соли, где: R1 независимо выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, арилкарбоксамидо, гетероарилкарбоксамидо, арилокси, арилалкокси или ариламино, и где указанные группы арила, арилалкила или гетероарила могут быть замещены 0-3 заместителями R1a , где R1a независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, моно- или дизамещенного аминоалкила, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминоалкила, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, циклического аминокарбонила, алкилсульфонила, остатка этерифицированной карбоновой кислоты, арилкарбониламино, карбамата, R1b-арила или R1b-гетероарила, гдеR1b представляет Н, галоген, ОН, амино, моно- или дизамещенный амино, моно-, ди- или тригалогеноалкил, алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, гидроксиалкил; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, циано, галогена или арила;необязательно R1 и R2 могут быть связаны друг с другом с образованием спироцикла;R3, R 4, R5 и R6 представляют собой Н; необязательно R1 и R3 могут быть циклизованы с образованием карбоцикла; необязательно R3 и R4 или R5 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей этиленовый мостик;необязательно R3 и R6 циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей метиленовую группу или этиленовую группу;R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, ОН, С1-С 8алкила, арилалкокси, гетероарилалкокси; необязательно R7 и R8 могут быть циклизованы с образованием спирокарбоцикла или спирогетероцикла; и m=0-5;где термин «арил» включает ароматические карбоциклические группы, такие как фенил, бифенил, инденил, нафтил, и конденсированные с гетероциклами ароматические группы;где термин «гетероцикл» включает ароматические и неароматические кольца, содержащие от 3 до 10 атомов в кольце, 1-4 из которых являются гетероатомом, выбранным из кислорода, серы или азота;где термин «алкил», если его используют отдельно или как суффикс, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода в цепи;где термин «алкенил» означает ненасыщенную разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода в цепи.

Изобретение относится к новым производным пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где m представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R 1 представляет галоген или C1-С 6алкилкарбонил; Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q , где q представляет собой 1 или 2; Z2 представляет собой связь или группу СН2 , при условии, что оба Z1 и Z 2 одновременно не представляют собой связь; Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH; R2 представляет собой группу ;n=0; каждый R4, R 5, R6 и R7 представляет собой водород; R8 представляет водород или C1-С6 алкильную группу; R15 представляет собой -C(O)NR17R18 или -NHC(O)R20; t представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R16 представляет галоген, циано, гидроксил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкокси, фенил или C1-С 6алкил; каждый R17 и R 18 представляет водород или C1-С 6алкил; R20 представляет С 1-С6алкил, С3 -С6циклоалкил, фенил или 5-6-членную гетероциклическую систему, которая может быть замещена C1 -С6алкилом.

Изобретение относится к способу получения N,N,1-триметил-2-(3,4-фуллеро[60])пирролидинамина формулы (1) Способ заключается в том, что фуллерен[60] взаимодействует с N,N,N,N-тетраметилметандиамином общей формулы (СН3 )2-N-CH2-N-(CH3)2 в мольном соотношении С60:(СН3)2 -N-СН2-N-(СН3)2, равном 0.01:(0.01-0.011), в присутствии катализатора Cp2TiCl2 в количестве 15-25 мол.% по отношению к фуллерену[60], в атмосфере аргона в среде толуола в качестве растворителя при температуре 140-160°С в течение 2-4 часов.

Изобретение относится к производным циклических аминов и их использованию в качестве лекарственных средств, конкретно к соединению, представленному общей формулой (I), его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его фармацевтически приемлемой C1-С6 алкиладдитивной соли, R1-фенил, С3-8-циклоалкил, ароматический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, S, N или их комбинации, причем указанные группы могут быть сконденсированы с бензольным кольцом или ароматической гетероциклической группой с гетероатомами, выбранными из О, S или N, или их комбинации, а также могут иметь различные заместители.

Изобретение относится к аминокислотным производным формулы I или его нетоксичной соли, или его гидрату, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием на кальциевый канал iv-типа; ингибитору кальциевого канала N-типа; фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта и фармацевтической композиции для лечения боли.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. Средство, обладающее противоопухолевым и иммуномодулирующим действием, представляющее собой сухой экстракт листьев и цветков аврана лекарственного, полученный путем измельчения их, экстракции спиртом на водяной бане до кипения и кипячения, выпаривания, разведения выпаренного остатка сначала дистиллированной водой, затем добавления хлороформа, охлаждения до комнатной температуры и центрифугирования с последующим отделением водной фракции и высушиванием ее при определенных условиях.
Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и касается лечения гастрита. Для этого ежедневно натощак утром за 1-2 часа до еды перорально вводят водный настой травы чистотела большого или травы шалфея лекарственного в дозе 1 стакан в течение 10 дней.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для профилактики и лечения метаболического синдрома и диабетической нефропатии, содержащее активные вещества: таурин, сухой экстракт травы пустырника, сухой экстракт плодов боярышника и вспомогательные вещества, при этом компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в масс.%.

Изобретение относится к способу улучшения когнитивной функции у животного или человека. Указанный способ включает введение соединения, которое выбирают из группы, состоящей из: стевиола, изостевиола и смеси стевиола и изостевиола, в количестве, улучшающем когнитивную функцию.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для активизации воспроизводительной функции каракульских овец. Биологическое средство, включающее экстракт женской плаценты и витамины, отличается тем, что оно дополнительно содержит фитоэкстракты (в которых в качестве экстрагента используют физиологический раствор) семян пустынных кормовых растений-однолетних солянок: солянки жесткоцветковой (Salsola sclerantha C.A.M.), спайноцветника спайноплодного (Gamanthus gamocarpus Mog.), климакоптеры шерстистой (Climacoptera lanata Pall.), и фитоэкстракты (в которых в качестве экстрагента используют физиологический раствор): из корневищ аира болотного (Acorus calamus L.) и каперсов колючих (Capparis spinosa L.) в соотношении экстракт плаценты: фитоэкстракты как 1:2 и водорастворимый витаминно-аминокислотный комплекс «Чиктоник», при следующем соотношении компонентов, мл: экстракт женской плаценты 100, фитоэкстракт семян солянки жесткоцветковой (Salsola sclerantha C.A.M.) 30, фитоэкстракт семян спайноцветника спайноплодного (GamanthusgamocarpusMog) 40, фитоэкстракт семян климакоптеры шерстистой (Climacoptera lanata Pall.) 40, фитоэкстракт из корневищ аира болотного (Acorus calamus L.) 40, фитоэкстракт семян каперсов колючих (Capparis spinosa L.) 50, водорастворимый витаминно-аминокислотный комплекс «Чиктоник» 2.

Настоящее изобретение относится к композиции традиционного китайского лекарственного средства для лечения бронхиальной астмы и способу ее приготовления. Традиционная китайская лекарственная композиция готовится из чистых растительных сырьевых лекарственных средств, включающих траву эфедры (Herba Ephedrae), семена гингко (Semen Ginkgo), кору шелковицы (Cortex Mori), корень шлемника (Radix Scutellariae), семена абрикоса горького (Semen Armeniacae Amarum), корневище пинеллии (Rhizoma Pinelliae), плоды периллы (Fructus Perillae), цветки мать-и-мачехи (Flos Farfarae), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra), траву гуттуинии (Herba Houttuyniae), корень трихозана (Radix Trichosanthis), плоды форзиции (Fructus Forsythiae).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему противоописторхозным действием. Способ получения сухого экстракта, обладающего противоописторхозным действием, включающий экстракцию измельченной надземной части растений рода Centaurea семейства Asteraceae, этанолом трехкратно, экстракты объединяют с последующей отгонкой этанола из полученных экстрактов и упариванием досуха сгущенных остатков, при определенных условиях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для лечения бронхита. Фармацевтическая композиция для лечения бронхита содержит порошок FRITILLARIAE THUNBERGII BULBUS; сконцентрированный этанольный экстракт из EPHEDRAE HERBA, FORSYTHIAE FRUCTUS, SCUTELLARIAE RADIX, ARMENIACAE SEMEN AMARUM, PINELLIAE RHIZOMA, ARCTII FRUCTUS и RHEI RADIX ET RHIZOMA; сконцентрированный водный экстракт из GYPSUM FIBROSUM, MORI CORTEX, PEUCEDANI RADIX, CITRI RETICULATAE PERICARPIUM, LONICERAE FLOS, PLATYCODONIS RADIX и GLYCYRRHIZAE RADIX ET RHIZOMA.

Изобретение относится к способу приготовления концентрированного экстракта шпината в жидкой или в сухой форме. Способ приготовления концентрированных экстрактов в жидкой или в сухой форме заключается в добавлении к водному экстракту листьев шпината пищевого масла, получении водной фазы и масляной фазы, их разделении.
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и нефрологии, и может быть использовано для реабилитации детей с хроническими микробно-воспалительными заболеваниями мочевого тракта со сниженным иммунным статусом.

Изобретение относится к применению какой-либо одной или нескольких из линий клеток, происходящих из камбия или прокамбия тисса (Taxus), их экстракта, и среды, в которой они культивировались, для получения антиоксидантной, противовоспалительной или противовозрастной композиции, где (а) клетки изначально недифференцированные и (b) культура клеток стабильна, причем скорость роста выше, чем у линии клеток, происходящих из других, не являющихся камбием или прокамбием, тканей Taxus. Композиции по данному изобретению, в сравнении с существующими антиоксидантными и противовоспалительными агентами, сводят к минимуму побочные эффекты; они участвуют во внутриклеточных метаболических процессах, сокращающих количество активных форм кислорода внутри клетки, и ослабляют возрастные признаки. Таким образом, полученные композиции по данному изобретению полезны для предотвращения и задержки старения. Кроме того, композиции по данному изобретению обладают способностью подавлять меланогенез и потому полезны в качестве косметического отбеливающего средства. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл., 13 ил., 13 пр..
Наверх