Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы



Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы

 


Владельцы патента RU 2523448:

СиЭйчДиАй ФАУНДЕЙШН, Инк, (US)

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается новых соединений формулы (I), соответствующей фармацевтической композиции, содержащей эти соединения, и способа лечения состояния или расстройства, опосредованного активностью Кинуренин-3-моноксигеназы. Изобретение расширяет ассортимент средств, активных в отношении Кинуренин-3-моноксигеназы. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл., 15 пр.

 

В настоящем изобретении предусмотрены некоторые ингибиторы Кинуренин-3-моноксигеназы, фармацевтические композиции и способы их применения.

Кинуренин-3-моноксигеназа (КМО) - фермент метаболизма распада триптофана, катализирующий превращение кинуренина в 3-гидроксикинуренин (3-НК), который является предшественником нейротоксина хинолиновой кислоты (QUIN). Таким образом, соединения, которые действуют как ингибиторы КМО, представляют особый интерес, так как они могут блокировать метаболизм QUIN и в то же время могут увеличивать образование нейропротективных метаболитов кинурениновой кислоты (KYNA).

КМО ингибиторы были предложены в качестве терапевтических агентов для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, деменция, вызванная синдромом приобретенного иммунодефицита (AIDS), дисциркуляторная энцефалопатия, ишемия головного мозга, гипоксия головного мозга, болезнь Паркинсона, эпилепсия, травма головного и спинного мозга, боковой амиотрофический склероз, ретинопатия вследствие глаукомы, инфекция или воспаление головного мозга. Однако остается потребность в соединениях, которые являются эффективными ингибиторами КМО и могут быть использованы в лечении нейродегенеративных расстройств.

Настоящее изобретение обеспечивает, по крайней мере, один химический объект, выбранный из соединений Формулы I

и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где: Х и Y независимо выбраны из СН и N при условии, что, по крайней мере, один Х и Y представляет собой N;

R1 выбран из арила и гетероарила, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, необязательно замещенного низшего алкила, низшего алкокси, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, и гидрокси;

L выбран из -С(O)O-, -С(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -N(R3)S(O)2- и

-S(O)2N(R3)-;

R2 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкила, при условии, что, когда L представляет собой -N(R3)S(O)2-,

R2 не является водородом;

R3 выбран из водорода и низшего алкила; или

R2 и R3 вместе с любым промежуточным атомом образуют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;

R4 выбран из водорода и необязательно замещенного низшего алкила; и

R5 выбран из водорода и фтора, при условии, что соединение формулы I не представляет собой

N-(1-гидрокси-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)-6-(4-метоксифенил)пиримидин-4-карбоксамид;

3-хлор-2-метил-N-(6-фенилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-метокси-N-(6-фенилпиримидин-4-ил)бензамид;

N-(6-фeнилпиpимидин-4-ил)бeнзaмид;

6-фенилпиримидин-4-карбоновая кислота; метил 6-фенилпиримидин-4-карбоксилат;

этил 6-фенилпиримидин-4-карбоксилат;

6-фенилпиримидин-4-карбоксамид;

N-метил-6-фенилпиримидин-4-карбоксамид; или

N,N-диметил-6-фенилпиримидин-4-карбоксамид.

Также обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая, по крайней мере, один химический объект, описанный в настоящей заявке, и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Также обеспечиваются упакованные фармацевтические композиции, содержащие, по крайней мере, одну фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, и инструкции по применению композиции для лечения страдающего от состояния или расстройства, опосредованного Кинуренин-3-моноксигеназной активностью.

Также обеспечивается способ лечения состояния или расстройства, опосредованного Кинуренин-3-моноксигеназной активностью, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, в котором способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного химического объекта, описанного в настоящей заявке.

Используемые в настоящем описании следующие слова, фразы и символы, как подразумевается, имеют значения, как указано ниже, если в контексте, в котором они используются, не указано иное. Следующие сокращения и термины имеют указанные значения на протяжении всего описания.

Тире ("-"), которое не находится между двумя буквами или символами, используется для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -CONH2 присоединяется через атом углерода.

С помощью "необязательный" или "необязательно" обозначают, что дальнейшее описанное событие или обстоятельство может произойти или не произойти и что описание включает случаи, в которых событие или обстоятельство происходят и случаи, когда это не так. Например, "необязательно замещенный алкил" включает в себя и "алкил" и "замещенный алкил", как это определено ниже. Как будет понятно специалистам в данной области, в отношении любой группы, содержащей один или несколько заместителей, такие группы не предназначены для введения любой замены или замены фрагмента, которые являются пространственно затрудненными, синтетически невозможными и/или нестабильными.

"Алкил" включает в себя прямую и разветвленную цепи, имеющие указанное число атомов углерода, как правило, от 1 до 20 атомов углерода, например, от 1 до 8 атомов углерода, так и от 1 до 6 атомов углерода. Например, C16 алкил включает в себя и прямую и разветвленную алкильную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пептил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил и тому подобное. Алкилен является другим подмножеством алкила, относящимся к таким же остаткам, как и алкил, но имеющим две точки присоединения. Алкиленовые группы, как правило, содержат от 2 до 20 атомов углерода, например от 2 до 8 атомов углерода, так и от 2 до 6 атомов углерода. Например, Со алкилен обозначает ковалентную связь и С1 алкилен представляет собой метиленовую группу. Когда определяют алкильный остаток как имеющий определенное число атомов углерода, то подразумевают, что все геометрические изомеры, имеющие такое же число атомов углерода, будут включены; таким образом, например, подразумевают, что "бутил" включает н-бутил, втор-бутил, изобутил и т-бутил; "пропил" включает н-пропил и изопропил. "Низший алкил" относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.

"Циклоалкил" означает группу насыщенного углеводородного кольца, содержащую определенное число атомов углерода, как правило, от 3 до 7 атомов углерода в кольце. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, так же как мостиковое и каркасное насыщенное кольцо группы, такой как норборнан.

Под "Алкокси" подразумевают алкильную группу с указанным числом атомов углерода, связанную через кислородный мостик, такую как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и тому подобное. Алкоксильные группы обычно содержат от 1 до 6 атомов углерода, связанных через кислородный мостик. "Низший алкокси" относится к алкоксильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода.

"Арил" включает в себя 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например бензол; бициклические кольцевые системы, где, по крайней мере, одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например нафталин, индан и тетралин; и трициклические кольцевые системы, где, по крайней мере, одно кольцо является карбоциклическим и ароматическими, например флуорен.

Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные с 5-7-членными гетероциклоалкильным кольцом, содержащим от 1 и более гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце. Бивалентные радикалы, которые образуются из производных замещенного бензола и содержат три валентности на атомах кольца, называются замещенными фениленовыми радикалами. Бивалентные радикалы образуются из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, название которых заканчивается на "-ил", путем удаления одного атома водорода с атома углерода со свободной валентностью, которые называются путем добавления суффикса "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например нафтильная группа, содержащая две точки присоединения называется нафтилиден. Арил, однако, в любом случае не охватывает или частично перекрывается с термином гетероарил, который отдельно определен ниже. Поэтому, если одно или более карбоциклическое ароматическое кольцо сконденсировано с гетероциклоалкильным ароматическим кольцом, полученная система колец представляет собой гетероарил, а не арил, как определено в настоящей заявке.

Термин "гало" включает фтор, хлор, бром и иод, и термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.

"Гетероарил" включает в себя:

5-7-членные ароматические, моноциклические кольца, содержащие один или более, например от 1 до 4, или в некоторых вариантах от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О и S, где остальными атомами кольца являются атомы углерода; и

бициклические гетероциклоалкильные кольца содержащие один или более, например от 1 до 4, или в некоторых вариантах от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из N, О и S, где остальными атомами кольца являются атомы углерода и где, по крайней мере, один гетероатом содержится в ароматическом кольце.

Например, гетероарил включает 5-7-членный гетероциклоалкил, ароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным циклоалкильным кольцом. Например, гетероарил также включает 5- или 6-членный гетероциклоалкил, ароматическое кольцо, сопряженное с 5-7-членным арильным кольцом. Для таких конденсированных бициклических гетероарильных систем колец, где только одно из колец содержит один или более гетероатомов, точка присоединения может находиться на гетероароматическом кольце или на циклоалкильном кольце. Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, то эти гетероатомы не расположены рядом друг с другом. В некоторых вариантах общее число атомов S и О в гетероарильной группене превышает 2. В некоторых вариантах общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не превышает 1. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничивают (как проставлен номер от места присоединения, начиная с единицы), 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,3-пиразолинил, 2,4-имидазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, тиазолинил, тиадиазолинил, тетразолил, тиенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин. Бивалентные радикалы образуются из одновалентных гетероарильных радикалов, название которых заканчивается на "-ил", путем перемещения одного атома водорода от атома со свободной валентностью и называются, путем добавления суффикса "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например пиридильная группа с двумя точками связывания представляет собой пиридилиден. Термин гетероарил не охватывает или частично перекрывается с термином арил, который определен выше.

Замещенный гетероарил также включает кольцевые системы, замещенные одним или более оксидными (-0) заместителями, такими как пиридинил N-оксиды.

Под термином "гетероциклоалкил" подразумевают одинарное алифатическое кольцо, как правило, содержащее от 3 до 7 кольцевых атомов, содержащих, по крайней мере, 2 атома углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам независимо выбранными из кислорода, серы и азота, а также комбинации, содержащей, по крайней мере, один из вышеупомянутых гетероатомов. "Гетероциклоалкил" также относится к 5-6-членным карбоциклическим ароматическим кольцам конденсированных с 5-7-членным гетероциклоалкильным кольцом, содержащим 1 или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклоалкилом кольце. Подходящие группы гетероциклоалкилов включают, например (как проставлен номер от места присоединения, начиная с единицы), 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразоллидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил и 2,5-пиперазинил. Морфолинильные группы также рассматривают, включая 2-морфолинил и 3-морфолинил (как проставлен номер от места присоединения, начиная с единицы). Замещенный гетероциклоалкил также включает кольцевые системы, замещенные одним или более оксофрагментом, таким как пиперидинил N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.

Термин "Замещенный", используемый в настоящей заявке, означает, что любой один или более атом водорода замещают на соответствующий атом или группу, выбранную из указанной группы, при условии, что нормальная валентность соответствующего атома не превышена. Когда заместитель представляет собой оксо (например, =О), тогда на атоме замещают 2 атома водорода. Комбинации заместителей и/или перемены допустимы только тогда, когда такие комбинации приводят к стабильным соединениям или синтетически применимым промежуточным соединениям. Под стабильными соединениями или стабильными структурами подразумевают, что соединения являются достаточно устойчивыми, для того чтобы выдержать выделение из реакционной смеси и последующую разработку в качестве агента, имеющего, по крайней мере, практическую применимость. Если не указано иное, заместители называются в основной структуре. Например, следует понимать, что, когда (циклоалкил)алкил указан в качестве возможного заместителя, точка присоединения данного заместителя к основной структуре, принадлежит алкильной части.

Термины "замещенный" алкил (включая без ограничения низший алкил), циклоалкил, арил (включая без ограничения фенил), гетероциклоалкилом (включая без ограничения морфолин-4-ил, 3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил, индолин-1-ил, 3-оксопиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, азетидин-1-ил и изоиндолин-2-ил) и гетероарил (включая без ограничения пиридинил), если иное не определено, относятся соответственно к алкилу, циклоалкилу, арилу, гетероциклоалкилу, и гетероарилу, где один или более (такой как более 5, например, более 3) атомов водорода замещены на заместители, независимо выбранные из:

-Ra -ORb, -O(C1-C2 алкил)O-(например, метилендиокси-), -SRb, гуанидин, гуанидин, где один или более атомов водорода гуанидина замещены на низшую алкильную группу, -NRb, гало, циано, оксо (в качестве заместителя для гетероциклоалкила), нитро, -СОRb, -CO2Rb -CONRbRc, -OCORb, -OCO2R3, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRCCO2Ra, -CONRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc и -NRcSO2Ra,

где Ra выбран из необязательно замещенного C16 алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероарила;

Rb выбран из Н, необязательно замещенного C16 алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и

Rc выбран из водорода и необязательно замещенного C14 алкила; или

Rb и Rc и атом азота, с которым они соединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу; и где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или необязательно замещенной одним или более, такими как одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C14 алкила, С36 циклоалкила, арила, гетероарила, арил-C14 алкила-, гетероарил-C14 алкила-, C14 галогеналкила-, -C14 алкила, -OC14 алкилфенила, - C14 алкил-ОН, -C14 алкил-OC14 алкила, -OC14 галогеналкила, гало, -ОН, -NH2, -C14 алкил-NH2, -N(C14 алкил)(C14 алкил), -NH(C14 алкил), -N(C14 алкил)(C14 алкилфенил), -NH(C14 алкилфенил), циано, нитро, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), -CO2H, -C(O)OC14 алкила, -CON(C14 алкил)(C14 алкил), -CONH(C14 алкил), -CONH2, -NHC(O)(C14 алкил), -NHC(O)(фeнил), -N(C14 алкил)С(O)(C14 алкил), -N(C1-C4 алкил)С(O)(фенил), -C(O)C1-C4 алкил, -C(O)C1-C4 фенил, -C(O)C1-C4 галогеналкил, -OC(O)C1-C4 алкил, -SO2(C1-C4 алкил), -SO2(фенил), - SO2(C14 галогеналкил), -SO2NH2, -SO2NH(C14 алкил), -SO2NH(фенил), - NHSO2(C14 алкил), -NНSO2(фенил) и -NHSO2(C14 галогеналкил).

Термин "замещенный алкокси" относится к алкокси группе, где алкильная составляющая замещена (например, -O-(замещенный алкил)), где "замещенный алкил" представляется таким, как описано в настоящей заявке. "Замещенный алкокси" также включает гликозиды (например, гликозильные группы) и производные аскорбиновой кислоты.

Термин "замещенный амин" относится к группе -NHRd или -NRdRd, где каждый из Rd независимо выбран из: гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного ацила, аминокарбонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкоксикарбонила, сульфинила и сульфонила, каждый, как описано в настоящей заявке, и при условии, что только один Rd может быть гидроксилом. Термин "замещенный амин" также относится к N-оксидам группы -NHRd и NRdRd, каждый как описано выше. N-оксиды могут быт получены путем обработки соответствующей амино группы с помощью, например, пероксида водорода или м-хлорпербензойной кислоты. Специалист в данной области хорошо знаком с условиями реакции для проведения N-окисления.

"Аминокарбонил" включает в себя группу формулы -(С=O) (необязательно замещенный амин), где замещенный амин является тем, как описано в настоящей заявке.

"Ацил" относится к группам (алкил)-С(О)-; (циклоалкил)-С(О)-; (арил)-С(О)-; (гетероарила)-С(О)-; и (гетероциклоалкил)-С(О)-, где эта группа присоединена к исходной структуре через карбонильную функцию и где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил являются тем, как описано в настоящей заявке. Ацильные группы имеют указанное число атомов углерода, с атомом углерода кето группы, включенным в нумерацию атомов углерода. Например, С2-ацильная группа представляет собой ацетильную группу, имеющую формулу СН3(С=O)-.

Под "алкоксикарбонилом" подразумевают эфирную группу формулы (алкокси)(С=O)-, присоединенную через карбонильный атом углерода, где алкокси группа имеет указанное число атомов углерода. Таким образом, C1-C6-алкоксикарбонильная группа, представляет собой алкокси группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных через кислород к карбонильному линкеру.

Под "амино" подразумевают группу -NH2.

Термин "сульфинил" включает группы: -S(O2)-(необязательно замещенный (C16)алкил), -S(O2)-необязательно замещенный арил), -S(O2)-необязательно замещенный гетероарил),

-S(O2)-(необязательно замещенный гетероциклоалкил); и -S(O2)-(необязательно замещенный амин).

Термин "сульфонил" включают группы: -S(O2)-(необязательно замещенный (С16)алкил), -S(O2)-(необязательно замещенный арил), --S(O2)-(необязательно замещенный гетероарил), -S(O2)-(необязательно замещенный гетероциклоалкил),

-S(O2)-(необязательно замещенный алкокси), -S(O2)-(необязательно замещенный арилокси), -S(O2)-(необязательно замещенный гетероарилокси), -S(O2)-(необязательно замещенный гетероциклилокси); и -S(O2)-(необязательно замещенный амин).

Термин "замещенный ацил" относится к группам (замещенный алкил) -C(O)-; (замещенный циклоалкил) -C(O)-; (замещенный арил) -C(O)-; (замещенный гетероарил) -C(O)-; и (замещенный гетероциклоалкил)-С(О)-, где эта группа присоединена к исходной структуре через карбонильную функцию и где замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил представляются, как описано в настоящей заявке.

Термин "замещенный алкокси" относится к алкокси, где алкильная часть является замещенной (например, -O-(замещенный алкил)), где "замещенный алкил" является тем, как описано в настоящей заявке.

Термин "замещенный алкоксикарбонил" относится к группе (замещенный алкил)-О-С(О)-, где группа присоединена к исходной структуре через карбонильную функцию и где замещенный алкил является тем, как описано в настоящей заявке.

"Гликозиды" относятся к любому числу производных сахара, которые состоят из несахарной группы, связанной с атомом кислорода или азота сахара и которые при гидролизе дают этот сахар. Примером гликозила является глюкозил.

"Производные аскорбиновой кислоты" или "соединения аскорбиновой кислоты" относятся к любому числу производных, которые содержат в себе несахарную группу, связанную с атомом кислорода или азота аскорбиновой кислоты и которые при гидролизе дают аскорбиновую кислоту (например, (R)-5-((S)-1,2-дигидроксиэтил)-3,4-дигидроксифуран-2(5Н)-он).

Соединения, описанные в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются, оптическими изомерами, рацематами и другими их смесями. В этих ситуациях одни оптические энантиомеры или диастереомеры, например оптически активные формы, могут быть получены путем асимметирческого синтеза или путем разрешения рацематов. Разрешение рацематов может быть осуществлено, например, с помощью обычных методов, таких как кристаллизация в присутствии агентов разрешения, или хроматографией, используя, например хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографическую (HPLC) колонку. Кроме того, такие соединения включают Z- и Е-формы (или цис- и трансформы) соединений, содержащих двойные углерод-углеродные связи. В случае если соединения, описанные в настоящей заявке, существуют в различных таутомерных формах, термин "соединение" подразумевает, что оно включает все таутомерные формы соединений. Такие соединения также включают кристаллические формы, в том числе полиморфы и кластеры. Кроме того, термин "соль" подразумевает, что включает все таутомерные и кристаллические формы соединений.

Химические объекты включают, но не ограничивают соединения, описанные в настоящей заявке и все их фармацевтически приемлемые формы. Фармацевтически приемлемые формы соединений, перечисленных в настоящей заявке, включают фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их смеси. В некоторых вариантах соединения, описанные в настоящей заявке, находятся в форме фармацевтически приемлемых солей и пролекарств. Следовательно, термины "химический объект" и "химические объекты" также заключают в себе фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и их смеси.

"Фармацевтически приемлемые соли" включают, но не ограничиваются солями неорганических кислот, таких как хлоргидрат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат и аналогичные соли; а также солей органических кислот, таких как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат, такой как ацетат, НООС-(СН2)n-СООН, где n оставляет 0-4, аналогичные соли. Кроме того, фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются таким как, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.

Кроме того, если соединения, описанные в настоящей заявке, получают в виде соли присоединения кислоты, то свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора соли кислоты. Наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, соль присоединения, в частности фармацевтически приемлемая соль присоединения, может быть получена растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработкой раствора кислотой, в соответствии с обычными методиками для получения солей присоединения кислоты из основных соединений. Специалисты в данной области будут признавать различные синтетические методологии, которые могут быть использованы для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения.

Как отмечалось выше, пролекарства также попадают в рамки химических объектов, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах термин "пролекарства", описанный в настоящей заявке, включает любые соединения, которые превращаются в соединения формулы I, при введении пациенту, например, во время метаболической обработки пролекарства. Примеры пролекарств, включают производные функциональных групп, таких как группа карбоновой кислоты, в соединениях формулы I. Типичные пролекарства для группы карбоновой кислоты включают, но не ограничивает, эфиры карбоновых кислот, такие как алкильные эфиры, гидроксиалкильные эфиры, арилалкильные эфиры и арилоксиалкильные эфиры. Другие примеры пролекарств включают эфиры низших алкилов, такие как этиловый эфир, ацилоксиалкильные эфиры, такие как пивалоилоксиметильные (РОМ), гликозиды и производные аскорбиновой кислоты.

Другие примеры включают пролекарства амидов карбоновых кислот. Типичные амидные пролекарства включают метаболически лабильные амиды, которые образуются, например, с амином и карбоновой кислотой. Типичные амины включают NH2, первичные или вторичные амины, такие как NHRX, и NRxRy где Rx представляет собой водород, (С118)-алкил, (С37)-циклоалкил, (С37)-циклоалкил-(С14)-алкил-, (С614)-арил, которые являются незамещенными или замещенными остатком (C1-C2)-алкила, (С12)алкоксила, фтора или хлора; гетероарила-, (С614)-арил-(С14)-алкила-, где арил является незамещенным или замещенным остатоком (С12)-алкила, (С12)-алкоксила, фтора или хлора; или гетероарил-(С14)-алкила- и в каждом Ry имеются значения, указанные для Rx за исключением водорода или где Rx и Ry вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное от 4- до 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое необязательно включает один или два дополнительных гетероатома, выбранный из азота, кислорода и серы. Обсуждение пролекарств приводится в книге Т. Higuchi and V, Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, in Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and in Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

"Сольват" образуется путем взаимодействия растворителя и соединения. Термин "соединение" подразумевает, что включает сольваты соединений. Кроме того, термин "соли" включает сольваты солей. Соответствующие сольваты являются фамацевтически приемлемыми сольватами, такими как гидраты, включающие моногидраты и гемигидраты.

"Хелат" образуется путем координации соединения с ионом металла двумя (или более) точками. Термин "соединение" подразумевает, что включает хелаты соединений. Кроме того, термин "соли" включает хелаты солей.

"Нековалентный комплекс" образуется путем взаимодействия соединения и другой молекулы, где ковалентная связь не образуется между соединением и молекулой. Например, комплексообразование может происходить через ван-дер-ваальсовы взаимодействия, водородные связи и электростатические взаимодействия (также называемые ионными связями). Такие нековаллентные комплексы включены в термин "соединение".

Термин "водородная связь" относится к форме связи между электроотрицательным атомом (также известного как акцептор водородной связи) и водородным атомом, соединенным со вторым, относительно электроотрицательным атомом (также известным как донор водородной связи). Соответствующие доноры водородной связи и акцепторы хорошо известны в медицинской химии (G. С.Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and О. Kennard, " Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, p.320-326 (1984)).

"Акцептор водородной связи" относится к группе, содержащей кислород или азот, такой что кислород или азот имеют sp2-гибридизацию, кислород эфирной группы, или кислород сульфоксидной группы, или N-оксид.

Термин "донор водородной связи" относится к кислороду, азоту, или гетероароматическому атому углерода, который несет атом водорода, группу, содержащую в кольце азот, или гетероарильную группу, содержащую в кольце азот.

Как используют в настоящей заявке, термины "группа", "радикал" или "фрагмент" являются синонимами и предназначаются для обозначения функциональных групп или фрагментов молекул, прикрепленных к связи или другому фрагменту молекул.

Термин "активный агент" используется, чтобы указать химический объект, который проявляет биологическую активность. В некоторых вариантах "активный агент" представляет собой соединение, обладающее фармацевтической пользой.

Например, активный агент может быть антинейродегенеративным терапевтическим средством.

Термин "терапевтически эффективное количество" химического объекта, описанного здесь, подразумевает эффективное количество препарата, введенное человеку или животному, для достижения терапевтического эффекта, такого как уменьшение интенсивности симптомов, замедление развития заболевания или профилактика заболевания, например, терапевтически эффективное количество может составлять количество, достаточное для уменьшения симптомов заболевания, чувствительного к подавлению активности КМО. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество - это количество, достаточное для лечения симптомов нейродегенеративного процесса или болезни, таких как болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, оливопонтоцеребеллярная атрофия, деменция неальцгеймеровского типа, дисциркуляторная энцефалопатия, боковой амиотрофический склероз, ишемия головного мозга, гипоксия головного мозга, травма спинного или головного мозга, эпилепсия. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество - это количество, достаточное для уменьшения проявлений или побочных эффектов нейродегенеративного заболевания. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество химического объекта - это количество, достаточное для предотвращения значимого увеличения или значимого уменьшения уровня гибели нервных клеток. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество - это количество, достаточное для уменьшения проявлений или побочных эффектов нейродегенеративной болезни. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество химического объекта - это количество, достаточное для предотвращения значимого увеличения или значимого снижения уровня QUIN-связанной гибели нервных клеток. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество химического объекта - это количество, достаточное для эффективного увеличения уровня KYNA-связанного здоровья нервных клеток. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество химического объекта - это количество, достаточное для увеличения противосудорожных и нейропротективных свойств, связанных с пониженным уровнем QUIN и повышенным уровнем KYNA.

В описанных здесь способах лечения нейродегенеративного расстройства, терапевтически эффективное количество также может быть количеством, введенным пациенту, достаточным для определения медленно развивающегося нейродегенеративного заболевания или предупреждения симптомов нейродегенеративного заболевания у пациента, получающего химическое соединение. При некоторых описанных здесь способах лечения нейродегенеративного заболевания терапевтически эффективное количество также может быть количеством, достаточным для получения определенного снижения уровня гибели нервных клеток. Например, в некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество - это количество химического объекта, описанного здесь, достаточное для значимого снижения уровня гибели нервных клеток путем заметного снижения количества QUIN и повышения количества KYNA.

Термин "ингибирование" обозначает значимое снижение начальной активности биологической деятельности или процесса. "Ингибирование активности КМО" относится к снижению КМО в виде прямого или косвенного ответа на наличие, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь, по отношению к деятельности КМО в отсутствие, по крайней мере, одного химического объекта. Снижение активности может быть связано с прямым взаимодействием соединения с КМО или с взаимодействием химического соединения, описанного здесь, с одним или несколькими факторами, что в свою очередь влияет на деятельность КМО. Например, присутствие химического соединения может снижать активность КМО путем непосредственного связывания КМО, через (непосредственно или опосредованно) другой фактор снижения активности КМО или путем снижения (непосредственно или опосредованно) количества КМО в клетке или в организме.

"Ингибирование активности КМО" относится к снижению КМО в виде прямого или косвенного ответа на наличие, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь, по отношению к деятельности КМО в отсутствие, по крайней мере, одного химического соединения. Снижение активности может быть связано с прямым взаимодействием соединения с КМО или с взаимодействием химического объекта, описанного здесь, с одним или несколькими факторами, что в свою очередь влияет на деятельность КМО.

Ингибирование активности КМО также относится к наблюдаемому ингибированию продукции 3-НК и QUIN в стандартном анализе, таком, как описывается ниже. Ингибирование активности КМО также относится к наблюдаемому повышению продукции KYNA. В некоторых воплощениях химическое соединение, описанное здесь, имеет значение IC50, меньшее или равное 1 микромоль. В некоторых воплощениях химический объект, описанный здесь, имеет значение IC50, меньшее или равное 100 микромоль. В некоторых воплощениях химический объект имеет значение IC50, меньшее или равное 10 наномоль. "Активность КМО" также включает активацию, перераспределение, реорганизацию или закрытие одного или нескольких различных мембранных рецепторов КМО или перераспределение и закрытие участков рецепторов, что может инициировать преобразование сигнала. Активность КМО также включает синтез или продукцию QUIN и 3-НК.

"Заболевание, чувствительное к ингибированию активности КМО" - это болезнь, при которой ингибирование КМО обеспечивает терапевтический эффект, такой как уменьшение симптомов, снижение прогрессирования заболевания, профилактика или замедление начала заболевания или ингибирование патологической активности и/или гибели определенных типов клеток (нервных клеток).

"Лечение" или "лечить" подразумевает различное лечение заболевания у пациента, включая:

a) профилактику заболевания, то есть противодействие развитию клинических симптомов;

b) подавление заболевания;

c) замедление или задержание развития клинических симптомов; и/или

d) облегчение течения болезни, то есть обеспечение регрессии клинических симптомов.

"Объект" или "пациент" относится к животному, такому как млекопитающее, который был или будет объектом лечения, наблюдения или опыта. Способы, описанные здесь, могут быть полезны как при лечении людей, так и в ветеринарии. В некоторых воплощениях объект - это млекопитающее; и в некоторых воплощениях объект - это человек.

Настоящее изобретение обеспечивает, по крайней мере, один химический объект, выбранный из соединений формулы I

и их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств, где:

Х и Y независимо выбраны из СН и N при условии, что, по крайней мере, один из Х и Y представляет собой N;

R1 выбран из арила и гетероарила, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, необязательно замещенного низшего алкила, низшего алкокси, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и гидрокси;

L выбран из -С(O)O-, -C(O)N(R3)-, -М(R3)С(O)-, -N(R3)S(O)2- и -S(O)2N(R3)-;

R2 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкила, при условии, что, когда L представляет собой -N(R3)S(O)2-, R2 не является водородом;

R3 выбран из водорода и низшего алкила; или

R2 и R3, взятые вместе с любым смежным атомом, образуют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо;

R4 выбран из водорода и необязательно замещенного низшего алкила;

R5 выбран из водорода и фтора, при условии, что соединение формулы I не представляет собой:

N-(1-гидрокси-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)-6-(4-метоксифенил)пиримидин- 4-карбоксамид,

3-хлор-2-метил-Н-(6-фенилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-метокси-Н-(6-фенилпиримидин-4-ил)бензамид;

N-(6-фенилпиримидин-4-ил)бензамид;

6-фенилпиримидин-4-карбоновая кислота; метил 6-фенилпиримидин-4-карбоксилат;

этил 6-фенилпиримидин-4-карбоксилат;

6-фенилпиримидин-4-карбоксамид;

N-метил-6-фенилпиримидин-4-карбоксамид; или

N,N-диметил-6-фенилпиримидин-4-карбоксамид.

В некоторых вариантах соединение формулы I выбрано из соединений формулы II

где:

R1 выбран из арила и гетероарила, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, необязательно замещенного амина, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и гидрокси;

L выбран из -С(O)O -, -С(O)N(R3)-, -N(R3)С(O)-, -N(R3)S(O)2- и -S(O)2N(R3)-;

R2 выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, и необязательно замещенного гетероциклоалкила, при условии, что, когда L представляет собой -N(R3)S(O)2-, R2 не является водородом;

R3 выбран из водорода и низшего алкила; и R4 выбран из водорода и необязательно замещенного низшего алкила; при условии, что соединение формулы II не представляет собой

N-(1-гидрокси-3-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)-6-(4-метоксифенил)пиримидин-4-карбоксамид,

3-хлор-2-метил-N-(6-фенилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-метокси-N-(6-фенилпиримидин-4-ил)бензамид;

N-(6-фенилпиримидин-4-ил)бензамид;

6-фенилпиримидин-4-карбоновая кислота; метил 6-фенилпиримидин-4-карбоксилат;

этил 6-фенилпиримидин-4-карбоксилат;

6-фенилпиримидин-4-карбоксамид;

N-метил-6-фенилпиримидин-4-карбоксамид; или

N,N-диметил-6-фенилпиримидин-4-карбоксамид.

В некоторых вариантах R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, необязательно замещенного амина, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила и гидрокси.

В некоторых вариантах R1 представлет собой фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси и гидрокси. В некоторых вариантах R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, низшего алкила, трифторметила, низшего алкокси и гидрокси. В некоторых вариантах R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, низшего алкила и трифторметила. В некоторых вариантах R1, выбран из фенила, 2,4-дифторфенила, 3-хлор-2-фторфенила, 3-хлор-4-трифторметилфенила, 2-фтор-5-трифторметилфенила, 3-фтор-5-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 4-фтор-3-трифторметилфенила, 2-трифторметилфенила, 3,4-дихлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, и 3,5-дихлорфенила. В некоторых вариантах r) выбран из 2-трифторметилфенила, 3,4-дихлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, и 3,5-дихлорфенила.

В некоторых вариантах R1 представляет собой пиридин-3-ил, необязательно замещенный одной, двумя, или тремя группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, необязательно замещенного амина, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, и гидрокси. В некоторых вариантах R1 представляет собой пиридин-3-ил необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкокси, и гидрокси. В некоторых вариантах R1 представляет собой пиридин-3-ил необязательно замещенный одной, двумя, или тремя группами, выбранными из галогена, низшего алкила, трифторметила, низшего алкокси и гидрокси. В некоторых вариантах R1 представляет собой пиридин-3-ил необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, низшего алкила и трифторметила. В некоторых вариантах R1 выбран из пиридин-3-ила, 5-фторпиридин-3-ила, и 5-хлорпиридин-3-ила.

В некоторых вариантах L выбран из -С(O)O-, -С(O)N(R3)- и -N(R3)S(O)2-. В некоторых вариантах L представляет собой -С(O)N(R3)-. В некоторых вариантах L представляет собой -N(R3)S(O)2-. В некоторых вариантах L представляет собой -С(O)O-.

В некоторых вариантах R3 представляет собой водород. В некоторых вариантах R3 представляет собой низший алкил. В некоторых вариантах R3 представляет собой метил.

В некоторых вариантах R4 выбран из водорода и низшего алкила. В некоторых вариантах R4 представляет собой водород. В некоторых вариантах R4 представляет собой низший алкил. В некоторых вариантах R4 представляет собой метил.

В некоторых вариантах R2 выбран из водорода, низшего алкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного фенила. В некоторых вариантах R2 выбран из водорода, низшего алкила, необязательно замещенного пиридинила и необязательно замещенного фенила. В некоторых вариантах R2 выбран из водорода, низшего алкила, пиридинила и фенила, где пиридинильная и фенильная группы каждая необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из гало, гидрокси, низшего алкила и низшего алкокси. В некоторых вариантах R2 выбран из водорода, низшего алкила, пиридинила и фенила, где фенильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила и низшего алкокси.

В некоторых вариантах R2 и R3, взятые вместе с любым смежным атомом, образуют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо. В некоторых вариантах R2 и R3, взятые вместе с любым смежным атомом, образуют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо, выбранное из морфолин-4-ила, 3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ила, индолин-1-ила, 3-оксопиперазин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, азетидин-1-ила, и изоиндолин-2-ила, каждый из которых необязательно замещен. В некоторых вариантах R2 и R3, взятые вместе с любым смежным атомом, образуют необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо, выбранное из морфолин-4-ила, 3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ила, индолин-1-ила, 3-оксопиперазин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, пирролидин-1-ила, азетидин-1-ила, и изоиндолин-2-ила, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, -С(O)(низшего алкила), -C(O)NH2, -С(O)N(Н)(низшего алкила) и С(O)(низшего алкила)(низшего алкила).

В некоторых вариантах R5 представляет собой водород. В некоторых вариантах R5 представляет собой фтор.

В некоторых вариантах Х представляет собой N и Y представляет собой СН.

В некоторых вариантах Х представляет собой СН и Y представляет собой N.

В некоторых вариантах Х представляет собой N и Y представляет собой N.

Кроме того, обеспечивается, по крайней мере, одно соединение, выбранное из таких соединений, как

6-(2-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

Н-[6-(2-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-ил]-метан сульфонамид;

3,4-Диметокси-N-[6-(2-трифторметилфенил)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид;

N-[6-(3,4-Диxлopфeнил)-пиpимидин-4-ил]-мeтaнcyльфoнaмид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

N-[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-3,4-диметоксибензолсульфонамид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидии-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

N-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-никотинамид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3,4-Дихлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,4-Дихлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,6-диметилпиридин-3-ил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид;

6-(4-Морфолин-4-ил-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-2-иламид;

6-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты этиламид;

6-(5-Фторпиридин-3-ил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислоты амид;

6-(3-Фтор-5-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиламид;

6-(5-Фторпиридип-3-ил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3-Фтор-5-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(2-Фтор-5-трифторметилфеиил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты изопропиламид;

[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-морфолин-4-ил-метанон;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пропиламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты фениламид;

6-Фенилпиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты о-толиламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты п-толиламид;

[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-метанон;

6-Фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(2,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(2,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-метоксипиридин-3-ил)-амид;

[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил"]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты м-толиламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид;

6-(3-Хлор-2-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты диметиламид;

6-(3-Хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

4-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил]-пиперазин-2-он;

6-Фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3-Хлор-2-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,4-Дихлорфениламино)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4-метоксипиридин-3-ил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3-Хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтил)-амид;

[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-метанон;

6-(3-Метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3-Метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты бензидамид;

[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон;

[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-пирролидин-1-ил-метанон;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты ((S)-2-гидроксипропил)-амид;

6-м-Толилпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

1-{4-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты ((R)-2-гидроксипропил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метоксифенил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4-метоксифенил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (3-метоксифенил)-амид;

Натрий; 6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-сульфонат;

6-м-Толилпиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метилфениламид;

[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(2,3-Дигидроиндол-1-ил)-метанон;

N-[6-(3 -Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил]-метансульфонамид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-2-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-4-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид;

[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(4-метилпиперидин-1-ил)-метанон;

[6-(3 -Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-метанон;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты [1,3,4]тиадиазол-2-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты изоксазол-3-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты ((R)-1-фенилэтил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты ((S)-1-фенилэтил)-амид;

[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-метанон;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты [4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-трифторметилпиридин-3-ил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (пиридин-3-илметил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридазин-3-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиразиы-2-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4-морфолин-4-ил-фенил)-амид;

(S)-1-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты амид;

(R)-1-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты амид;

Азетидин-1-ил-[6-(3-хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-метанон;

6-(4-Метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-метанон;

[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-метанон;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты фениламид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты п-толиламид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-метилпиридин-3-ил)-амид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метилпиридин-3-ил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-2-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метил-п-толиламид;

6-(3-Фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-метилпиридин-3-ил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метилпиридин-3-ил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4-фторфенил)-амид;

6-(3-Фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты фениламид;

[6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон;

6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты п-толиламид;

6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид;

6-(3 -Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-амид;

6-(3 -Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4-метоксифенил)-метиламид;

[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон;

6-(3-Фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-амид;

[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(5-фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон;

(5-Хлор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-[6-(3-хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-метанон;

6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид;

6-(3-Хлор-4-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3-Хлор-4-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(2,3-дигидро-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-метанон;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-метиламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты тиазол-2-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (3-метилизоксазол-5-ил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота (5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты оксазол-2-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-амид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амид;

6-(3,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(5-Хлор-2-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид;

6-(5-Хлор-2-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-[3Н]индол]-1')-метанон;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,6-диметилпиридин-3-ил)-амид; 6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (3-метилизоксазол-5-ил)-амид;

6-(3-Хлор-4-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-амид;

6-(3-Хлор-4-метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3-Хлор-4-метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид;

6-(3-Хлор-4-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты [1,3,4]тиадиазол-2-иламид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-аминоэтил)-амид;

(5-Хлор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-[6-(3,4-дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-метанон;

[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(5-фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон;

[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(5-морфолин-4-ил-2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон;

6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота пиридин-4-иламид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-2-иламид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-амид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты изоксазол-3-иламид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты тиазол-2-иламид;

[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-метанон;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амид;

4-(3,4-Дихлорфенил)-6-(5-фторпиридин-2-ил)-пиримидин;

6-(3,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидии-4-карбоновой кислоты (2-метилпиримидин-5-ил)-амид;

6-(3-Хлор-4-метилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3-Хлор-4-метилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3-Хлор-4-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3-Хлор-4-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,6-диметилпиридин-3-ил)-амид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-ацетиламиноэтил)-амид;

[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон;

[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-метанон;

[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-морфолин-4-ил-метанон;

6-(3-Хлор-4-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,6-диметилпиридин-3-ил)-амид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид;

2-(3-Хлорфенил)-изоникотиновой кислоты метиловый эфир;

4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновая кислота;

4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир;

4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид;

[4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон;

4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты п-толиламид;

4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид;

4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид;

4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты п-толиламид;

4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид;

[4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон;

4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид;

4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид;

4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты п-толиламид;

4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

[4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон;

4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид;

4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид;

4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид; и

5-Морфолин-4-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и фармацевтически приемлемые соли и их пролекарства.

Также обеспечивается, по крайней мере, одно соединение, выбранное из следующих:

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты натриевая соль;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты циклогексил аммониевая соль;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламида гидрохлорид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты натриевая соль;

6-Пиридин-3-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты метилового эфира трифторацетат;

6-Морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-метилпиридин-3-ил)-амида гидрохлорид;

6-(3,4-Дихлор фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,6-диметилпиридин-3-ил)-амида гидрохлорид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-сульфоната натриевая соль;

2-(3-Хлорфенил)-изоникотиновой кислоты гидрохлорид;

4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид; и

4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид.

Также обеспечивается, по крайней мере, одно соединение, выбранное из следующих:

6-(2-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(3,4-Дихлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир;

6-(2-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,4-Дихлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновая кислота;

6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,6-диметилпиридин-3-ил)-амид;

6-(3,4-Дихлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид;

N-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-никотинамид;

N-[6-(3,4-Диxлopфeнил)-пиpимидин-4-ил]-3,4-димeтoкcбeнзoлcyльфoнaмид;

3,4-Диметокси-N-[6-(2-трифторметилфенил)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид;

N-[6-(3,4-Диxлopфeнил)-пиpимидин-4-ил]-мeтaнcyльфoнaмид; и

N-[6-(2-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-ил]-метансульфонамид;

и фармацевтически приемлемые соли и их пролекарства.

Также обеспечивается способ лечения состояния или расстройства, опосредованного Кинуренин-3-моноксигеназной активностью, у субъектов, нуждающихся в этом лечении, который включает в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь.

Способы получения химических соединений, описанные в настоящей заявке, будут очевидны для специалиста в данной области, благодаря подходящим методикам, описанным ниже, например, в схемах реакций, в примерах, и в ссылках в настоящей заявке.

Схема реакции 1

Ссылаясь на Схему Реакции 1, Стадия 1, соединение формулы 101, соединение формулы R1B(OH)2 и Рd(РРh3)4 суспендируют в подходящем растворителе таком, как диоксан, в трубке под давлением. Основание, такое как водный карбонат калия, например, 2 М раствор К2СО3, добавляют и реакционную смесь нагревают при температуре около 90°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт соединения формулы 103 выделяют и необязательно очищают.

Ссылаясь на Схему Реакции 1, Стадия 2, соединение формулы 103, PdCl2(dppf).DCM и триэтиламин суспендируют в подходящем растворителе, таком как дегазированный NaОН в сосуде, оснащенном магнитной мешалкой. В сосуде создают давление СО порядка 5 бар и нагревают при температуре около 50°С при перемешивании в течение примерно 5 часов. Реакционному сосуду позволяют охладиться и продукт, соединение формулы 105, выделяют и необязательно очищают.

Ссылаясь на Схему Реакции 1, Стадия 3, соединение формулы 105 суспендируют в соответствующем растворителе таком, как метанол. Водное основание, такое как водный гидроксид натрия, например 1 М водный раствор NaOH, добавляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре около 4 часов. Продукт, соединение формулы 107, выделяют и необязательно очищают.

Ссылаясь на Схему Реакции 1, Стадия 4, к раствору соединения формулы 107 в подходящем растворителе таком как DMF добавляют EDCHC1 и HOBt. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды около 30 минут, после чего добавляют амин формулы R2NH2. Продукт, соединение формулы 109, выделяют и необязательно очищают.

Схема Реакции 2

Ссылаясь на Схему Реакции 2, Стадия 1, соединение формулы 201 суспендируют в гидроксиде аммония, перед микроволновым облучением приблизительно при 100°С в течение 1 часа при перемешивании. Продукт, соединение формулы 203, выделяют и необязательно очищают.

Ссылаясь на Схему Реакции 2, Стадия 2, соединение формулы 203 суспендируют в подходящем растворителе таком, как диоксан. Избыток гидрида натрия (такой, как приблизительно от 3 к 10 эквивалентам) добавляют и суспензию перемешивают около 30 минут при комнатной температуре. Избыток (такой, как приблизительно 1.1 эквивалент) соединения формулы R2S(O)2Cl добавляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Продукт, соединение формулы 205, выделяют и необязательно очищают.

Ссылаясь на Схему Реакции 2, Стадия 3, соединение формулы 203 суспендируют в инертном растворителе, таком как диоксан. Основание, такое как гидрид натрия, добавляют и суспензию перемешивают около 30 минут при комнатной температуре. Избыток (такой, как приблизительно 1.1 эквивалент) соответствующего хлорангидрида формулы Сl-С(O)-R3 добавляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре около 3 дней. При необходимости далее может быть добавлено основание. Продукт, соединение формулы 207, выделяют и необязательно очищают.

Предусмотрен способ ингибирования каталитической активности КМО, включающий контактирование КМО с эффективным количеством, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь.

Также предусмотрен способ лечения состояния или расстройства, опосредованного активностью КМО у объекта, нуждающегося в этом лечении, включающий введение объекту терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь.

Также предусмотрен способ лечения нейродегенеративной патологии, опосредованной активностью КМО у объекта, нуждающегося в этом лечении, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь. Также предусмотрен способ лечения расстройства, опосредованного (по крайней мере, частично) наличием KYNA и/или QUIN. Такие заболевания включают, например, болезнь Хантингтона и другие полиглютаминовые расстройства, такие как спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нервный синдром высоких давлений, дистония, оливопонтоцеребеллярная атрофия, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, эпилепсия, последствия инсульта, ишемия головного мозга, гипоксия, дисциркуляторная энцефалопатия, последствия церебральной травмы или повреждения, повреждения спинного мозга, комплекс СПИД-деменция, вирусный или бактериальный менингит, инфекции центральной нервной системы (CNS), такие как вирусные, бактериальные или паразитарные, например, полиомиелит, болезнь Лайма (инфекция, вызванная Borrelia burgdorferi) и малярия, онкологические заболевания с поражением головного мозга, синдром Туррета, печеночная энцефалопатия, системная красная волчанка, анальгезия и симптомы отмены опиатов, пищевое поведение, шизофрения, хроническая тревожность, депрессивные расстройства, расстройства развивающегося или старческого мозга, диабет и его осложнения, включающие введение субъекту эффективного количества, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь.

Также предусмотрены способы лечения, где, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, является единственным активным агентом, который вводят субъекту, а также способы лечения, где, по крайней мере, одно химическое соединение, описанное здесь, вводится субъекту в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными агентами.

Как правило, химические объекты, описанные здесь, будут введены в терапевтически эффективном количестве любым из приемлемых режимов введения агентов, которые имеют аналогичное применение. Конкретное количество соединения, т.е. активного ингредиента, будет зависеть от целого ряда факторов, таких как тяжесть заболевания, от возраста, наследственности субъекта, потенциала используемого соединения, пути и формы введения и других факторов, хорошо известных специалистам. Лекарство может быть введено, по крайней мере, один раз в день, например один или два раза в день.

В некоторых воплощениях химические объекты, описанные здесь, вводятся в виде фармацевтической композиции. Соответственно, предусмотрены фармацевтические композиции, которые включают, по крайней мере, одно химическое соединение, описанное здесь, вместе, по крайней мере, с одной фармацевтически приемлемой транспортной средой, выбранной из носителей, добавок и наполнителей.

Фармацевтически приемлемые носители должны быть достаточно высокой очистки и достаточно низкотоксичны, для того чтобы они подходили для введения животным, находящимся на лечении. Носитель может быть инертным, или он может быть фармацевтически полезен. Количество носителя, используемого в сочетании с химическими соединениями, достаточно для обеспечения введения практического количества одной дозы химического соединения.

Характерные фармацевтически приемлемые носители или их компоненты являются следующими: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; кальция сульфат; синтетические масла;

растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло и кукурузное масло; многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбитол, маннитол и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; растворы фосфатных буферов; эмульгаторы, такие как TWEENS; увлажняющие агенты, такие как лаурил сульфат натрия; красители; вкусовые добавки; таблетирующие агенты; стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический раствор; и растворы фосфатных буферов.

Дополнительно активные агенты могут быть включены в фармацевтическую композицию, которые существенно не влияют на деятельность химического соединения, описанного здесь.

Эффективная концентрация, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь, смешивается с подходящим фармацевтически приемлемым носителем. В тех случаях, когда химические соединения недостаточно растворимы, могут быть использованы способы для растворения соединения. Такие способы, знакомые специалистам в этой области, включают, помимо прочего, использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (DMSO), использование сурфактантов, таких как TWEEN или растворение в водном растворе бикарбоната натрия.

При смешивании или добавлении химического соединения, описанного здесь, образованная смесь может быть раствором, суспензией, эмульсией или чем-либо подобным. Форма образованной смеси зависит от ряда факторов, включая назначаемый режим введения и растворения химического соединения в выбранном носителе. Эффективная концентрация, достаточная для снижения симптомов заболевания, может быть определена эмпирически.

Химические объекты, описанные здесь, могут быть введены перорально, местно, парентерально, внутривенно, внутримышечно, путем ингаляции или распыления, сублингвально, чрескожно, трансбуккально, ректально, как глазной раствор или другим способом в дозированной лекарственной форме.

Фармацевтические композиции могут быть приготовлены для перорального применения, например, в форме таблетки, пастилки, леденца, водной или масляной суспензии, диспергированного порошка или гранул, эмульсии, твердой или мягкой капсулы, сиропа или эликсира. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с несколькими способами, известными в фармацевтическом производстве, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, такие как подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты, с целью обеспечения органолептически приемлемого препарата. В некоторых воплощениях пероральные фармацевтические композиции содержат от 0,1 до 99%, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь. В некоторых воплощениях пероральные фармацевтические композиции содержат хотя бы 5% (% веса), по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь. Некоторые воплощения содержат от 25% до 50% или от 5% до 75%, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь.

Фармацевтические композиции для перорального введения также включают водные растворы, эмульсии, суспензии, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и т.п. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для приготовления каждой композиции, хорошо известны. Пероральные фармацевтические композиции могут содержать консерванты, вкусовые добавки, подсластители, такие как сахароза или сахарин, агенты, маскирующие вкус и красители.

Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбитол и воду. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например, с глицерином, пропиленгликолем, сорбитолом или сахарозой. Такие фармацевтические композиции могут также содержать успокаивающие средства.

Химические объекты, описанные здесь, могут быть включены в пероральные жидкие препараты, в такие как, например, жидкие или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Кроме того, фармацевтические композиции, содержащие эти химические объекты, могут быть представлены в виде сухого продукта для смешивания с водой или с другими подходящими носителями перед употреблением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспензирующие агенты (например, сироп сорбитола, метилцеллюлозу, глюкозу/сахар, сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгирующие агенты (например, лецитин, монолиат сорбитана или камедь), безводные носители, которые могут включать растительные масла (например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, силиловые эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-р-гидроксибензоат и сорбиновая кислота).

Для суспензии типичные суспензирующие агенты включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, AVICEL RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные увлажняющие агенты включают лецитин и полисорбат 80; типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия.

Водные суспензии содержат активный материал(ы) в смеси с наполнителями, подходящими для производства водных суспензий. Такие наполнители являются следующими: суспензирующие агенты, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и сенегальская камедь; диспергирующие и увлажняющие агенты; может быть природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, например стеарат полиоксиэтилена или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как сорбитол замещенный полиоксиэтилен, продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидрида гексита, например сорбитан замещенный полиэтилен. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил, или n-пропил p-гидроксибензоат.

Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспензирования активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом, оливковом, кунжутном или кокосовом масле, а также в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как описаны выше, и вкусовые агенты также могут быть добавлены для обеспечения приятного вкуса пероральных препаратов. Эти фармацевтические композиции могут быть защищены путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Фармацевтические композиции также могут быть в фюрме водно-масляной эмульсии. Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин или также их смеси. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть естественные камеди, например акации или трагаканта, естественные фосфатиды, например соя, лецитин и эфиры или неполные эфиры, производные жирной кислоты и гексита, ангидритов, например сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен монолеата сорбитана.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии, путем добавления воды, предусматривают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспензирующим агентом и с одним или несколькими консервантами. Подходящим диспергирующим или увлажняющим агентом и суспензирующим агентом могут служить вещества, описанные выше.

Таблетки обычно включают традиционные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как инертные растворители, например карбонат кальция, карбонат натрия, маннитол, лактоза и целлюлоза; связывающие вещества, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Глиданты, такие как диоксид силикона, могут быть использованы для улучшения сыпучих свойств смеси порошка. Красители, такие как красители FD&C, могут быть добавлены для улучшения внешнего вида. Подсластители и вкусовые агенты, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые вкусы, могут быть полезными вспомогательными веществами для жевательных таблеток. Капсулы (включая длительного действия и замедленного высвобождения) обычно включают один или несколько твердых наполнителей, описанных выше. Выбор компонентов носителя часто зависит от вторичных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность.

Так, фармацевтические композиции также могут покрываться традиционными способами в оболочки, зависящие от уровня рН или времени, так что химическое соединение, высвобождается в желудочно-кишечном тракте в районе желаемого места действия или через определенное время для продления желаемого действия. Такая форма дозировки обычно включает, помимо прочего, один или несколько фталатов ацетата целлюлозы, фалатов поливинилацетата, фталатов гидроксипропил метилцеллюлозы, этилцеллюлозу, оболочки «Eudragit», воски и шеллаки.

Фармацевтические композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным плотным наполнителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или белой глиной или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляным связующим веществом, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной водной или маслянистой суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известными в данной области методиками, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспензирующие агенты, которые были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат также может стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном приемлемом носителе для парентерального введения, например в растворе 1,3-бутандиола. Среди допустимых носителей, которые могут быть использованы, должны быть упомянуты вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. А также стерильные фиксированные масла, традиционно используемые как растворитель или питательная смесь. Для этой цели может быть использовано любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. А также жирная кислота, такая как олеиновая, может быть использована при приготовлении инъекций.

Химические объекты, описанные здесь, также могут быть введены парентерально в стерильной среде. Парентеральное введение включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интратекальные инъекции или инфузии. Химические объекты, описанные здесь, в зависимости от носителя и используемой концентрации, могут быть суспендированы или растворены в этом носителе. Предпочтительно вспомогательные вещества, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, могут быть растворены в носителе. В большинстве фармацевтических композиций для парентерального введения, носитель занимает, по крайней мере, 90% от веса всей композиции. В некоторых воплощениях носитель для парентерального введения выбирается из пропиленгликоля, этилолеата, пирролидона, этанола и кунжутного масла.

Химические объекты, описанные здесь, также могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Эти фармацевтические композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарства с подходящим нераздражающим наполнителем, который имеет твердую форму при обычной температуре и жидкую при ректальной и, таким образом, расплавляется в прямой кишке, высвобождая лекарство. Такие материалы, включают масло какао и полиэтиленгликоли.

Химические объекты, описанные здесь, могут быть приготовлены для местного или поверхностного применения, так, для поверхностного применения на коже и слизистой, для глазного применения, в форме геля, крема, лосьона и для применения в глаза. Местные фармацевтические композиции могут быть в любой форме, включая, например, растворы, кремы, мази, гели, лосьоны, молочко, очищающие средства, увлажнители, спреи, пластыри и т.п.

Такие растворы могут быть приготовлены как 0,01%-10% изотонический раствор, с рН 5-7, с подходящими солями. Химические объекты, описанные здесь, также могут быть приготовлены для чрескожного введения в виде чрескожного пластыря.

Местные фармацевтические композиции, включающие, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, могут быть смешаны с различными носителями, известными специалистам, такими как, например, вода, спирт, гель алоэ вера, аллантоин, глицерин, масла витамина А и Е, минеральное масло, пропиленгликоль, PPG-2 миристила пропионат и т.п.

Другие материалы, подходящие для использования, в качестве носителя местных препаратов включают, например, смягчители, растворители, увлажнители, загустители и порошки. Примерами каждого из этих типов материалов, которые могут быть использованы самостоятельно или в смеси с одним или несколькими материалами, являются следующие.

Характерные смягчители включают стеариловый спирт, глицерила монорицинолеата, глицерила моностеарат, пропан-1,2-диол, бутан-1,3-диол, норковый жир, цетиловый спирт, изопропил изостеарат, стеариновая кислота, изо-бетил пальмитат, изоцетил стеарат, олеиловый спирт, изопропила лаурат, гексила лаурат, децил олеат, октадекан-2-ол, изоцетиловый спирт, цетила пальмитат, диметилполисилоксан, ди-н-бутил себацинат, изопропила миристат, изопропила пальмитат, изопропила стеарат, бутила стеарат, полиэтиленгликоль, триэтиленгликоль, ланолин, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, касторовое масло, ацетилированные ланолиновые спирты, нефть, минеральные масла, бутила миристат, изостеариновая кислота, пальмитиновая кислота, изопропиллинолеат, лауриллактат, миристиллактат, децилолеат и миристилмиристат; пропелленты, такие как пропан, бутан, изобутан, диметилэфир, двуокись углерода и закись азота; растворители, такие как этиловый спирт, метиленхлорид, изопропанол, касторовое масло, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофуран; увлажнители, такие как глицерин, сорбитол, 2-пирролидон-5-карбоксилат натрия, растворимый коллаген, дибутилфталат и желатин; а также порошки, такие как мел, тальк, очищенная земля, белая глина, крахмал, камедь, диоксид коллоидного силикона, полиакрилат натрия, тетраалкиламмония смектит, триалкиларил аммония смектит, химически модифицированный силикат алюминия магния, органически модифицированная монтморрилонитовая глина, гидратированный силикат алюминия, белая сажа, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилцеллюлоза натрия и этиленгликольмоностеарат.

Химические объекты, описанные здесь, также могут вводиться местно в форме липосомальных транспортных систем, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть приготовлены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, октадециламин или фосфотидилхолин.

Другие фармацевтические композиции, полезные для системного введения химического объекта, включают подъязычную, трансбуккальную и назальную форму. Такие фармацевтические композиции обычно включают одно или несколько растворимых наполняющих веществ, таких как сахароза, сорбитол и маннитол, а также связывающие вещества, такие как акация, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Могут также включать глиданты, лубриканты, подсластители, красители, антиоксиданты и вкусовые агенты, раскрытые выше.

Фармацевтические композиции для ингаляции обычно могут быть представлены в форме раствора, суспензии или эмульсии, которая может быть введена как сухой порошок или в форме аэрозоля, посредством традиционных пропеллентов (например, дихлордифторметана или трихлортрифторметана).

Фармацевтические композиции также могут, по необходимости, включать усилитель активности. Усилитель активности может быть выбран из широкого спектра молекул, с функциями - различные способы усиления, или независимость от терапевтических эффктов химического объекта, описанного здесь. Отдельные классы усилителей активности включают усилители проникновения через кожу и усилители абсорбции.

Фармацевтические композиции также могут содержать дополнительные активные агенты, которые могут быть выбраны из широкого спектра молекул, которые могут функционировать разными путями, чтобы усилить терапевтические эффекты, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь. Эти необязательные другие активные агенты, обычно используются в фармацевтических композициях в пределах от 0.01% до 15%. Некоторые воплощения содержат от 0.1% до 10% массы композиции. Другие воплощения содержат от 0.5% до 5% массы композиции.

Также предусмотрены фармацевтические композиции в упаковке. Такие упакованные композиции включают фармацевтическую композицию, содержащую, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, инструкцию по применению композиции для лечения субъекта (обычно пациент - человек). В некоторых воплощениях инструкции по применению фармацевтической композиции для лечения субъекта, страдающего болезнью или расстройством, опосредованным активностью кинуренин-3-монооксигеназы. Упакованная фармацевтическая композиция может включать предоставляемую информацию по назначению; например, информацию для пациента или информацию о медицинских услугах, или быть в виде этикетки на упаковке фармацевтической композиции. Информация может включать, например, эффективность, дозировку и способы введения, противопоказания и информацию о побочных действиях фармацевтической композиции.

Все вышеуказанные химические соединения могут быть введены самостоятельно, в смеси или в комбинации с другими активными агентами.

Способы, описанные здесь, содержат способы лечения болезни Хантингтона, включая лечение когнитивных нарушений и нарушений памяти, связанных с болезнью Хантингтона, включающие введение субъекту, одновременно или последовательно, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь и одного или нескольких дополнительных агентов, применяемых при лечении болезни Хантингтона таких как, помимо прочего, Амитриптилин, Имипрамин, Деспирамин, Нортриптилин, Пароксетин, Флуоксетин, Сетралин, Терабеназин, Галоперидол, Хлоропромазин, Тиоридазин, Сульпирид, Кветиапин, Клозапин и Респиридон. При способах, использующих одновременное введение, агенты могут быть представлены в виде комбинированной композиции или могут быть введены раздельно. Как результат, представлены фармацевтические композиции включающие, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, и один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, используемых при лечении болезни Хантингтона, таких как, помимо прочего, Амитриптилин, Имипрамин, Деспирамин, Нортриптилин, Пароксетин, Флуоксетин, Сетралин, Терабеназин, Галоперидол, Хлоропромазин, Тиоридазин, Сульпирид, Кветиапин, Клозапин и Респиридон. Аналогично, также предусмотрены фармацевтические композиции в упаковке, содержащие фармацевтическую композицию, включающую, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, и другую композицию, включающую один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, используемых при лечении болезни Хантингтона, таких как, помимо прочего, Амитриптилин, Имипрамин, Деспирамин, Нортриптилин, Пароксетин, Флуоксетин, Сетралин, Терабеназин, Галоперидол, Хлоропромазин, Тиоридазин, Сульпирид, Кветиапин, Клозапин и Респиридон.

Также представлены способы лечения болезни Паркинсона, включая лечение когнитивных нарушений и нарушений памяти, связанных с болезнью Паркинсона, включающие введение субъекту, одновременно или последовательно, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь и одного или нескольких дополнительных агентов, применяемых при лечении болезни Паркинсона таких как, помимо прочего, Леводопа, Парлодел, Пермакс, Мирапекс, Тасмар, Контан, Кемадин, Артан и Когентин. При способах, использующих одновременное введение, агенты могут быть представлены в виде комбинированной композиции или могут быть введены раздельно. Также предусмотрены фармацевтические композиции включающие, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, и один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, используемых при лечении болезни Паркинсона, таких как, помимо прочего, Леводопа, Парлодел, Пермакс, Мирапекс, Тасмар, Контан, Кемадин, Артан и Когентин. Также предусмотрены фармацевтические композиции в упаковке, содержащие фармацевтическую композицию, включающую, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, и другую композицию, включающую один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, используемых при лечении болезни Паркинсона, таких как, помимо прочего, Леводопа, Парлодел, Пермакс, Мирапекс, Тасмар, Контан, Кемадин, Артан и Когентин.

Также предусмотрены способы лечения нарушений памяти и когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, включающие введение субъекту, одновременно или последовательно, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь и одного или нескольких дополнительных агентов, используемых при лечении болезни Альцгеймера, таких как, помимо прочего, Реминил, Когнекс, Арисепт, Экселон, Акатинол, Неотропин, Элдеприл, Эстроген и Клихинол. При способах, использующих одновременное введение, агенты могут быть представлены в виде комбинированной композиции или могут быть введены раздельно. Также предусмотрены фармацевтические композиции, включающие, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, и один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, используемых при лечении болезни Альцгеймера, таких как, помимо прочего, Реминил, Когнекс, Арисепт, Экселон, Акатинол, Неотропин, Элдеприл, Эстроген и Клихинол. Аналогично, также предусмотрены фармацевтические композиции в упаковке, содержащие фармацевтическую композицию, включающую, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, и другую композицию, включающую один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, используемых при лечении болезни Альцгеймера, таких как, помимо прочего Реминил, Когнекс, Арисепт, Экселон, Акатинол, Неотропин, Элдеприл, Эстроген и Клихинол.

Также предусмотрены способы лечения нарушений памяти и когнитивных нарушений, связанных с энцефалопатией, включающие введение субъекту, одновременно или последовательно, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь и одного или нескольких дополнительных агентов, используемых при лечении энцефалопатии, таких как, помимо прочего, Тиоридазин, Галоперидол, Респиридон, Когнекс, Арисепт и Экселон. При способах, использующих одновременное введение, агенты могут быть представлены в виде комбинированной композиции или могут быть введены раздельно. Также предусмотрены фармацевтические композиции, включающие, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, и один или несколько дополнительных агентов, используемых при лечении энцефалопатии, таких как, помимо прочего, Тиоридазин, Галоперидол, Респиридон, Когнекс, Арисепт и Экселон. Также предусмотрены фармацевтические композиции в упаковке, содержащие фармацевтическую композицию, включающую, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, и другую композицию, включающую один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, используемых при лечении энцефалопатии, таких как, помимо прочего, Тиоридазин, Галоперидол, Респиридон, Когнекс, Арисепт и Экселон.

Также предусмотрены способы лечения нарушений памяти и когнитивных нарушений, связанных с эпилепсией, включающие введение субъекту, одновременно или последовательно, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь и одного или нескольких дополнительных агентов, используемых при лечении эпилепсии, таких как, помимо прочего, Дилантин, Луминол, Тегретол, Депакот, Депакен, Заронтин, Нейронтин, Барбита, Солфетон и Фелбатол. При способах, использующих одновременное введение, агенты могут быть представлены в виде комбинированной композиции или могут быть введены раздельно. Также предусмотрены фармацевтические композиции, включающие, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, и один или несколько дополнительных агентов, используемых при лечении эпилепсии, таких как, помимо прочего, Дилантин, Луминол, Тегретол, Депакот, Депакен, Заронтин, Нейронтин, Барбита, Солфетон и Фелбатол. Также предусмотрены фармацевтические композиции в упаковке, содержащие фармацевтическую композицию, включающую, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, и другую композицию, включающую один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, используемых при лечении эпилепсии, таких как, помимо прочего, Дилантин, Луминол, Тегретол, Депакот, Депакен, Заронтин, Нейронтин, Барбита, Солфетон и Фелбатол.

Также предусмотрены способы лечения нарушений памяти и когнитивных нарушений, связанных с рассеянным склерозом, включающие введение субъекту, одновременно или последовательно, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь и одного или нескольких дополнительных агентов, используемых при лечении рассеянного склероза таких как, помимо прочего, Детрол, Дитропан, Оксиконтин, Бетасерон, Авонекс, Азатиоприн, Метотрексат и Копаксон. При способах, использующих одновременное введение, агенты могут быть представлены в виде комбинированной композиции или могут быть введены раздельно. Также предусмотрены фармацевтические композиции, включающие, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, и один или несколько дополнительных агентов, используемых при лечении рассеянного склероза таких как, помимо прочего, Детрол, Дитропан, Оксиконтин, Бетасерон, Авонекс, Азатиоприн, Метотрексат, и Копаксон. Также предусмотрены фармацевтические композиции в упаковке, содержащие фармацевтическую композицию, включающую, по крайней мере, один химический объект, описанный здесь, и другую композицию, включающую один или несколько дополнительных фармацевтических агентов, используемых при лечении рассеянного склероза, таких как, помимо прочего, Детрол, Дитропан, Оксиконтин, Бетасерон, Авонекс, Азатиоприн, Метотрексат и Копаксон.

При использовании в сочетании с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими агентами описанные здесь вещества могут быть введены до, во время или после введения дополнительного фармацевтического агента или агентов.

Дозировка соединений, описанных здесь, зависит от различных факторов, включая в частности синдром, который лечится, тяжесть симптомов, путь введения, частота дозирования, используемое соединение, его эффективность, токсикологический профиль, фармакокинетический профиль соединения и наличие каких-либо вредных побочных эффектов, а также от других факторов.

Химические объекты, описанные здесь, обычно вводятся в режимах дозирования обычных для ингибиторов КМО. Например, химическое соединение может быть введено, в одной или нескольких дозах, перорально в дозировке в целом 0.001-100 мг/мг/день, например, 0.01-100 мг/кг/день, также как 0,1-70 мг/кг/день, например, 0.5-10 мг/кг/день. Стандартная лекарственная форма может содержать в целом 0.01-1000 мг, по крайней мере, одного химического соединения, описанного здесь, например, 0.1-50 мг по крайней мере, одного химического соединения, описанного здесь. Для внутривенного введения, соединения могут вводиться в одной или нескольких дозах, в дозировке, например, 0.001-50 мг/кг/день, также как 0.001-10 мг/кг/день, например, 0.01-1 мг/кг/день. Стандартная лекарственная форма может содержать, например, 0.1-10 мг, по крайней мере, одного химического объекта, описанного здесь.

Меченая форма химического объекта, описанного здесь, может быть использована как диагностическое вещество для выявления и/или получения соединения, которое имеет функцию регулирования активности КМО, описанной здесь. Химические объекты, описанные здесь, также дополнительно могут быть использованы для проверки, оптимизации и стандартизации биотестирования.

Под "меченым" здесь подразумевается соединение, которое непосредственно или опосредованно было помечено меткой, которая обеспечивает обнаруживаемый сигнал, например, радиоизотоп, флуоресцентная метка, фермент, антитело, частицы, такие как магнитные частицы, хемилюминисцентная метка или специфичные связанные молекулы и т.д. Специфически связанные молекулы включают пары, такие как биотин и стрептавидин, дигоксин и антидигоксин и т.д. Для специфического связывания элементов дополнительный элемент, как правило, метится молекулой, которая обеспечивает обнаружение, в соответствии с известными процедурами, описанными выше. Метка может непосредственно или опосредовано обеспечивать обнаруживаемый сигнал.

При проведении процедур по методам, описанным здесь, конечно, следует понимать, что они применительны к определенным буферам, средам, реагентам, клеткам, условиям и также не предназначены для ограничения, но следует считать так, как будто они включают все соответствующие материалы, признанные у специалистов в данной области, и которые представляют интерес или ценность, в частности в представленном контексте. Например, очень часто можно заменить одну буферную систему или среду на другую и достичь аналогичных, если не идентичных, результатов. Те специалисты в данной области, которые будут обладать достаточными знаниями в этих системах и методологиях таким образом, чтобы быть в состоянии без неоправданных экспериментов сделать замены, которые будут оптимально сохранять цели, используемых способов и процедур, описанных тут.

ПРИМЕРЫ

Химические объекты, композиции, и способы, раскрытые в настоящей заявке, далее иллюстрируются следующими, неограничивающими их примерами.

Используемые в настоящей заявке сокращения имеют следующие значения. Если аббревиатура не определена, она имеет свое общепринятое значение.

CDI=карбонилдиимидазол

DCM=дихлорметан

DME=диметиловый эфир

DMEM=Среды Игла в модификации Дульбекко

DMF=Н,"М-диметилформамид

DMSO=диметилсульфоксид

EDCHCl=1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид

ЕtOН=этанол

Et2O=диэтиловый эфир

EtOAc=этилацетат

g=грамм

hr=час

hrs=часы(ов)

HOBt=трет-бутиловый спирт

LiHMDS=гексаметилдисилазид лития

LC/MS=жидкостная хроматография/масс-спектрометрия

mg=миллиграмм

мин=минут

мл=миллилитр

mmol=миллимоли

мм=миллимолярный

ng=нанограмм

нм=нанометр

нм=наномолярный

PBS=натрий-фосфатный буфер

rt=комнатная температура

ТВМЕ=метил-трет-бутиловый эфир

ТГФ=тетрагидрофуран

TMOF=триметилформиат

мкл=микролитр

µM=микромолярный

Экспериментальная часть

Коммерчески доступные реагенты и растворители (HPLC класс) использовались без дополнительной очистки.

Тонкослойный хроматографический (TLC) анализ был выполнен с помощью Kieselgel 60 F254 (Merck) пластин и визуализирован с помощью УФ-света. Микроволновые реакции были проведены, используя СЕМ фокусированных микроволн.

Аналитическая HPLC-MS выполнена на Agilent HP1 100 и Шимадзу 2010, системах использую колонку с обращенной фазой Atlantis dC18 (5 мкм, 2.1×50 мм), градиент 5-100% В (А=вода/0.1% муравьиная кислота, В=ацето нитрил/0.1% муравьиная кислота) за 3 минуты, вводимый объем 3 мкл, скорость потока=1.0 мл/мин. УФ-спектры зарегистрированы при 215 нм, используя Waters 2487 двойной по длине волны УФ детектор или систему Шимадзу 2010. Масс-спектры получены в диапазоне m/z от 150 до 850 при скорости образца 2 скана в секунду, используя Waters ZMD и для больших m/z от 100 до 1000 при скорости образца 2Hz, используя ионизацию Электроспреем, с помощью Шимадзу 2010 LC-MS системы или аналитической HPLC-MS выполненой на Agilent HP1 100 и Шимадзу 2010 системах, используя колонки с обращенными фазами Water Atlantis dC18 (3 мкм, 2.1×100 мм), градиент 5-100% В (А=вода/0.1% муравьиная кислота, В=ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота) за 7 минут, вводимый объем 3 мкл, скорость потока=0.6 мл/мин. УФ-спектры регистрировали при 215 нм, используя Warets 2996 серию фотодиодов или на Шимадзу 2010 системе. Масс-спектры получены в диапазоне m/z от 150 до 850 при скорости образца 2 скана в секунду, используя Waters ZQ и для больших m/z от 100 до 1000 при скорости образца 2H2, используя ионизацию Электроспреем, с помощью Шимадзу 2010 LC-MS системы. Данные объединены и сообщены, используя OpenLynx и OpenLynx Browser программное обеспечение или с помощью Шимадзу PsiPort программного обеспечения,

1 г/1 мл=1 объем

Общая методика

Метод А. Амидное связывание. К раствору карболовой кислоты (1 экв.) в DMF добавляют EDCHCl (1 экв.) и НОВt (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут, после чего добавляют соответствующий амин. Реакцию контролируют с помощью LCMS. После завершения реакционную смесь выливают в воду, в результате чего осадок выпадает из раствора и фильтруется, промывается водой, гептаном и сушится в вакууме, давая целевое соединение, или, если осадок не образовался, реакционную смесь экстрагируют EtOAc (3 X) и объединенные органические слои промывают водой, насыщенным водным NaCl, сушат (Na2SO4 или MgSO4) и растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт. Очистка проводилась с помощью колоночной флеш-хроматографии, препаративной HPLC или комбинацией обеих.

Метод В. Амидное связывание, К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в DCM (20 объемов) в атмосфере азота добавляют оксалилхлорид (3 экв.) и 1 каплю DMF (катализатор). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут, после чего растворители удаляют в вакууме. Добавляют DCM (20 объемов) или ТГФ (20 объемов), а затем требуемый амин (от 1 до 3 экв.) и триэтиламин (2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. Реакцию контролируют с помощью LCMS до завершения, после чего добавляют воду. Реакционную смесь затем экстрагируют с помощью DCM и органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 или MgSO4 и растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт. Очистка проводилась с помощью колоночной флеш-хроматографии, препаративной HPLC, комбинацией обеих или растиранием в соответствующем растворителе.

Пример 1 Получение аналогов пиримидина

Схема 1 Стадия 1

К перемешиваемой суспензии дихлорпиримидина (1 экв.) в 1,4-диоксане (15 объемов) добавляют борную кислоту (0.7 экв.) и Рd(РРh3)4 (0.025 экв.). 2 М водный раствор К2СО3 (7.5 объемов) добавляют к полученной смеси, которую нагревают при 90°С в течение ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в смеси EtOAc: вода (1:1) (100 объемов) и полученный раствор фильтруют через целит. Органический слой отделяют, и водный слой далее экстрагируют EtOAc (50 объемов). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaCl (20 объемов), сушат над Na2SO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флеш-хроматографии (элюент: [от 0:1 до 1:19] EtOAc: гептан), что дает требуемые целевые соединения.

Стадия 2

4-Хлор-6-замещенный-фенилпиримидин (1 экв.), PdCl2(dppf). DCM (0.05 экв.) и триэтиламин (2 экв.) суспендируют в дегазированном МеОН (50 объемов) в бомбе, оснащенной магнитной мешалкой. Атмосферу в реакционном сосуде вытесняют с помощью N2 путем последовательного вакуумирования и заполнения газообразным N2 (данный процесс повторяют три раза). Бомбу затем продувают током СО путем последовательного заполнения СО и вакуумированием. В сосуде создают давление СО в 5 бар, нагревают при 50°С при перемешивании в течение 5 часов. Реакционному сосуду позволяют охладиться до комнатной температуры до продувания с помощью СО и заполнения азотом. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток растворяют в EtOAc (30 объемов) и воде (30 объемов). Раствор фильтруют через вату и органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaCl (15 объемов), сушат над Na24, фильтрутот и концентрируют при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (элюент: [от 0:1 до 1:9] EtOAc: гептан) дает целевые соединения.

Стадия 3

6-Замещенный-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир (1 экв.) суспендируют в МеОН (20 объемов), 1 М водном растворе NaOH (20 объемов) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь подкисляют 2 М водным раствором НСl. Растворимые продукты экстрагируют DCM (2×20 объемов) и объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и концентрирование при пониженном давлении приводит к целевым соединениям. Нерастворимые продукты отфильтровывают, промывают водой (3×10 объемов) и гептаном (3×10 объемов) перед сушкой в вакууме, что дает целевые соединения.

Стадия 4

Требуемые аналоги амида получают по методике, описанной в Методе А или В.

Пример 2

Стадия 1

4-Хлор-6-замещенный-фенилпиримидин (1 экв.) суспендируют в гидроксиде аммония (60 объемов) перед облучением при 100°С микроволнами в течение 1 часа при перемешивании. Реакционную смесь экстрагируют DCM (5×20 объемов). Растворитель удаляют в вакууме, что дает целевое соединение.

Стадия 2

6-Замещенный-фенилпиримидин-4-иламин (1 экв.) суспендируют в диоксане (30 объемов). Добавляют гидрид натрия (от 3 до 10 экв.) и суспензию перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют соответствующий сульфонилхлорид (1.1 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре от 1 до 5 дней. Реакцию гасят добавлением воды (40 объемов), EtOAc (40 объемов) добавляют и смесь разделяют. Водный слой промывают EtOAc (3×20 объемов) и органический слой отбрасывается. Водный слой затем подкисляют до рН ~1 с помощью концентрированной НСl и экстрагируют ЕtOАс (4×40 объемов). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaCl (40 объемов), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает целевые соединения.

Стадия 3

6-Замещенный-фенилпиримидин-4-иламин (1 экв.) суспендируют в диоксане (20 объемов). Добавляют гидрид натрия (4 экв.) и суспензию перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляют соответствующий хлорангидрид (1.1 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Последующее добавление гидрида натрия (4 экв.) было необходимо и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасят путем добавления воды (75 объемов) и подкисляют НСl (до рН 1). Кислый раствор экстрагируют DCM (2×50 объемов). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaCl (50 объемов), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из горячего NaОН, что дает целевое соединение.

Стадия 1

К перемешиваемому раствору амида 6-(3-хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1 экв.) в DMF (25 объемов) добавляют гидрид натрия (1.1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут и добавляют метилиодид (2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды от 3 до 4 часов. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом или DCM. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой амид, который затем очищают с помощью колоночной флеш-хроматографии или препаративной HPLC.

Пример 4

Стадия 1

К перемешиваемому раствору 6-(3-хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1 экв.) или метиловому эфиру 6-(3,4-дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты в ТГФ (20 объемов) добавляют по каплям 1 М водный раствор NaOH. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды и полученный осадок фильтруют и промывают смесью вода/ТГФ или водой, а затем гептаном, что дает описанные соли.

Пример 5

Стадия 1

К перемешиваемому раствору 6-(3-хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1 экв.), растворенной в минимальном количестве ТГФ, добавляют циклогексиламин. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и полученный осадок фильтруют и промывают ТГФ, что дает описанную соль.

Пример 6

Стадия 1

К перемешиваемой суспензии 6-(3-хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламида (1 экв.) в метаноле добавляют 6 н. водный раствор НСl при температуре окружающей среды. После того как наблюдалось полное растворение, растворители удаляют в вакууме и полученную соль очищают последовательным растиранием в ацетоне и метил-трет-бутиловом эфире. Перекристаллизация из этанола дает описанное соединение.

Пример 7

Стадия 1

К перемешиваемому раствору 6-(замещенной-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоте (1 экв.) в DCM (20 объемов) в атмосфере азота добавляют оксалилхлорид (3 экв.) и 1 каплю DMF (катализатор). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут, после чего растворители удаляют в вакууме. Полученный остаток используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 2

Полученный остаток растворяют в ТГФ (10 объемов). Триэтиламин (1 экв.) и соответствующий сульфонамид (1.5 экв.) добавляют к реакционной смеси, которую перемешивают при температуре окружающей среды от 4 до 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток очищают растиранием с водой и диэтиловым эфиром. Твердое вещество фильтруют и промывают водой и DCM. В случае когда выпадениия осадка не происходит, растворитель удаляют в вакууме и добавляют DCM. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем 2 М раствором лимонной кислоты, сушат над Na2SO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, что дает сырое соединение, которое очищают с помощью колоночной флеш-хроматографии (элюент: от [1:10] до [1:0] ЕtOАс:гептан), что дает желаемое целевое соединение.

Пример 8

Стадия 1

К перемешиваемому раствору формамидин-ацетата (1 экв.) в этаноле (50 объемов) добавляют раствор этоксида натрия в этаноле (2% масс/масс) (3 экв.) при 0°С и реакционную смесь перемешивают при данной температуре 30 минут. К полученной смеси добавляют раствор диэтилфтормалоната (1 экв.) в этаноле (5 объемов) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют концентрированную НСl (3 объема), чтобы довести рН реакционной смеси до рН 6. Полученный осадок фильтруют, промывают изопропанолом, диэтиловым эфиром и гексаном, что дает желаемое промежуточное соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2

К перемешиваемому раствору N,N-диметиланилина (1 экв.) в оксихлориде фосфора (4 объемов) добавляют 5-фтор-пиримидин-4,6-диол (1 экв.) и реакционную смесь нагревают при кипячении 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток выливают на лед. Желаемое промежуточное соединение затем экстрагируют ЕtOАс. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, что дает желаемое промежуточное соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3

4,6-Дихлор-5-фторпиримидин (1 экв.), 3,4-дихлорфенил борную кислоту (0.7 экв.) и Рd(РРh3)4 (0.05 экв.) суспендируют в 1,4-диоксане (20 объемов). Добавляют 2М водный раствор К2СО3 (6.75 объемов) и реакционную смесь нагревают при 90°С при перемешивании в течение 2 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕtOАс и воде. Смесь разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют ЕtOАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над Na2SO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флеш-хроматографии (элюент: [1:15] ЕtOАс:гептан), что дает требуемое целевое соединение.

Стадия 4

4-Хлор-6-(3,4-дихлорфенил)-5-фторпиримидин (1 экв.), PdCl2(dppf). DCM (0.05 экв.) и триэтиламин (2 экв.) суспендируют в дегазированном МеОН (50 объемов) в бомбе, оборудованной магнитной мешалкой. Атмосферу в реакционном сосуде вытесняют с помощью N2 путем последовательного вакуумирования и заполнения газообразным N2 (данный процесс повторяют три раза). Бомбу затем продувают током СО путем последовательного заполнения СО и вакуумированием. В сосуде создают давление СО в 5 бар, нагревают при 50°С при перемешивании 5 часов. Реакционному сосуду позволяют охладиться до комнатной температуры, перед продуванием СО и заполнением N2. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток растворяют в ЕtOАс (30 объемов) и воде (30 объемов). Раствор фильтруют через вату и органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaCl (15 объемов), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (элюент: [1:15] ЕtOАс:гептан) дает целевые соединения.

Стадия 5

Метиловый эфир 6-(3,4-дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1 экв.) суспендируют в ТГФ (30 объемов), 2 М водном растворе NaOH (5 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в EtOAc и воде. Водный слой отделяют и осадок удаляют фильтрацией. Водный слой подкисляют концентрированной НСl и полученный осадок фильтруют и промывают водой, что дает желаемое целевое соединение.

Стадия 6

Требуемые аналоги амида получают по методике, описанной в Методе В, и очищают затиранием в смеси ацетонитрил/вода (1/1).

Пример 9

Стадия 1

2-Хлоризоникотиновую кислоту (1 экв.), 3-хлорфенилбороновую кислоту (1.5 экв.) и Рd(РРh3)4 (0.03 экв.) суспендируют в 1,4-диоксане (20 объемов). Добавляют 2 М водный раствор К2СО3 (7.5 объемов) к реакционной смеси, которую нагревают при 90°С при перемешивании в течение 16 часов в атмосфере N2. 3-Хлорфенилбороновую кислоту (0.5 экв.), Рd(РРh3)4 (0.03 экв.) и 2 М водный раствор К2СО3 (7.5 объемов) добавляют к реакционной смеси, которую нагревают при 90°С дополнительно, в течение часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают ЕtOАс и дихлорметаном. Водный слой подкисляют концентрованной НСl, и полученный осадок выделяют фильтрацией и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2

К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения, полученного на Стадии 1, в метаноле (50 объемов) добавляют концентрированную НСl (4 капли) и реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в DCM и воде. Органическую фазу собирают и растворитель удаляют в вакууме. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (элюент: [1:20] ЕtOАс:гептан) с последующей препаративной HPLC дает целевое соединение.

Стадия 3

К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-(3-хлорфенил)изоникотиновой кислоты (1 экв.) в ТГФ (30 объемов) добавляют 2 М водный раствор NaOH (8 объемов) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 2 М растворе НСl и полученный осадок отфильтровывают и промывают водой и гептаном, что дает желаемое целевое соединение.

Пример 10

Стадия 1

К перемешиваемой суспензии метилового эфира 4-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) в 1,4-диоксане (20 объемов) добавляют соответствующую замещенную фенилборную кислоту (1.1 экв.) и Рd(РРh3)4 (0.05 экв.). Добавляют 2 М водный раствор К2СО3 (7.5 объемов) и реакционную смесь нагревают при 90°С при перемешивании в течение 16 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученный осадок выделяют фильтрацией, что дает промежуточное соединение кислоты в виде калиевой соли, которую используют без дополнительной очистки на следующей стадии. В случае 3-хлорфенильного аналога в результате охлаждения не образуется осадок, следовательно, растворитель удаляют в вакууме, Полученный остаток растворяют в EtOAc и воде. Обе фазы разделяют. EtOAc удаляют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью колоночной флеш-хроматографии (элюент: [5:95] метанол:DCM), что дает желаемый метиловый эфир 4-(3-хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты. Водную фазу подкисляют и полученный осадок выделяют фильтрацией и используют, как описано на Стадии 2. Дальнейшая очистка проводилась с помощью препаративной HPLC, что дает требуемую 4-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновую кислоту.

Стадия 2

Требуемые аналоги амида получают по методике, описанной в Методе А из гидрохлорида 4-(3-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты, и очищают затиранием в смеси ацетонитрил/вода (1/1) или в воде, а затем в гептане.

Стадия 3

Выделенную на Стадии 1 калиевую соль суспендируют в НСl (2М) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Твердое вещество фильтруют и промывают водой, что дает желаемое целевое соединение.

Стадия 4

Требуемые аналоги амида получают по методике, описанной в Методе А, из калиевой соли 4-(замещенной-фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты и очищают затиранием в смеси ацетонитрил/вода (1/1) или в воде, а затем в гептане.

Пример 11

Следующие соединения получают в основном, как описано выше.

Название по ИЮПАК Масс-спектроскопические результаты
6-(2-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=283, 94% @ время удерж.=3.90 мин
6-(2-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=269,100% @ время удерж.=3.34 мин
N-[6-(2-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-ил]-метансульфонамид [M+H]+=311,98% @ время удерж.=4.00 мин
Название по ИЮПАК Масс-спектроскопические результаты
3,4-Диметокси-N-[6-(2-трифторметил фенил)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид [M+H]+=318, 98% @ время удерж.=3.92 мин
N-[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-метансульфонамид [M+H]+=440, 100% @ время удерж.=4.41 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=283, 100% @ время удерж.=4.47 мин
N-[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-3,4-диметоксибензолсульфонамид [M+H]+=440, 100%@ время удерж.=3.88 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый [M+H]+=249, 97% @ время удерж.=3.98 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=235, 100% @ время удерж.=3.66 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты натриевая [M+H]+=235, 89% @ время удерж.=3.93 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота циклогексиаммониевая соль [M+H]+=235, 92% @ время удерж.=3.84 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-амид [M+H]+=345, 95% @ время удерж.=4.17 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламил [M+H]+=311,100% @ время удерж.=3.74 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламида гидрохлорид [M+H]+=311,100% @время удерж. 3.73 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+269, 100% @ время удерж.=4.04 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты натриевая соль [M+H]+=269/271, 100% @ время удерж.=4.17 мин
6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=269, 99% @ время удерж.=4.30 мин
6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=283, 99% @ время удерж.=4.58 мин
N-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-никотинамид [M+H]+=318, 94% @ время удерж.=3.39 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=297, 100% @ время удерж.=4.78 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=283, 99% @ время удерж.=4.43 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-2-метил-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [M+H]+359,100% @ время удерж.=4.50 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,6-диметилпиридин-3-ил)-амид [M+H]+=339, 100% @ время удерж,=3.17 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид [M+H]+312, 98% @ время удерж.=4.00 мин
6-(4-Морфолин-4-ил-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=300, 96% @время удерж.=3.61 мин
Название по ИЮПАК Масс-спектроскопичсские результаты
6-(4-Фтор-3 -трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=300, 95% @ время удерж.=4.39 мин
6-(3-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=282, 97% @ время удерж.=4.16 мин
6-(4-Фтор-3-трифторметил(фенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=286, 100% @ время удерж.=4.07 мин
6-(3-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-2-иламид [M+H]+=345, 100% @ время удерж.=4,92 мин
6-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [M+H]+=363, 99% @ время удерж.=4.06 мин
6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [M+H]+=344, 100% @ время удерж.=4.38 мин
6-(3-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [M+H]+=344, 100% @ время удерж. - 3.89 мин
6-(3-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=268, 100% @ время удерж.=3.78 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты этиламид [M+H]+=262, 99% @ время удерж.=4.34 мин
6-(5-Фтор-пиридин-3-ил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=219, 99% @ время удерж.=2.66 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты амид [M+H]+=234, 100% @ время удерж.=3.60 мин
6-(3-Фтор-5-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=300, 100% @ время удерж.=4.52 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиламид [M+H]+=248, 100% @ время удерж. - 3.85 мин
6-(5-Фторпиридин-3-ил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+ 233, 100% @ время удерж.=2.96 мин
6-(3-Фтор-5-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=286, 97% @ время удерж.=4.26 мин
6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+ 249, 100% @ время удерж.=3.30 мин
6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=236, 100% @ время удерж.=2.92 мин
6-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=301,100% @ время удерж.=4.17 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты изопропиламид [M+H]+ 275, 99% @ время удерж,=4.68 мин
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-морфолин-4-ил-метанон [M+H]+ 304,] 00% @ время удерж.=3.64 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота пропиламид [M+H]+=276, 100% @ время удерж.=4.39 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты фениламид [M+H]+=309, 100% @ время удерж.=5.17 мин
Название по ИЮПАК Масс-спектроскопические результаты
6-Пиридин-3-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты метилового эфира трифторацетат [M+H]+=216 J 00% @ время удерж.=2.27 мин
6-Фенил пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=201,100% @ время удерж.=3.29 мин
6-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=286, 100% @ время удерж.=4.03 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты о-толиламид [M+H]+=324,100% @ время удерж.=5.08 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты п-толиламид [M+H]+=323, 100% @ время удерж.=5.40 мин
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-метанон [M+H]+=350/352, 100%@ время удерж.=4.57 мин
6-Фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=215, 99% @ время удерж.=3.55 мин
6-(2,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=251, 98% @ время удерж.=3.76 мин
6-(2,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=237, 100% @ время удерж.=3.41 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-метоксипиридин-3-ил)-амид [M+H]+=341, 100% @ время удерж.=4.53 мин
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон [M+H]+=336, 100% @ время удерж.=4.57 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты м-толиламид [M+H]+=324, 100% @ время удерж.=5.25 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амид [M+H]+=325, 1 00% @ время удерж.=3.71 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид [M+H]+=341, 100%@время удерж.=4.15 мин
6-(3-Хлор-2-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=267, 100% @ время удерж.=3,99 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты диметиламид [M+H]+=262, 100% @ время удерж.=3.73 мин
6-(3-Хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=262, 99% @ время удерж.=4.48 мин
4-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил]-пиперазин-2-он [M+H]+=317, 100% @ время удерж.=3.30 мин
6-Фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [M+H]+=277, 100% @ время удерж.=3.30 мин
6-(3-Хлор-2-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=253, 97% @ время удерж.=3.96 мин
6-(3,4-Дихлорфениламино-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=297, 100% @ время удерж.=4.21 мин
Название по ИЮПАК Масс-спектроскопические результаты
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4-метоксипиридин-3-иламид [M+H]+=341, 99% @ время удерж.=3.19 мин
6-(3-Хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=249, 100% @ время удерж.=3.88 мин
6-(3-Хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [M+H]+=325, 100% @ время удерж.=4.14 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтил)-амид [M+H]+=278, 100% @ время удерж.=3.56 мин
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-метанон [M+H]+=318, 100% @ время удерж.=3.42 мин
6-(3-Метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=231, 100% @ время удерж.=3.20 мин
6-(3-Метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=245, 99% @ время удерж.=3.80 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота бензиламид [M+H]+=324, 100% @ время удерж.=4.97 мин
6-Морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорид [M+H]+=210, 100% @ время удерж. 1.02
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон [M+H]+=317, 100% @ время удерж.=2.66 мин
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-пирролидин-1-ил-метанон [M+H]+=287, 100% @, время удерж.=4.56 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты ((S)-2-гидроксипропил)-амид [M+H]+=292, 100% @ время удерж.=3.78 мин
6-м-Толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=229, 100% @ время удерж.=4.06 мин
1-{4-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон [M+H]+=345, 100% @ время удерж.=3.51 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты ((R)-2-гидроксипропил)-амид [M+H]+=292, 100% @ время удерж.=3.77 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метоксифенил)-амид [M+H]+=340, 100% @ время удерж.=5.45 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4-метоксифенил)-амид [M+H]+=339, 100% @ время удерж.=5.43 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (3-метоксифенил)-амид [M+H]+=340, 100% @ время удерж.=5.16 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-сульфонат натрия [M+H]+=271, 96.9% @ время удерж.=3.13 мин
6-м-Толилпиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=215, 100% @ время удерж.=3.90 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метилфениламид [M+H]+=324, 100% @ время удерж.=4.48 мин
Название по ИЮТТАК Масс-спектроскопические результаты
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил 1-(2,3-дигидроиндол-1 -ил)-метанон [M+H]+=369, 100% @ время удерж.=5.38 мин
N-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил метансульфонамид [M+H]+=31 1/313, 100%@ время удерж.=4.08 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-2-иламид [M+H]+ - 310, 100% @ время удерж.=4.98 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-4-иламид [M+H]+=310, 100% @ время удерж.=3.08 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид [M+H]+ 324, 97% @ время удерж.=2.98 мин
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(4-метилпиперидин-1-ил)-метанон [M+H]+=316, 97% @ время удерж.=4.64 мин
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанон [M+H]+=304, 100% @ время удерж.=3.48 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты [1,3,4]тиадиазол-2-иламид [M+H]+=317, 100% @ время удерж.=4.18 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты изоксазол-3-иламид [M+H]+ - 300, 93% @ время удерж.=4.48 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота ((R)-1-фенилэтил)-амид [M+H]+=338, 100% @ время удерж.=5.11 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота ((S)-1-фенилэтил)-амид [M+H]+=338, 100% @ время удерж.=5.10 мин
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-метанон [M+H]+=304,] 00% @ время удерж.=3.48 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты [4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил]-амид [M+H]+=408, 99% @ время удерж.=3.30 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-трифторметил-пиридин-3-ил)-амид [M+H]+=378, 100% @ время удерж.=5.13 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (пиридин-3-илметил)-амид [M+H]+=324, 100% @ время удерж.=3,15 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридазин-3-иламид [M+H]+ 311,100% @время удерж.=4.36 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиразин-2-иламид [M+H]+=311, 98% @ время удерж.=4.67 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота (4-морфолин-4-ил-фенил)-амид [M+H]+=395, 100% @ время удерж.=4.91 мин
Название по ИЮПАК Масс-спектроскопические результаты
(S)-1-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил]-пирролидин-2-карбоновая кислота [M+H]+=331,100% @ время удерж.=3.39 мин
(R)-1-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил]-пирролидин-2-карбоновая кислота [M+H]+=331, 99% @ время удерж.=3.41 мин
Азетидин-1-ил-[6-(3-хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-метанон [M+H]+=273, 100% @ время удерж.=4.25 мин
6-(4-Метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=231, 100% @ время удерж.=3.52 мин
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-метанон [M+H]+=335, 100%@время удерж.=5.32 мин
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-метанон [M+H]+=384, 100% @ время удерж.=5.13 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты фенилам ид [M+H]+=344, 100% @ время удерж.=5,41 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты п-толиламид [M+H]+=358, 100% @ время удерж.=5.61 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота (5-метоксипиридин-3-ил)-амид [M+H]+=374, 100% @ время удерж.=4,67 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид [M+H]+=346, 100% @ время удерж.=4.47 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-метилпиридин-3-ил)-амид [M+H]+=360, 100% @ время удерж.=3.82 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-метилпиридин-3-ил)-амида гидрохлорид [M+H]+=358, 100% @ время удерж.=3.76 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метилпиридин-3-ил)-амид [M+H]+=360, 100% @ время удерж.=4.09 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-2-иламид [M+H]+=312, 100% @ время удерж.=4.12 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метил-п-толил-амид [M+H]+=338, 100% @ время удерж.=4.68 мин
6-(3-Фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=232, 100% @ время удерж.=3.87 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота (6-метилпиридин-3-ил)-амид [M+H]+=325, 100% @ время удерж.=3.39 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота (2-метилпиридин-3-ил)-амид [M+H]+=325, 100%@время удерж.=3.63 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота (4-фторфенил)-амид [M+H]+=327, 100% @ время удерж.=5.25 мин
Название по ИЮПАК Масс-спектроскопические результаты
6-(3-Фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=219, 100% @ время удерж.=3.54 мин
6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты фениламид [M+H]+=344, 100% @ время удерж.=5.47 мин
[6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон [M+H]+=369, 100% @ время удерж.=5.38 мин
6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты п-толиламид [M+H]+=358, 100% @ время удерж.=5.67 мин
6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид [M+H]+=375, 100% @ время удерж.=4.75 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид [M+H]+=314,100% @ время удерж.=4.39 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-амид [M+H]+=313, 99% @ время удерж.=4.15 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота (4-метоксифенил)-метиламид [M+H]+=354, 100%@ время удерж.=4.52 мин
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон [M+H]+=349, 100% @ время удерж.=5.28 мин
6-(3-Фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [M+H]+=294, 100% @ время удерж.=3.61 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-амид [M+H]+=389,100% @ время удерж.=5.43 мин
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(5-фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон [M+H]+=354, 100%@время удерж.=5.04 мин
(5-Хлор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-[6-(3-хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-метанон [M+H]+=370, 100% @ время удерж.=5.31 мин
6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид [M+H]+=345, 97%@время удерж.=4.56 мин
6-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=316, 99% @ время удерж.=4.62 мин
6-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=302, 100% @ время удерж.=4.38 мин
6-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [M+H]+=379, 100% @ время удерж.=4.34 мин
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(2,3-дигидропирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-метанон [M+H]+=337, 100% @ время удерж.=3.24 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-метиламид [M+H]+=403, 100% @ время удерж.=4,85 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты тиазол-2-иламид [M+H]+=316, 100% @ время удерж.=4,75 мин
Название по ИЮПАК Масс-спектроскопические результаты
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота (3-метилизоксазол-5-ил)-амид [M+H]+=314/316,100% @ время удерж.=4.69 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота (5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-амид [M+H]+=315/317, 100% @ время удерж.=3.92 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты оксазол-2-иламид [M+H]+=300/302,100% @ время удерж.=4.08 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота (3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-амид [M+H]+=331, 99% @ время удерж.=4.59 мин
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота (4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амид LCMS не получен
6-(3,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый [M+H]+=251, 100% @ время удерж.=4.11 мин
6-(5-Хлор-2-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=267, 100% @ время удерж.=4.31 мин
6-(3,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=236, 100% @ время удерж.=3.74 мин
6-(3,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид [М+Н]=314, 98% @ время удерж.=4.09 мин
6-(5-Хлор-2-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=253, 100% @ время удерж. =3.64-3.93 мин
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(1',2'-дигидро-спиро[циклопропан-1,3'-[3 Н] индол]-1')-метанон [M+H]+=395, 100% @ время удерж.=5.69 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,6-диметилпиридин-3-ил)-амид [M+H]+=374, 100% @ время удерж.=3.69 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,6-диметилпиридин-3-ил)-амид [M+H]+=372, 100% @ время удерж.=3.56 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота (3-метил-изоксазол-5-ил)-амид [M+H]+=348, 100% @ время удерж.=5.13 мин
6-(3-Хлор-4-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=266, 100% @ время удерж.=4.35 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-амид [M+H]+=350, 99% @ время удерж.=4.19 мин
6-(3-Хлор-4-метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=279, 100% @ время удерж.=4.35 мин
6-(3-Хлор-4-метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=264, 100% @ время удерж.=3,73-4.10 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид [M+H]+=360, 100% @ время удерж.=3.46 мин
Название по ИЮПАК Масс-спектроскопические результаты
6-(3-Хлор-4-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=292, 100% @ время удерж.=3.92-4.23 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты [1,3,4]тиадиазол-2-иламид [M+H]+=351, 100% @ время удерж.=4.42 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-аминоэтил)-амид [M+H]+=312, 96% @ время удерж.=3.18 мин
(5-Хлор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-метанон [M+H]+=405, 100% @ время удерж.=5.44 мин
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил] -(5-фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон [M+H]+=387, 100% @ время удерж.=5.46 мин
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил] -(5-морфолин-4-ил-2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон [M+H]+=455, 100% @ время удерж.=5.17 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-5 -фтор-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=286, 100% @ время удерж.=3.85 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота пиридин-4-иламид [M+H]+=346, 100% @ время удерж.=3.33 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота пиридин-2-иламид [M+H]+=344, 100% @ время удерж.=5.19 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-амид [M+H]+=347, 98% @ время удерж.=4.40 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты изоксазол-3-иламид [M+H]+=334, 100% @ время удерж.=4.68 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты тиазол-2-иламид [M+H]+=350, 100% @ время удерж.=4.87 мин
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-метанон [M+H]+=369, 100% @ it=5.25 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-амид LCMS not obtained
4-(3,4-Дихлорфенил)-6-(5-фтор-пиридин-2-ил)-пиримидин [M+H]+=319,100% @ время удерж.=5.41 мин
6-(3,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [IVB-H]+=313,100% @время удерж.=3.82 мин
6-(3-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид [M+H]+=345, 100% @ время удерж.=4.23 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метилпиримидин-5-ил)-амид [M+H]+=359, 100% @ время удерж.=4.47 мин
6-(3-Хлор-4-метилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=263, 99.8% @ время удерж.=4.36 мин
Название по ИЮПАК Масс-спектроскопические результаты
6-(3-Хлор-4-метилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота [M+H]+=248, 100% @ время удерж.=4.21 мин
6-(3-Хлор-4-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [M+H]+=328, 100% @ время удерж.=3.96 мин
6-(3-Хлор-4-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,6-диметилпиридин-3-ил)-амид [M+H]+=358, 100%. @ время удерж.=3.27 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота(2-ацетиламиноэтил)-амид [M+H]+=354, 100% @ время удерж.=3.83 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-сульфоната натриевая соль [M+H]+=304, 99% @ время удерж.=3.88 мин
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон [M+H]+=398, 100% @ время удерж.=5,45 мин
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-метанон [M+H]+=352, 100% @ время удерж.=3.88 мин
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-морфолин-4-ил-метанон [M+H]+=337, 100% @ время удерж.=4.21 мин
6-(3-Хлор-4-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид [M+H]+=329, 100% @ время удерж.=4.21 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=302, 98% @ время удерж.=4.63 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновая [M+H]+=286, 100% @ время удерж.=3.85 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [M+H]+=362, 99% @ время удерж.=4.07 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,6-диметилпиридин-3-ил)-амид [M+H]+=391, 98% @ время удерж.=3.51 мин
6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид [M+H]+=363, 100% @ время удерж.=4.34 мин
2-(3-Хлорфенил)-изоникотиновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=248, 95% @ время удерж.=4.52 мин
2-(3-Хлорфенил)-изоникотиновой кислоты гидрохлорид [M+H]+=234/236, 100%@ время удерж.=3.95 мин
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновая кислота [M+H]+=234/530, 95% @ время удерж.=4,26 мин
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир [M+H]+=248, 98% @ время удерж.=4.50 мин
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [M+H]+=310, 100% @ время удерж.=4.12 мин
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид [M+H]+=309, 100% @ время удерж.=5.15 мин
[4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон [M+H]+=335, 100% @ время удерж.=4.91 мин
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты п-толиламид [M+H]+=323, 100% @ время удерж.=5.37 мин
Название по ИЮПАК Масс-спектроскопические результаты
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид [M+H]+=340, 99% @ время удерж.=4.32 мин
4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид [M+H]+=343, 100% @ время удерж.=5.47 мин
4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты п-толиламид [M+H]+=357, 100% @ время удерж.=5.65 мин
4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [M+H]+=345, 100% @ время удерж.=4.21 мин
4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид [M+H]+=375, 100% @ время удерж.=4.72 мин
[4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон [M+H]+=368, 100% @ время удерж.=5.42 мин
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид [M+H]+=310, 100% @ время удерж.=4.23 мин
4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид [M+H]+=342, 100% @ время удерж.=5.40 мин
4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты п-толиламид [M+H]+=357, 100% @ время удерж.=5.59 мин
4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид [M+H]+=344, 98% @ время удерж.=4.13 мин
[4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон [M+H]+=369, 100% @ время удерж.=5.14 мин
4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид [M+H]+=374, 375.7, 100% @ время удерж.=4.66 мин
4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид [M+H]+=268, 98% @время удерж.=4.26 мин
4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид [M+H]+=344, 100% @ время удерж.=4.56 мин
4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид [M+H]+ not observed; poor ionization
4-(3,5 -Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид [M+H]+=344, 100% @ время удерж.=4.67 мин
5-Морфолин-4-ил-пиридин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир [M+H]+=265, 98% @ время удерж.=3.50 мин

Пример 12

Распространенная процедура мониторинга гидроксилирования L-кинуренина (KYN) в 3-гидрокси-кинуренин (30H-K.YN) при помощи LC-MS, описана ниже. Продукт можно измерить путем мониторирования множественных реакций при помощи MS (масс-спектрометрии). Ключевые реагенты:

Соединение: исходная концентрация: 10 мМ в 100% DMSO

Клеточная линия: СНО GST HIS КМО клеточная линия, 1Е4 клетки/лунки/100 мкл в 96-луночном планшете

Субстрат: L-кинуренин (Sigma: Cat# K3750, исходная концентрация: 10 мМ в 100 мМ калий-фосфатного буфера, рН 7.4)

Условия исследования:

Среда: OptiMem (редуцированная сывороточная среда 1х,+L-

глутамин+HEPES - Феноловый красный; GIBCO: Cat#

11058) Объем исследования: 200 мкл

Формат планшета: 96-луночный планшет, прозрачный (Corning) Считывание данных: (количественное определение продукта (30H-KYN),

используя продукт-специфичный MRM Считывающее устройство: LC/MS/MS Протокол исследования:

- готовят последовательные разведения (фактор 3) соединения в 100% DMSO

(наибольшая концентрация=6.67 мМ, 100% DMSO)

[8 точек: 6.67 мМ; 2.22 мМ; 0.74 мМ; 0.247 мМ; 0.082 мМ; 0.027 мМ; 0.009 мМ; 0.003 мМ]

- готовят 300-кратный концентрированный раствор каждой концентрации соединения

(наибольшая концентрация 22.22 мкМ, 0.3% DMSO) в среде OptiMem

[22.2 мкМ; 7.41 мкМ; 2.47 мкМ; 0.82 мкМ; 0.27 мкМ; 0.09 мкМ; 0.03 мкМ; 0.01 мкМ]

- готовят субстрат (10 мМ) при концентрации 1.1 мМ в среде

- удаляют среду из клеточного планшета

- клетки отмывают OptiMem (100 мкл/лунка) и вновь удаляют

- смесь исследования: 90 мкл OptiMem/лунка+90 мкл соединение/лунка каждой

концентрации

[конечная наибольшая концентрация соединения: 10 мкМ; 0.15%DMSO]

[конечная наименьшая концентрация соединения: 0.004 мкМ; 0.15%DMSO]

- предварительная инкубация: 30 минут при 37°С

- добавляют 20 мкл/лунка 11 мМ раствора субстрата (конечная концентрация исследования: 100 мкМ)

- положительный контроль: 200 мкл OptiMem

- отрицательный контроль: 180 мкл OptiMem+20 мкл 1.1 мМ субстрата

- инкубируют ~24 ч при 37°С

- переносят 100 мкл из каждой лунки в прозрачную 96-луночный планшет (Corning)

- добавляют 100 мкл/лунка 10% трихлоруксусной кислоты (ТСА) в воде

- центрифугируют планшет в течение 3 минут при 4000 об/мин, чтобы обнаружить продукт с помощью LC/MS (инъекция 50 мкл/лунка; 2,5-кратное переполнение 20 мкл пробоотборной петли)

Анализ данных: значения IС50 подсчитывают с помощью алгоритма автоматического подгона (А+Анализ).

Пример 13

Способ мониторирования гидроксилирования L-кинуренина (KYN) с образованием продукта 3-гидроксикинуренина (3 OH-K.YN) с помощью LC/MS описан ниже. Продукт определяют количественно путем мониторирования множественных реакций. Ключевые реагенты:

Соединение: Исходные концентрации: 10 мМ в 100% DMSO Фермент: КМО Фермент. приготовленный на Evotec посредством

митохондрий, выделенных из CHO-GST HIS КМО клеток Субстрат: L-Кинуренин (Sigma: Cat# K3750)

[исходная концентрация: 10 мМ в 100 мМ калий-фосфатного

буфера, рН 7.4] Условия исследования;

Буфер: 100 мМ калия фосфата, рН 7.4, 200 мкМ NADPH,

0.4 U/мл G6P-DH (глюкозо 6-фосфатдегидрогеназа),

3 мМ G6P (D-глюкозо 6-фосфат) Объем исследования: 40 мкл

Формат планшета: 384-луночный планшет, прозрачный (Matrix) Считывание данных: количественное определение продукта (3 OH-KYN) с

помощью продукт-специфического MRM Считывающее устройство: LC/MS/MS Протокол исследования:

- готовят последовательное разведение (фактор 3) соединения в 100% DMSO (наибольшая концентрация=10 мМ, 100% DMSO) [8 точек; 10 мМ; 3.33 мМ; 1.1 I мМ; 0.37 мМ; 0.12 мМ; 0.04 мМ; 0.0137 мМ; 0.0045 мМ, 0.0015 мМ]

- готовят 3.33-кратный концентрированный раствор каждой концентрации соединения наибольшая концентрация 300 мкМ, 3% DMSO) в буфере исследования [концентрации: 300 мкМ; 100 мкМ; 33.3 мкМ; 11.1 мкМ; 3.70 мкМ; 1.23 мкМ; 0.41 мкМ;0.137 мкМ]

- готовят субстрат (10 мМ) при концентрации 1 мМ в буфере исследования

- смесь исследования: 4 мкл соединения/лунка каждой концентрации+24 мкл буфер

исследования/лунка+

8 мкл КМО человеческого фермента+4 мкл 1 мМ субстрата (конечная концентрация

100 мкМ)

[конечная наибольшая концентрация соединения: 30 мкМ; 0.3% DMSO]

[конечная наименьшая концентрация соединения: 0.0137 мкМ; 0.3% DMSO]

- положительный контроль: 4 мкл 50 мкМ FCE28833 в буфере исследования [0.5% DMSO] (конечная концентрация исследования=5 мкМ)+24 мкл буфера исследования/лунка+8 мкл КМО человеческого фермента+4 мкл 1 мМ субстрата (конечная концентрация=100 мкМ)

- отрицательный контроль: 28 мкл буфер исследования/лунка+8 мкл КМО человеческого фермента+4 мкл 1 мМ субстрата (конечная концентрация=100 мкМ)

- инкубируют 400 минут при комнатной температуре

- добавляют 40 мкл/лунка 10% трихлоруксусной кислоты в воде, чтобы остановить исследование и осадить белок

- центрифугируют планшет в течение 3 минут при 4000 об/мин

- определение продукта с помощью LC/MS (инъекция 50 мкл/лунка; 2.5-кратное переполнение 20 мкл пробоотборпой петли)

Анализ данных: значения IС50 подсчитывают с помощью алгоритма автоматического подбора (А+Анализ).

Пример 14

Способ мониторирования гидроксилирования L-Кинуренина (KYN) до образования 3-гидрокси-кинуренина (30H-KYN) посредством LC/MS описан. Продукт определяют количественно посредством мониторирования множественных реакций (MRM способ). Ключевые реагенты:

Соединение; Исходные концентрации: 10 мМ в 100% DMSO

Фермент: КМО Фермент приготовленный на Evotec из печени мыши

(в возрасте 4-6 недель) посредством выделения

митохондрий, как это описано в литературе

Субстрат: L-Кинуренин (Sigma: Cat# K3750, исходная концентрация:

10 мМ в 100 мМ калий-фосфатного буфера, рН 7.4)

Условия исследования:

Буфер: 100 мМ калия фосфата, рН 7.4, 200 мкМ NADPH,

0.4 U/мл G6P-DH (глюкозо 6-фосфатдегидрогеназа),

3 мМ G6P (D-глюкозо 6-фосфат) Объем исследования: 40 мкл

Формат планшета; 384-луночный планшет, прозрачный (Matrix)

Считывание данных: количественное определение продукта (3 OH-KYN) с помощью продукт-специфического MRM

Считывающее устройство: LC/MS/MS Протокол исследования:

- готовят последовательные разведения (фактор 3) соединения в 100% DMSO (наибольшая концентрация=10 мМ, 100% DMSO) [8 точек: 10 мМ; 3.33 мМ; 1.1 I мМ; 0.37 мМ; 0.12 мМ; 0.04 мМ; 0.0137 мМ; 0.0045 мМ, 0.0015 мМ]

- готовят 3.33-кратный концентрированный раствор каждой концентрации соединения (наибольшая концентрация 300 мкМ, 3% DMSO) в буфере исследования [концентрации; 300 мкМ; 100 мкМ; 33.3 мкМ; 11.1 мкМ; 3.70 мкМ; 1.23 мкМ; 0.41 мкМ;

0.137 мкМ]

- готовят субстрат (10 мМ) при концентрации 1 мМ в буфере исследования

- смесь исследования: 4 мкл соединения/лунка каждой концентрации+24 мкл буфера

исследования/лунка+8 мкл КМО мышиного фермента+4 мкл 1 мМ субстрата

(конечная концентрация=100 мкМ)

[конечная наибольшая концентрация соединения: 30 мкМ; 0.3% DMSO]

[конечная наименьшая концентрация соединения: 0.0137 мкМ; 0.3% DMSO]

- положительный контроль: 4 мкл 50 мкМ FCE28833 в буфере исследования, 0.5% DMSO [конечная концентрация исследования=5 мкМ]+24 мкл буфера исследования/лунка+8 мкл КМО мышиного фермента+4 мкм 1 мМ субстрата [конечная концентрация=100 мкМ]

- отрицательный контроль: 28 мкл буфера исследования/лунка+8 мкл КМО мышиного фермента+4 мкл 1 мМ субстрата [конечная концентрация=100 мкМ]

- инкубируют 40 минут при комнатной температуре

- добавляют 40 мкл/лунка 10% трихлоруксусной кислоты в воде, чтобы остановить исследование и осадить белок

- центрифугируют планшет в течение 3 минут при 4000 об/мин

- определение продукта с помощью LC/MS (инъекция 20 мкл/лунка; 2-кратное переполнение 10 мкл пробоотборной петли)

Анализ данных: значения IC50 подсчитывают с помощью алгоритма автоматического подбора (А+Анализ).

Пример 15

Использование процедур, аналогичных тем, что описаны в настоящей заявке, следующие соединения были исследованы на активность.

Название по ИЮПАК INН.Мыши@10 мкМ
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 101.4
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 105.6
6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 101.2
6-(3,4-Дихлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 95.5
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 105.5
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 105.6
6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 102.1
6-(3,4-Дихлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновая кислота 102.5
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид 83.5
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид 98.6
N-[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-3,4-диметоксибензолсульфонамид 85.0
N-[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-метансульфонамид 51.2
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты натриевая соль 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты циклогексил аммониевая соль 100,0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты натриевая соль 100,0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид 100.0
Название по ИЮПАК INН.Мыши@10 мкМ
6-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 92.7
6-(3-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 94.5
6-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 94.8
6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид 72.2
6-(3 -Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 77.7
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты этиламид 100.0
6-(5-Фторпиридин-3-ил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 96.1
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты амид 77.5
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиламид 100.0
6-(5-Фторпиридин-3-ил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 87.2
6-(3-Фтор-5-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 75.8
6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 93.2
6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 91.7
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты изопропиламид 100.0
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-морфолин-4-ил-метанон 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пропиламид 72.4
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты фениламид 100.0
6-Пиридин-3-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты метилового эфира трифторацетат 74.5
6-Фенилпиримидин-4-карбоновая кислота 100.0
6-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 80.3
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты о-толиламид 96.2
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты п-толиламид 100.0
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-метанон 100.0
б-Фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 100.0
6-(2,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 100.0
6-(2,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-метокси-пиридин-3-ил)-амид 93.4
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты м-толиламид 96.6
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метилпиридин-3-ил-амид 95.2
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (5-метокси-пиридин-3-ил)-амид 100.0
6-(3-Хлор-2-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты диметиламид 100.0
6-(3-Хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 100.0
Название по ИЮПАК INН.Мыши@
4-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил]-пиперазин-2-он 100.0
6-(3-Хлор-2-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4-метокси-пиридин-3-ил)-амид 91.0
6-(3-Хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновая кислота 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты(2-гидроксиэтил)-амид 95.8
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-метанон 100.0
6-(3-Метокси-фенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 81.0
6-(3-Метокси-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 77.5
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты бензиламид 67.0
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)-метанон 64.3
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-пирролидин-1-ил-метанон 90.5
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота ((S)-2-гидрокси пропил)-амид 87.3
6-м-Толилпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 96.3
1-{4-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил]-пиперазин-1-ил}-этанон 94.9
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты ((R)-2-гидрокси пропил)-амид 74.3
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метоксифенил)-амид 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4-метокси-фенил)-амид 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (3-метокси-фенил)-амид 97.1
Натрий; 6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-сульфонат 97.1
6-м-Толил-пиримидин-4-карбоновая кислота 97.9
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метилфенил-амид 100.0
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон 100.0
N-[6-(3-Xлopфeнил)-пиpимидин-4-кapбoнил]-мeтaнcyльфoнaмид 99.5
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-2- 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-4-иламид 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид 100.0
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(4-метилпиперидин-1-ил)-метанон 88.2
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)- 83.9
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты [1,3,4]тиадиазол-2-иламид 97.4
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты изоксазол-3-иламид 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты ((R-)-1-фенил-этил)-амид 99.2
Название по ИЮПАК INН.Мыши@10 мкМ
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты ((S)-1-фенил-этил)- 99.8
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)- 84.9
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты [4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенил]-амид 87.7
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-трифторметил- 89.1
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (пиридин-3-илметил)-амид 96.7
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридазин-3-иламид 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиразин-2-иламид 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4-морфолин-4-ил-фенил)-амид 93.6
(S)-1-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты амид 91.1
(R)-]-[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты амид 95.4
Азетидин-1-ил-[6-(3-хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-метанон 100.0
6-(4-Метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 100.0
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-метанон 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (3,5-диметилизоксазол-4-ил)-амид 79.0
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)- 92.6
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты фениламид 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты п- 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота пиримидин-5- 95.5
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-метил-пиридин-3-ил)-амид 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-метилпиридин-3-ил)-амид гидрохлорид 94.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метил-пиридин-3-ил)-амид 84.2
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота пиримидин-2- 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метил-п-толиламид 100.0
6-(3-Фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (6-метил-пиридин-3-ил)-амид 85.3
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метилпиридип-3-ил)-амид 97.8
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4-фторфенил)-амид 98.9
6-(3-Фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 100.0
6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты фениламид 77,6
Название по ИЮПАК INН.Мыши@10 мкМ
[6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(2.3-дигидроиндол-1-ил)-метанон 98.3
6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид 54.8
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-амид 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (4-метокси-фенил)-метиламид 100.0
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон 76.9
6-(3-Фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3- 94.8
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-амид 97.7
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(5-фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон 100.0
(5-Хлор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-[6-(3-хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-метанон 100.0
6-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 100.0
6-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 100.0
6-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид 48.3
[6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(2,3-дигидропирроло[3,2-с] пиридин-1-ил)-метанон 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-метиламид 98.7
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты тиазол-2- 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (3-метилизоксазол-5-ил)-амид 100,0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-амид 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота oxazol-2-иламид 100.0
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-амид 85.4
6-(3,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 100.0
6-(5-Хлор-2-Фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 100.0
6-(3,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 100.0
6-(3,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиримидин-5-иламид 100.0
6-(5-Хлор-2-Фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 100,0
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(1',2'-дигидро-спиро[циклопропан-1,3'-[3Н]индол]-1 ')-метанон 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2,6-диметил пиридин-3-ил)-амид 96.8
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (3-метилизоксазол-5-ил)-амид 100.0
6-(3-Хлор-4-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-амид 100.0
Название по ИЮПАК INН.Мыши@10 мкМ
6-(3-Хлор-4-метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 100.0
6-(3-Хлор-4-метокси-фенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (пиридин-4-илметил)-амид 95.5
6-(3-Хлор-4-Фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фторпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты[1,3,4]тиадиазол-2-иламид 100.0
(5-Хлор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-[6-(3,4-дихлорфенил)-пиримидин-4-ил-метанон 100.0
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(5-фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновая кислота 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота пиридин-4-иламид 90.1
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-2-иламид 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-амид 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты изоксазол-3-иламид 100.0
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты тиазол-2-иламид 83.7
[6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-ил]-(1,3 -дигидроизоиндол-2-ил)-метанон 63.5
6-(3,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид 84.7
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2-метилпиримидин-5-ил)-амид 85.6
2-(3-Хлорфенил)-изоникотиновой кислоты гидрохлорид 53.5
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновая кислота 100.0
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый 100.0
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты пиридин-3-иламид 52.3
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид 68.4
[4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон 100.0
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты п-толиламид 85.6
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид 53.8
4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид 59.7
4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (5-метоксипиридин-3-ил)-амид 52.6
[4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон 54.5
4-(3-Хлорфенил)-пиридин-2-карбоновая кислота пиримидин-5-иламид 60.8
4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты фениламид 43.5
[4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-ил]-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-метанон 96.6
4-(3,4-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид 100.0
Название по ИЮПАК INН.Мыши@
4-(3,5-Дихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид 76.6

Хотя некоторые варианты были показаны и описаны, в них могут быть внесены различные модификации и замены без отклонения от сущности и объема изобретения. Например, для целей построения пунктов формулы нет необходимости, чтобы приведенные далее пункты имели более узкий объем, чем следует из описания, и также нет необходимости, чтобы воплощения в примерах были включены в пункты формулы. Соответственно, должно быть понятно, что настоящее изобретение было лишь проиллюстрировано и не должно быть ограничено в отношении объема пунктов формулы изобретения.

1. Соединения формулы I:

и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где:
Х и Y представляют собой N;
R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, необязательно замещенного низшего алкила, низшего алкокси и гидрокси;
L выбран из -С(O)O-, -N(R3)C(O)- и -S(O)2N(R3)-;
R2 представляет собой водород;
R3 выбран из водорода и низшего алкила;
R4 представляет собой водород; и
R5 выбран из водорода и фтора, при условии, что соединение формулы I не является
6-(4-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислотой;
6-(3,4-дихлорфенил)-2-метил-пиримидин-4-карбоновой кислотой; или
6-фенилпиримидин-4-карбоновой кислотой.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, низшего алкила, трифторметила, низшего алкокси и гидрокси.

3. Соединение по п.2, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, низшего алкила, и трифторметила.

4. Соединение по п.3, где R1 выбран из 2-трифторметилфенила, 3,4-дихлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила и 3,5-дихлорфенила.

5. Соединение по п.1, где L представляет собой -С(O)O-.

6. Соединение по п.1, где R3 представляет собой водород.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R5 представляет собой водород.

8. Соединение по любому из пп.1-6, где R5 представляет собой фтор.

9. Соединение по п.1, где соединение Формулы I выбрано из следующих соединений:
6-(2-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3,5-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3,4-Дихлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3-Трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3-Фтор-5-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(2,4-Дифторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3-Хлор-2-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3-Хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3-Метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-м-Толилпиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(4-Метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3-Фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(5-Хлор-2-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3-Хлор-4-метоксифенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3-Хлор-4-фторфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3-Хлор-4-метилфенил)-пиримидин-4-карбоновая кислота;
6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фтор-пиримидин-4-карбоновая кислота; и
и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

10. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I выбрана из
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты натриевая соль;
6-(3-Хлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты циклогексил аммониевая соль; и
6-(3,4-Дихлорфенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты натриевая соль.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по любому из пп.1-10 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, для лечения состояния или расстройства, опосредованного активностью Кинуренин-3-моноксигеназы.

12. Способ лечения состояния или расстройства, опосредованного активностью Кинуренин-3-моноксигеназы у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по любому из пп.1-10.

13. Способ по п.12, где, по меньшей мере, одно соединение связывает Кинуренин-3-моноксигеназу.

14. Способ по п.12, где состояние или заболевание является нейродегенеративной патологией.

15. Способ по п.14, где нейродегенеративная патология выбрана из болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, оливопонтоцеребеллярной атрофии, деменции, не связанной с болезнью Альцгеймера, мультиинфарктуальной деменции, церебрального бокового амиотрофического склероза, церебральной ишемии, церебральной гипоксии, последствий церебральной травмы или повреждений и эпилепсии.

16. Упакованная фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одну фармацевтическую композицию по п.11 и инструкцию по применению композиции для лечения субъекта, страдающего от состояния или расстройства, опосредованного активностью Кинуренин-3-моноксигеназы.

17. Упакованная фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что состояние или расстройство представляет собой болезнь Хантингтона.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I), включая любые его стереохимические изомерные формы, или его фармацевтически приемлемую соль, где А является фенилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный фенил или 6-членный ароматический гетероцикл необязательно могут быть сконденсированы с фенилом; Z является CH2 или O; R1 является галогеном, гидроксилом, C1-4алкилом, C1-4алкилокси, или, если A является фенилом, два соседних заместителя R1 могут быть взяты вместе с получением радикала формулы: -O-CH2-O- (a-1) или -O-CH2-СН2-O- (a-2); R2 является водородом или C1-4алкилом; R3 и R4 каждый независимо является водородом, C1-6алкилом, C1-4алкилоксиC1-6алкилом или фенилC1-4алкилом; или R3 и R4, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал формулы (b-1) или (b-2) где X1 является CH2 или CHOH; и X2 является CH2, O или NR6; R5 является водородом, галогеном, C1-4алкилом или C1-4алкилокси; R6 является водородом, C1-4алкилом, C1-4алкилкарбонилом; n равно целому числу 0, 1 или 2; при условии, что соединение не является или его фармацевтически приемлемой солью.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. .

Изобретение относится к фторсодержащему сераорганическому соединению, представленному формулой (I): , где m равно 0; n равно 2; А представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пиридина или пиримидина, замещенные группой E1; R1 и R 3 являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-С4алкильную группу, группу -C(=G)R5, атом галогена или атом водорода; R2 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода; Q представляет собой С1-С5галогеналкильную группу, содержащую по меньшей мере один атом фтора; G представляет собой атом кислорода; R5 представляет собой С1-С4алкоксигруппу; группа Е1 представляет собой С1-С6алкильную группу, замещенную группой, выбранной из группы L, OR6, и атом галогена; R6 представляет собой С1-С4алкильную группу; группа L представляет собой атома галогена.

Изобретение относится к новым замещенным феноксиуксусным кислотам (I), в которых: Х представляет собой галоген, циано, нитро или С1-4алкил, который замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y выбран из водорода, галогена или C1-С6алкила, Z представляет собой фенил, нафтил или кольцо А, где А представляет собой шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированный бицикл, содержащий один атом О, N или S, или может представлять собой 6,5-конденсированный бицикл, содержащий два атома О, причем фенил, нафтил или кольца А все, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, ОН, нитро, COR9, CO2R6, SO2 R9, OR9, SR9, SO2 NR10R11, CONR10R11 , NR10R11, NHSO2R9 , NR9SO2R9, NR6CO 2R6, NR9COR9, NR6CONR4R5, NR6SO 2NR4R5, фенила или C1-6 алкила, причем последняя группа, возможно, замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу, R4 и R5 независимо представляют собой водород, С3 -С7циклоалкил или C1-6алкил, R6 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; R 8 представляет собой С1-4алкил; R9 представляет собой C1-6алкил, возможно, замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; R10 и R11 независимо представляют собой фенил, 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из N или S, водород, С3-С7циклоалкил или C1-6алкил, причем последние две группы, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно, содержащее один атом или более чем один атом, выбранный из О, S(O)n (где n=0, 1 или 2), NR8.

Изобретение относится к новому способу получения производных N-фенил-2-пиримидинамина (2-анилинопиримидина) общей формулы (I), которые обладают широким спектром биологического действия и в основном могут быть использованы для лечения различных видов опухолей, лейкемии, церебральной ишемии, сосудистого стеноза и других заболеваний.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым ионным жидкостям, предназначенным для применения в электрохимических элементах и в органическом синтезе.

Изобретение относится к производным триазола, проявляющим противогрибковую активность. .

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения ремиттирующего рассеянного склероза. Для этого больному в стадии ремиссии ремиттирующего рассеянного склероза вводят выращенные ex vivo аутологичные регуляторные Т-клетки CD4+CD25+Foxp3+ из расчета 4,5-5,5 млн клеток на 1 кг веса пациента.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения инфекционных заболеваний, сопровождающихся нейротоксическими нарушениями.

Группа изобретений относится к биофармакологии и предоставляет композицию, способ и набор, которые включают одноцепочечное антитело scFv и вещество, способствующее проникновению, выбранное из аминокислотных последовательностей, при этом пептид связан N-концом с защитной группой, при этом вещество, способствующее проникновению, облегчает доставку больших макромолекул (т.е.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой соединение, имеющее структуру согласно формуле I: композиции, включающие соединения указанной формулы, пригодные для стимулирования нейрогенеза и/или ингибирования дегенерации нейронов.

Изобретение относится к способу улучшения когнитивной функции у животного или человека. Указанный способ включает введение соединения, которое выбирают из группы, состоящей из: стевиола, изостевиола и смеси стевиола и изостевиола, в количестве, улучшающем когнитивную функцию.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения синдрома дефицита внимания. Для этого вводят фармацевтическую композицию, содержащую активированную-потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100 и в качестве дополнительного - усиливающего компонента активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины. Предложен способ лечения болезни Альцгеймера, которая связана с низкой продукцией IL-10.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения патологического синдрома, характерного для рассеянного склероза. Для этого вводят фармацевтическую композицию, содержащую активированную - потенцированную форму антител к гамма-интерферону человека (ИФН-γ) и активированную - потенцированную форму антител к мозгоспецифическому белку S-100.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммуногенам на основе антигенного тау-пептида, и может быть использовано в медицине. Получают иммуноген, содержащий антигенный тау-пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, выбранной из SEQ ID NO:6, 8-19, 21-26, 105 и 108-112, ковалентно связанный с иммуногенным носителем посредством линкера, представленного формулой (G)nC, где n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.

Описываются новые 2-пиридилзамещенные имидазолы общей формулы (I) где Ra - C1-6алкил; m равно 1; A1 = N; A2 = NR1, где R1 - водород; X - связь, -NR2-, -O- или -S-, где R2 - водород или C1-3алкил; Rb независимо - H, галоген, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, -(CH2)q-OR3, где R3 - C1-6алкил или C1-6галогеналкил, и q=0,1, -(CH2)q-NR3R4, где R3 и R4 независимо - C1-6алкил или совместно с атомом азота - пирролидинил или морфолинил, и q=0-2; -SR3, где R3 - C1-6алкил, -(CH2)q-CN, где q=0 или 1, -COR3 или -CO2R3, где R3 - C1-6алкил, -CONR3R4, где R3 и R4 - водород, -NHCOR3 или -NHSO2R3, где R3 означает C1-6алкил; n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты и фармацевтически приемлемые композиции для лечения или ослабления метастазирования опухолевых клеток, карцином, фиброза путем ингибирования активности путей передачи сигнала TGF-β или активина, или обоих.

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилпиримидона формулы I, обладающим свойствами ингибитора фосфодиэстеразы типа V (PDE5). Соединения формулы I могут использоваться для лечения различных сосудистых нарушений, таких как эректильная дисфункция, легочная артериальная гипертензия и т.п.
Наверх