Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом



Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом
Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом
Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом
Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом
Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом
Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом
Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом
Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом
Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом
Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом
Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом
Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом
Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом
Способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом

 


Владельцы патента RU 2527683:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) (RU)
Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко (UA)

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых воздействием стресса на организм и описывает использование в качестве профилактического и терапевтического средства производных фенилтиоацетамидов. Для профилактического эффекта данные соединения вводят внутрибрюшинно, внутривенно или перорально в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, за 10-120 минут до создания стрессовой ситуации, в частности за 30 минут до создания стрессовой ситуации, что позволяет снизить площадь поражений слизистой оболочки желудка в 1.5-5 раз по сравнению с контрольной группой, подвергаемой стрессу и не получающей заявляемых соединений. Для терапевтических целей данные соединения вводят внутрибрюшинно, внутривенно или перорально в дозе 0.5-90 мг/кг в день, в частности в дозе 1 мг/кг в день, в течение трех дней после возникновения поражений слизистой оболочки желудка, вызванных стрессовой ситуацией, что позволяет снизить площадь поражений слизистой оболочки желудка в 2.5-5 раз по сравнению с контрольной группой, подвергнутой воздействию стресса и не получающей заявляемых соединений. Изобретение может использоваться для профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессовыми ситуациями, в частности для уменьшения площади язвообразования, вызываемого стрессом.

2 н. и 3 з.п. ф-лы, 8 ил., 11 прим.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых воздействием стресса на организм. Сущность изобретения состоит в использовании в качестве профилактического и терапевтического средства одного из производных фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R1 = H, Me; R2 = H, R3 = CH2COOMe, CH(Me)COOMe, CH(i-Bu)COOMe, CH(CH2CH2SMe)COOMe, CH2COOH, CH(Me)COOH, CH(i-Bu)COOH, CH(CH2CH2SMe)COOH, CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH, CH2CH2CH2CH(NH2)COOH; R2, R3 = CH2CH2CH2CH(COOMe); R2, R3 = CH2CH2CH2CH(COOH). Для профилактического эффекта данные соединения вводят внутрибрюшинно, внутривенно или перорально в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, за 10-120 мин до создания стрессовой ситуации, в частности за 30 мин до создания стрессовой ситуации, что позволяет снизить площадь поражений слизистой оболочки желудка в 1.5-5 раз по сравнению с контрольной группой, подвергаемой стрессу и не получающей заявляемых соединений. Для терапевтических целей данные соединения вводят внутрибрюшинно, внутривенно или перорально в дозе 0.5-90 мг/кг в день, в частности в дозе 1 мг/кг в день, в течение трех дней после возникновения поражений слизистой оболочки желудка, вызванных стрессовой ситуацией, что позволяет снизить площадь поражений слизистой оболочки желудка в 2.5-5 раз по сравнению с контрольной группой, подвергнутой воздействию стресса и не получающей заявляемых соединений. Указанные производные фенилтиоацетамидов могут использоваться для профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессовыми ситуациями.

Язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ), вызванные стрессом, отличаются от обычной пептической язвы [Spirt M.J. Stress-related mucosal disease: risk factors and prophylactic therapy. // din. Ther. - 2004. - Vol.26. - P.197-213.]. Стрессовые язвы вызывают кровотечения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, как правило, не ассоциируются с болью в животе. Наиболее подвержены стрессорным поражениям ЖКТ пациенты отделений интенсивной терапии, у которых в случае кровотечений в ЖКТ уровень смертности составляет от 50 до 77%. Не только физические повреждения вызывают стрессовый отклик в организме и являются ульцерогенным фактором, но и психологический стресс приводит к язвообразованию в СОЖ [Moriya M., Uehara A., Okumura Т., Miyamoto M., Kohgo Y. Stress-induced hemorrhagic gastric ulcer after successful Helicobacter pylori eradication: two case reports. // J. Medical Case Reports. - 2011. - Vol.5. - P.252.].

Профилактика стрессорных язвенных поражений входит в число стандартных мер для пациентов отделений интенсивной терапии. Наиболее часто для данных целей применяются антагонисты гистаминовых H2-рецепторов (H2PA) и ингибиторы протонной помпы (ИПП). Однако применение препаратов групп H2PA и ИПП характеризуется рисками колонизации верхних отделов ЖКТ патогенными бактериями, возможностью взаимодействия с другими лекарственными препаратами, увеличивая риск осложнений [Marik P.E., Vasu Т., Hirani A., Pachinburavan M. Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: a systematic review and meta-analysis. // Crit. Care Med. - 2010. - Vol.38. - P.2222-2228.].

Отмечено гастропротективное действие на СОЖ антипсихотических лекарственных средств при стрессорных условиях развития язвенной болезни ЖКТ. Антипсихотики, сульпирид [Rasheed N., Ahmad A., Singh N., Singh P., Mishra V., Banu N., Lohani M., Sharma S., Palit G. Differential response of A 68930 and sulpiride in stress-induced gastric ulcers in rats. // Eur. J. Pharmacol. - 2010. - Vol.643. - P.121-128.] и рисперидон [Saxena В., Krishnamurthy S., Singh S. Gastroprotective potential of risperidone, an atypical antipsychotic, against stress and pyloric ligation induced gastric lesions. // Chem.-Biol. Interact. - 2011. - Vol.190. - P.155-164.] являются прототипами патентуемого способа профилактики и лечения язвенных поражений желудка. Несмотря на определенный профилактический эффект на язвообразование в СОЖ, сульпирид и рисперидон характеризуются многочисленными побочными эффектами и противопоказаниями к применению.

Техническим результатом, на достижение которого направлено данное изобретение, является уменьшение площади язвообразования, вызываемого стрессом, в слизистой оболочке желудка (СОЖ) млекопитающих как при профилактическом, так и при терапевтическом использовании заявляемых производных фенилтиоацетамидов; увеличение растворимости заявляемых производных фенилтиоацетамидов в водных средах за счет образования солей между фенольным и/или карбоксильным фрагментом и неорганическими и органическими основаниями.

Технический результат достигается тем, что используются производные фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R1 = H, Me; R2 = H, R3 = CH2COOMe, CH(Me)COOMe, CH(i-Bu)COOMe, CH(CH2CH2SMe)COOMe, CH2COOH, CH(Me)COOH, CH(i-Bu)COOH, CH(CH2CH2SMe)COOH, CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH, CH2CH2CH2CH(NH2)COOH; R2, R3 = CH2CH2CH2CH(COOMe); R2, R3 = CH2CH2CH2CH(COOH), обладающие гастропротекторной и язвозаживляющей активностями и значительно снижающие язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) млекопитающих, вызываемые стрессом.

Предлагаемое изобретение представлено химической структурой используемых соединений класса амидов 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты и 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты общей формулы:

где R1 = H, Me; R2 = H, R3 = CH2COOMe, CH(Me)COOMe, CH(i-Bu)COOMe, CH(CH2CH2SMe)COOMe, CH2COOH, CH(Me)COOH, CH(i-Bu)COOH, CH(CH2CH2SMe)COOH, CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH, CH2CH2CH2CH(NH2)COOH; R2, R3 = CH2CH2CH2CH(COOMe); R2, R3 = CH2CH2CH2CH(COOH), обладающих гастропротекторной и язвозаживляющей активностями и значительно снижающих язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) млекопитающих, вызываемые стрессом.

Для заявляемых соединений была показана выраженная антиоксидантная активность и разработан метод синтеза [Изобретение патент RU 2473540 от 27.01.2013 «Амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты, обладающие антиоксидантной активностью, и способ их получения», РФ, МПК C07C 323/18, A61K 31/095, A61P 39/06]. Заявляемые соединения могут быть получены по указанному методу и представляют собой бесцветные или слабоокрашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в хлористом метилене, хлороформе, тетрагидрофуране, спирте, диметилсульфоксиде, воде. Улучшение растворимости в воде может быть достигнуто путем солеобразования с эквимолярными количествами неорганических (NaOH, KOH и др.) или органических (NaOMe, KOMe, триэтиламин, пиперидин и др.) оснований. Химическая структура и индивидуальность заявляемых соединений подтверждены элементным анализом, данными ЯМР 1H, ЯМР 13C, тонкослойной хроматографии.

Технический результат достигается тем, что производные фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R1 = H, Me; R2 = H, R3 = CH2COOMe, CH(Me)COOMe, CH(i-Bu)COOMe, CH(CH2CH2SMe)COOMe, CH2COOH, CH(Me)COOH, CH(i-Bu)COOH, CH(CH2CH2SMe)COOH, CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH, CH2CH2CH2CH(NH2)COOH; R2, R3 = CH2CH2CH2CH(COOMe); R2, R3 = CH2CH2CH2CH(COOH), растворяют в водосодержащей среде (физиологический раствор, водный раствор диметилсульфоксида и т.д.) в концентрации 0.25-45.00 г/л, в частности в концентрации 0.50-1.50 г/л. Для получения профилактического эффекта полученный раствор одного из заявляемых фенилтиоацетамидов вводят внутрибрюшинно или внутривенно в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, за 10-120 мин до нанесения ульцерогенного фактора, в частности за 30 мин до создания стрессовой ситуации. Последующий иммобилизационный водоиммерсионный стресс продолжительностью 3 часа вызывает значительно меньшие язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) млекопитающих, по сравнению с особями, не получившими профилактических инъекций. Профилактический эффект проявляется при однократной инъекции или многократных периодических инъекциях одного из заявляемых соединений. Для получения терапевтического эффекта полученный раствор одного из заявляемых фенилтиоацетамидов вводят внутрибрюшинно или внутривенно в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, один раз в день в течение трех дней после индуцирования поражений СОЖ иммобилизационным водоиммерсионным стрессом продолжительностью 3 часа. Также технический результат профилактического действия может быть достигнут пероральным введением заявляемых производных фенилтиоацетамидов в твердом виде или в виде раствора в водосодержащей среде (физиологический раствор, водный раствор диметилсульфоксида и т.д.) в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, за 10-120 мин до нанесения ульцерогенного фактора, в частности за 30 мин до создания стрессовой ситуации. Технический результат лечебного действия может быть достигнут пероральным введением заявляемых производных фенилтиоацетамидов в твердом виде или в виде раствора в водосодержащей среде (физиологический раствор, водный раствор диметилсульфоксида и т.д.) в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, один раз в день в течение трех дней после индуцирования поражений СОЖ иммобилизационным водоиммерсионным стрессом продолжительностью 3 часа.

Краткое описание чертежей (фигур).

На фиг.1 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида I (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.2 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида II (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.3 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида III (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.4 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида IV (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.5 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида IV (3 мг/кг, в/б) на язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.6 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида V (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.7 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида VI (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

На фиг.8 представлена диаграмма, иллюстрирующая лечебное действие фенилтиоацетамида IV (1 мг/кг, в/б, один раз в день, в течение трех дней) на язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

Осуществление изобретения

Пример 1. Экспериментальный метод исследования профилактического эффекта заявляемых соединений на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

Исследования проводили на белых лабораторных крысах линии Wistar (самцы весом 220-250 г). За сутки до проведения эксперимента животные были подвергнуты пищевой депривации со свободным доступом к воде. Использовали 21-28 крыс для изучения каждого соединения/каждой дозы соединения. Первая (I) группа из 7 животных представляла собой группу интактного контроля. Крысам I группы за 30 мин до умерщвления внутрибрюшинно (в/б) вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Вторая (II) группа из 7 животных представляла собой контрольную группу. Крысам II группы за 30 мин до ульцерогенного фактора (иммобилизационный водоиммерсионный стресс) в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Третья (III) группа из 7 животных представляла собой вторую контрольную группу. Крысам III группы за 30 мин до ульцерогенного фактора (иммобилизационный водоиммерсионный стресс) в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора, содержащего 1% диметилсульфоксида, (плацебо) на 200 г веса крысы. Четвертая (IV) группа из 7 животных являлась основной группой. Крысам IV группы за 30 мин до ульцерогенного фактора (иммобилизационный водоиммерсионный стресс) в/б вводили растворы низкомолекулярных органических соединений в физиологическом растворе или физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, в дозе 1-3 мг/кг, в объеме 0.4 мл на 200 г веса крысы. Поражения СОЖ крыс во второй, третьей и четвертой группах были вызваны иммобилизационным водоиммерсионным стрессом продолжительностью 3 часа [Uramoto H., Ohno Т., Ishihara Т. Gastric mucosal protection induced by restraint and water-immersion stress in rats. // Jpn. J. Pharmacol. - 1990. - Vol.54. - P.287-298.]. Через 3 часа после начала иммобилизации животных умертвляли при помощи летальной дозы наркоза (уретан, 3 г/кг, в/б) и анализировали состояние СОЖ. Для этого извлекали желудок, разрезали его по малой кривизне, выворачивали слизистой наружу и тщательно промывали физиологическим раствором. При помощи экспериментального оптического прибора при трансиллюминационном освещении исследовали состояние СОЖ при четырехкратном увеличении (лупа). В каждом изученном желудке рассчитывали количество и площадь язв и эрозий. После этого рассчитывали количество и площадь язв и эрозий в среднем на один желудок в каждой группе крыс.

Пример 2. Экспериментальный метод исследования лечебного эффекта заявляемых соединений на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

Исследования проводили на белых лабораторных крысах линии Wistar (самцы весом 220-250 г). За сутки до проведения эксперимента животные были подвергнуты пищевой депривации со свободным доступом к воде. Использовали 21-28 крыс для изучения каждого соединения/каждой дозы соединения. Поражения слизистой оболочки желудка крыс во второй, третьей и четвертой группах были вызваны иммобилизационным водоиммерсионным стрессом продолжительностью 3 часа [Uramoto H., Ohno Т., Ishihara Т. Gastric mucosal protection induced by restraint and water-immersion stress in rats. // Jpn. J. Pharmacol. - 1990. - Vol.54. - P.287-298.]. Первая (I) группа из 7 животных представляла собой группу интактного контроля. Крысам I группы в течение трех дней один раз в день внутрибрюшинно (в/б) вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Вторая (II) группа из 7 животных представляла собой контрольную группу. Крысам II группы в течение трех дней после индуцирования поражений СОЖ (иммобилизационный водоиммерсионный стресс) один раз в день в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Третья (III) группа из 7 животных представляла собой вторую контрольную группу. Крысам III группы в течение трех дней после индуцирования поражений СОЖ (иммобилизационный водоиммерсионный стресс) один раз в день в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора, содержащего 1% диметилсульфоксида, (плацебо) на 200 г веса крысы. Четвертая (IV) группа из 7 животных являлась основной группой. Крысам IV группы в течение трех дней после индуцирования поражений СОЖ (иммобилизационный водоиммерсионный стресс) один раз в день в/б вводили растворы низкомолекулярных органических соединений в физиологическом растворе или физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, в дозе 1 мг/кг, в объеме 0.4 мл на 200 г веса крысы. На четвертые сутки животных умертвляли при помощи летальной дозы наркоза (уретан, 3 г/кг, в/б) и анализировали состояние СОЖ. Для этого извлекали желудок, разрезали его по малой кривизне, выворачивали слизистой наружу и тщательно промывали физиологическим раствором. При помощи экспериментального оптического прибора при трансиллюминационном освещении исследовали состояние СОЖ при четырехкратном увеличении (лупа). В каждом изученном желудке рассчитывали количество и площадь язв и эрозий. После этого рассчитывали количество и площадь язв и эрозий в среднем на один желудок в каждой группе крыс.

Пример 3. Статистические методы обработки биологических экспериментов.

Статистическую и математическую обработку результатов биологических исследований проводили с помощью методов вариационной статистики. Полученные результаты исследований проверяли на нормальность распределения с помощью W-теста Шапиро-Уилкоксона. Если данные не соответствовали закону нормального распределения, то сравнение двух несвязанных выборок производили по критерию Манна-Уитни. При нормальном распределении сравнение разницы между контрольными и опытными замерами проводили с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок, уровень значимости p<0.05. Данные представляли в виде среднего значения (M) и ошибки среднего (m).

Пример 4. Профилактическое действие (5)-2-амино-6-(2-((2-гидроксифенил)тио)-ацетамидо)гексановой кислоты (I) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид I (R1 = H; R2 = H; R3 = CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH) растворяли в физиологическом растворе и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.6±2.4 мм2. Профилактическое введение фенилтиоацетамида I в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 3.1+1.6 мм2, что на 67.7% (p<0.01) меньше, чем у II группы крыс (фиг.1).

Пример 5. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-аланина (II) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид II (R1 = H; R2 = H; R3 = CH(Me)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.6±2.4 мм2. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 18.2±2.6 мм2. Профилактическое введение фенилтиоацетамида II в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 5.1±1.1 мм2, что на 46.9% (р<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 72.0% (p<0.001) меньше, чем у III группы крыс (фиг.2).

Пример 6. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-метионина (III) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид III (R1 = H; R2 = H; R3 = CH(CH2CH2SMe)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.6±2.4 мм2. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 18.2±2.6 мм2. Профилактическое введение фенилтиоацетамида III в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 6.8±1.5 мм2, что на 29.2% меньше, чем у II группы крыс, и на 62.6% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.3).

Пример 7. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид IV (R1 = Н; R2, R3 = CH2CH2CH2CH(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.6±2.4 мм2. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 18.2±2.6 мм2. Профилактическое введение фенилтиоацетамида IV в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 4.5±0.7 мм2, что на 53.1% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 75.3% (p<0.001) меньше, чем у III группы крыс (фиг.4).

Пример 8. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид IV (R1 = Н; R2, R3 = CH2CH2CH2CH(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 3 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 7.8±1.3 мм2. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 7.7±2.0 мм2. Профилактическое введение фенилтиоацетамида IV в дозе 3 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 1.5±1.5 мм2, что на 80.8% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 80.5% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.5).

Пример 9. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-метоксифенил)тио)ацетил)-L-метионина (V) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид V (R1 = Me; R2 = H; R3 = CH(CH2CH2SMe)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.6±2.4 мм2. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 18.2±2.6 мм2. Профилактическое введение фенилтиоацетамида V в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 10.5±2.0 мм2, что на 42.3% (p<0.05) меньше, чем у III группы крыс (фиг.6).

Пример 10. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-лейцина (VI) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид VI (R1 = H; R2 = H; R3 = CH(i-Bu)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.6±2.4 мм2. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 18.2±2.6 мм2. Профилактическое введение фенилтиоацетамида VI в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 9.7±2.7 мм2, что на 46.7% (p<0.05) меньше, чем у III группы крыс (фиг.7).

Пример 11. Лечебное действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на язвенные поражения СОЖ, вызываемые стрессом.

Фенилтиоацетамид IV (R1 = H; R2, R3 = CH2CH2CH2(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых стрессом, изложенном в Примере 2. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 20.0±2.8 мм2. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 10.4±2.9 мм2. Трехкратное введение фенилтиоацетамида IV в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное лечебное действие на поражения СОЖ. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 4.0±2.1 мм2, что на 80.0% (p<0.001) меньше, чем у II группы крыс, и на 61.5% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.8).

1. Применение амидов 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты и 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты общей формулы:

где R1=H, Me; R2=H, R3=CH2COOMe, CH(Me)COOMe, CH(i-Bu)COOMe, CH(CH2CH2SMe)COOMe, CH2COOH, CH(Me)COOH, CH(i-Bu)COOH, CH(CH2CH2SMe)COOH, CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH, CH2CH2CH2CH(NH2)COOH; R2,R3=CH2CH2CH2CH(COOMe); R2,R3=CH2CH2CH2CH(COOH), для снижения эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка млекопитающих, вызываемых стрессом.

2. Способ профилактики и/или лечения язвенных поражений желудка млекопитающих, вызываемых стрессом, включающий введение млекопитающему одного или нескольких амидов 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты общей формулы:

где R1=H, Me; R2=H, R3=CH2COOMe, CH(Me)COOMe, CH(i-Bu)COOMe, CH(CH2CH2SMe)COOMe, CH2COOH, CH(Me)COOH, CH(i-Bu)COOH, CH(CH2CH2SMe)COOH, CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH, CH2CH2CH2CH(NH2)COOH; R2,R3=CH2CH2CH2CH(COOMe); R2,R3=CH2CH2CH2CH(COOH), в терапевтически эффективном количестве.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанные амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты вводят внутрибрюшинно в количестве от 0.5 до 90 мг/кг за 10-120 мин до стрессовой ситуации и/или один раз в день в течение трех дней после стрессовой ситуации.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанные амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты вводят внутривенно в количестве от 0.5 до 90 мг/кг за 10-120 мин до стрессовой ситуации и/или один раз в день в течение трех дней после стрессовой ситуации.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанные амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты вводят перорально введением действующего вещества в количестве от 0.5 до 90 мг/кг за 10-120 мин до стрессовой ситуации и/или один раз в день в течение трех дней после стрессовой ситуации.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых пероральным употреблением жидкостей, содержащих этиловый спирт.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к пероральной фармацевтической композиции, содержащей полисахариды из кладодия Opuntia Ficus Indica, экстракт из листьев Olea Europeae, альгинат и бикарбонат натрия в определенном соотношении.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения болезни Крона, язвенного колита и сахарного диабета типа 1. Для этого применяют APL пептид или его аналоги, полученные из человеческого белка теплового шока размером 60 kDa (hps60) для получения фармацевтической композиции.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему прокинетической и антидиспептической активностью. Композиция, обладающая прокинетической и антидиспептической активностью, содержащая: липофильный экстракт Zingiber officinale, полученный экстракцией корней и корневищ растения диоксидом углерода в сверхкритических условиях, и экстракт Cynara scolymus, полученный экстракцией надземных частей растения спиртом или водно-спиртовым растворителем и фракционированием на смоле, взятые в определенных весовых количествах.
Изобретение относится к медицине, а именно к способу эндоскопической биопластики гастродуоденальных язв комплексным биопластическим материалом. Сущность способа состоит в том, что осуществляют эндоскопический доступ, далее в рабочий канал фиброгастродуоденоскопа вводят биопсийные щипцы со свернутым в трубочку комплексным биопластическим материалом, выкроенным по размерам язвенного дефекта, укладывают на язвенный дефект с помощью биопсийных щипцов, а контроль осуществляют эндоскопическим исследованием через 5-7 дней.
Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и касается лечения гастрита. Для этого ежедневно натощак утром за 1-2 часа до еды перорально вводят водный настой травы чистотела большого или травы шалфея лекарственного в дозе 1 стакан в течение 10 дней.

Изобретение относится к гранулам в качестве слабительного средства, содержащим частицы оксида магния формулы (1) со средним диаметром вторичных частиц 0,1-25 мкм и кажущимся удельным объемом 3-20 мл/г.

Группа изобретений относится к композициям и способам лечения колита и других воспалительных заболеваний кишечника. Предложены: применение соединения формулы (1) или его соли для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания эпителиальной ткани кишечника (в частности, неопределенного колита, болезни Крона, синдрома раздраженной толстой кишки и ишемического колита) и фармацевтическая композиция того же назначения.
Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Для этого препарат рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b вводят в организм пациента перорально в составе антацидной защитной среды в дозе 500 тысяч ME два раза в сутки в течение не менее 7 дней.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (IA) где Ar1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими идентичными или неидентичными атомами галогенов; R1 представляет собой атом водорода; R4, R5, R6a, R6b представляют собой атомы водорода; Y, Z независимо представляют собой линейную C1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной линейной C1-4 алкильной группой; Ar2 означает конденсированное с бензолом 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом серы, замещенное одной линейной C1-4 алкильной группой, или производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическим 6-членным кольцом, содержащим один или два атома азота, замещенным одной линейной C1-4 алкильной группой, линейной C1-4 алкоксигруппой или группой -NR7R8, где R7 и R8 независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C1-4 алкильную группу, или R7 и R8 совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a), где R2, R3 представляют собой линейные C1-4 алкильные группы, A означает группу -CHR12, атом кислорода или группу -NR9, где R12 и R9 означают атом водорода или линейную C1-4 алкильную группу, m имеет значение 1 или 2, n имеет значение 1 или 2, o имеет значение 0 или 1, p имеет значение 0 или 1; Q представляет собой группу -О-, группу -N--Н или группу -N--CO-R10, где R10 означает линейную C1-4 алкильную группу или -NH-R11 группу, где R11 представляет собой линейную C1-4 алкильную группу; и к их солям.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых пероральным употреблением жидкостей, содержащих этиловый спирт.
Изобретение относится к медицине, а именно к нарушениям состояний крови, и может быть использовано для коррекции нарушений гемостаза при хроническом калькулезном холецистите на фоне хронического гепатита или цирроза печени.

Изобретение относится к химии серосодержащих и терпеновых соединений, а именно к 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}сульфинил)этановой кислоте структурной формулы I: Технический результат: получено новое соединение, которое может быть использовано в медицине в качестве средства, обладающего антиагрегационным действием, для консервации препаратов крови и профилактики тромбозов.

Изобретение относится к производному 2-N-галоген-4-метилсульфонил-масляной кислоты или к его фармацевтически приемлемой соли , где X=F, Cl или Br. Изобретение также относится к способу получения указанного соединения и к фармацевтической композиции для лечения воспаления, на основе указанного соединения.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с местно-распространенными формами рака матки. Для этого проводят дистанционную и внутриполостную лучевую терапию, химиотерапию.

Настоящее изобретение относится к вариантам соединения формулы (I): R1 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой низшую алкильную группу; P представляет собой H; где P1, P2 и P3 являются одинаковыми или разными и выбраны из атома водорода, низшей алкильной группы и C14-C22 алкенильной группы, замещенной низшей алкильной группой; где P1 представляет собой алкенильную группу, а каждый из P2 и P3 представляет собой атом водорода; и Y является C14-C22 алкенильной группой, по меньшей мере, с одной двойной связью, имеющей Z-конфигурацию и имеющей первую двойную связь у третьей углерод-углеродной связи от омега (ω)-конца углеродной цепи, обладающего способностью снижать уровень триглицеридов и холестерина, к фармацевтической и липидной композициям на основе заявленных соединений, а также к применению (варианты) предложенных соединений.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, полученным из таурина, представляющим Формулу (I): в которой R выбирают из 2-(6-метокси-2-нафтил)пропановой кислоты, [1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил] уксусной кислоты и их солей.

Изобретение относится к ветеринарии. Средство для лечения заболеваний, вызываемых различными видами простейших, относящихся к подцарству Protozoa, типу Apicomlexa, классу Sporozoa, отряду Coccidiida, семейству Eimeriidae, характеризуется тем, что его действующим веществом является трифенил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромид.
Изобретение относится к области фармакологии и дерматологии и представляет собой композицию для применения при профилактике и лечении гипертрофических рубцов и/или келоидов, для ингибирования любых фибросклеротических процессов с целью улучшения биомеханических свойств кожи и ограничения стягивания при рубцевании; характеризующуюся тем, что содержит в качестве активного ингредиента по крайней мере два активных компонента, выбранных из фукозы, диметилсульфона и ацетилглюкозамина.
Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии и физиотерапии, и может быть использовано для лечения остеоартроза. Для этого проводят общие йодобромные ванны.

Изобретение относится к соединению формулы (А) или (В), где где R1 представляет собой бензол, R2 представляет собой атом водорода, R3 независимо выбран из группы, включающей карбоксильную группу и эфиры карбоксилаты, X представляет собой атом водорода, n независимо равно 1-10, m=2, Y независимо выбран из группы, включающей атом водорода, полистирол и SiNH2, и Z представляет собой атом водорода. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти применение для связывания металлов и/или элементов главной подгруппы и их удаления из жидкостей, твердых веществ, газов и/или тканей. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 6 ил., 22 пр., 1табл.
Наверх