Способ получения пористых хитозановых губок, содержащих фосфаты кальция, для заполнения костных дефектов

Изобретение относится к медицине. Описан способ получения композиционного материала на основе хитозана, содержащего аспарагиновую или глутаминовую аминокислоты в количестве от 2 до 5% мас., а также фосфаты кальция с соотношением Ca/P от 1,0 до 1,67. Способ заключается в барботировании через суспензию фосфатов кальция, полученных in situ в растворе хитозана и аспарагиновой или глутаминовой кислоты, с последующей лиофильной сушкой вспененных продуктов. Пористые матриксы могут использоваться в стоматологии, челюстно-лицевой хирургии, остеопластической хирургии в качестве имплантатов при лечении дефектов костной ткани. Полученные образцы характеризуются равномерной пористой структурой с пористостью 70-85% при одновременном уменьшении размеров фосфата кальция до наноуровня при сокращении числа операций получения материала. 2 ил., 5 пр.

 

Изобретение относится к области композиционных материалов для медицины, а именно травматологии и ортопедии, челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии, и может использоваться для изготовления консолидированных материалов, предназначенных для заполнения костных дефектов.

Поскольку костная ткань является композиционным материалом, содержащим фосфаты кальция (ФК) и органические компоненты (коллаген, коллагеновые и неколлагеновые белки), такой состав позволяет нести механические нагрузки, которые являются критичными, например, для керамических костных имплантатов. Поэтому перспективным является использование композиционных материалов, содержащих как неорганические (ФК), так и органические компоненты. Помимо коллагена и желатина, в качестве органического компонента может использоваться хитозан. Хитозан является биосовместимым и биодеградируемым натуральным полимером, что позволяет его использовать в различных областях медицины, в том числе для быстрого заживления ран различной этимологии (Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. Под ред. академика РАСХН К.Г. Скрябина. Наука. 2002. 365 стр.). Особенно широкое применение получили хитозановые материалы в виде пластичных пористых губок. За счет пористости данные материалы легко деформируются до требуемого размера (костного дефекта) и после помещения их в сжатом состоянии в костный дефект расправляются (за счет обратной деформации), заполняя объем дефекта. Хитозан относится к полисахаридам - веществам, способствующим формированию костной ткани. Однако хитозановые губки не содержат таких важных для формирования костной ткани элементов, как фосфор и кальций. Поэтому при резорбции таких губок в костном дефекте формируются в основном хрящевые ткани (хондроидные). Фосфаты кальция, такие как дикальцийфосфатдигидрат (ДКФД), октакальциевый фосфат (ОКФ), трикальцийфосфат (ТКФ), аморфизированный фосфат кальция (АФК), осажденный гидроксиапатит (ОГА), карбонатсодержащий гидроксиапатит (КГА), другие замещенные формы гидроксиапатита (ГА), в результате биодеградации в организме человека под действием биологических жидкостей образуют ионы кальция и фосфата, способствующие формированию костной ткани de novo.

Из уровня техники известно близкое к предлагаемому по техническому решению и достигаемому эффекту изобретение: патент РФ №2376019 «Пористый композиционный материал на основе хитозана и желатина, содержащий октакальцийфосфат для заполнения костных дефектов». Пористые хитозановые губки получали следующим образом: порошок высокомолекулярного хитозана (молекулярная масса 450000-500000 г/моль) в количестве 1 г (33,3 мас.%) растворяли в водном растворе уксусной кислоты. Затем при перемешивании добавляли 1 г (33,3 мас.%) гранул ГА (наполнителя) с размером гранул 100-300 мкм и 1 г (33,3 мас.%) порошка карбоната аммония. В результате получили пластичную композиционную губку с пористостью 85%. Недостатками данного изобретения являются необходимость использования в процессе получения губок уксусной кислоты и карбоната аммония, а также большое количество операций, предшествующих получению пористых хитозановых губок: синтез ФК, их сушка, дезагрегация, формование и спекание полученных ФК материалов.

В патенте РФ №2376019 C2 «Пористые композиционные материалы на основе хитозана для заполнения костных дефектов» получали консолидированные материалы из пористого композиционного матрикса на основе хитозана и ФК (КМХФК). Порошок высокомолекулярного хитозана (молекулярная масса 450000-500000 г/моль) в количестве 1 г (33,3 мас.%) растворили в растворе уксусной кислоты. Затем при перемешивании добавили 1 г (33,3 мас.%) гранул ГА (наполнителя) с размером гранул 100-300 мкм и 1 г (33,3 мас.%) порошка карбоната аммония. Полученную губку промывают этанолом и сушат на воздухе до удаления этанола. В результате получили пластичную композиционную губку с пористостью 85%. Недостатком вышеописанного изобретения являются использование для вспенивания карбоната аммония и уксусной кислоты, приводящее к образованию побочного продукта - ацетата аммония, и необходимость операции отмывки от него.

Задачей настоящего изобретения является создание биосовместимого материала, приближенного по структуре к естественной костной ткани человека, при сокращении числа операций получения материала.

Техническим результатом настоящего изобретения является сохранение пористости материала при одновременном уменьшении размеров ФК до наноуровня (менее 100 нм) при сокращении числа операций получения материала.

Технический результат достигается тем, что пористые хитозановые губки для заполнения костных дефектов, содержащие ФК, получают синтезом in situ ФК в водном растворе, содержащем хитозан и аминокислоту (глутаминовую или аспарагиновую), взятых в количестве 2-5 мас.% при температуре реакционной смеси от 37 до 90°C, согласно изобретению, через 30 мин после завершения синтеза реакционную смесь вспенивают барботированием через нее воздуха с использованием компрессора, после чего вспененную массу сушат вымораживанием в лиофильной сушилке.

Сущность изобретения состоит в синтезе ФК in situ в растворе, содержащем хитозан, аспарагиновую или глутаминовую кислоту, с последующим вспениванием суспензии и высушиванием ее в лиофильной сушилке. Такой способ получения пористых хитозановых матриксов исключает несколько операций - стадию фильтрования ФК, его высушивания, дезагрегации (помол в планетарной или шаровой мельнице) и равномерного распределения в растворе хитозана и аспарагиновой или глутаминовой кислот. Кроме того, предложенный в изобретении способ получения пористых матриксов позволяет сохранить размер частиц фосфатов кальция в хитозановой матрице на уровне 30-70 нм, как это имеет место в естественной костной ткани. Наноразмерность частиц ФК в хитозановой матрице сохраняется благодаря отсутствию процесса сушки полученного ФК, при котором происходит агломерация частиц и образование из агломератов плотных и прочных крупных агрегатов.

В процессе лиофилизации вспененных образцов происходит удаление воды, при котором вода из твердого состояния превращается в газообразное, минуя жидкое состояние. При этом сохраняется пористая структура вспененного образца.

Пример 1

2 г аспарагиновой кислоты растворяли в 100 мл воды, затем в образовавшемся растворе кислоты (pH 3,5-4,0) растворяли 2 г хитозана высокомолекулярного (М.м. 300000 кДа) при температуре 37°C. К образовавшемуся раствору добавляли 40 мл раствора нитрата кальция концентрации 1 моль/л, после чего к раствору при перемешивании добавляли по каплям 40 мл раствора двузамещенного фосфата аммония в концентрации 1 моль/л. pH смеси в конце синтеза 5,5-6,0. Через 30 мин после начала перемешивания через суспензию барботировали воздух с использованием компрессора. Вспененную массу помещали в форму, после чего производили сушку вымораживанием с использованием лиофильной сушилки. Основной фазой по данным РФА является ДКФД, на дифрактограммах также присутствуют полосы, соответствующие аспарагиновой кислоте и хитозану. Размер частиц ФК в хитозановой матрице находится в интервале 20-70 нм. Пористость материала в интервале 80-85%, поры взаимосвязанные.

Пример 2

6 г аспарагиновой кислоты растворяли в 100 мл воды, затем в образовавшемся растворе кислоты (pH 3,5-4,0) растворяли 6 г хитозана высокомолекулярного (М.м. 300000 кДа) при температуре 60°C. Образовывалась очень вязкая суспензия. При добавлении 60 мл раствора нитрата кальция раствор с суспензией не смешивался, не происходило образование однородного раствора. После добавления фосфата аммония образовывался осадок, который не удалось равномерно распределить в объеме суспензии хитозана. При попытке барботировать воздух через реакционную смесь прохождение пузырьков воздуха через суспензию оказалось невозможным ввиду слишком высокой вязкости последней.

Пример 3

1 г аспарагиновой кислоты растворяли в 100 мл воды, затем в образовавшемся растворе кислоты (pH 2,5-3,0) растворяли 1 г хитозана высокомолекулярного (М.м. 300000 кДа) при температуре 90°C. К образовавшемуся раствору добавляли 50 мл раствора нитрата кальция концентрации 1 моль/л, после чего к раствору при перемешивании добавляли по каплям 30 мл раствора двузамещенного фосфата аммония концентрации 1 моль/л. pH смеси в процессе синтеза поддерживали в интервале 8,5-9,0 добавлением раствора аммиака. Через 30 мин после образования осадка суспензию вспенивали барботированием воздуха с использованием компрессора. После вспенивания происходило слишком быстрое оседание пены, что не дало возможности произвести лиофилизацию с сохранением структуры пены. В результате сушки вместо губки образовывался порошок, что объясняется низкой концентрацией хитозана и вследствие этого низкой вязкостью суспензии.

Пример 4

5 г глутаминовой кислоты растворяли в 100 мл воды, затем в образовавшемся растворе кислоты (pH 4,0) растворяли 5 г хитозана высокомолекулярного (М.м. 300000 кДа). К образовавшемуся раствору добавляли 60 мл раствора нитрата кальция концентрации 1 моль/л, после чего к раствору при перемешивании добавляли по каплям 40 мл раствора двузамещенного фосфата аммония концентрации 1 моль/л. pH смеси в процессе синтеза поддерживали на уровне 7,0 добавлением раствора аммиака. Через 30 мин после начала перемешивания через суспензию барботировали воздух с использованием компрессора. Вспененную массу помещали в форму, после чего производили сушку вымораживанием с использованием лиофильной сушилки. Основной фазой по данным РФА является АФК, на дифрактограммах присутствуют полосы, соответствующие глутаминовой кислоте и хитозану. Размер частиц ФК в хитозановой матрице находится в интервале 20-70 нм. Пористость матрикса составляла 70-80%, поры взаимосвязанные. На рис. 1(а, б) представлена микроструктура образца, подтверждающая это.

Пример 5

4 г аспарагиновой кислоты растворяли в 100 мл воды, затем в образовавшемся растворе кислоты (pH 2,5-3,0) растворяли 4 г хитозана высокомолекулярного (М.м. 300000 кДа) при температуре 90°C. К образовавшемуся раствору добавляли 50 мл раствора нитрата кальция концентрации 1 моль/л, после чего к раствору при перемешивании добавляли по каплям 30 мл раствора двузамещенного фосфата аммония концентрации 1 моль/л. pH смеси в процессе синтеза поддерживали в интервале 8,5-9,0 добавлением раствора аммиака. Через 30 мин после образования осадка суспензию вспенивали барботированием воздуха с использованием компрессора. После вспенивания суспензию высушивали в лиофильной сушилке. Основной фазой по данным РФА является ОГА, что подтверждается сильно уширенными пиками на дифрактограммах (рис. 2), также присутствуют полосы, соответствующие аспарагиновой кислоте и хитозану. Размер частиц ФК в хитозановой матрице находится в интервале 60-90 нм. Пористость материала в интервале 80-85%, поры взаимосвязанные.

Способ получения пористых хитозановых губок, содержащих фосфаты кальция, для заполнения костных дефектов, отличающийся тем, что синтез in situ фосфатов кальция в водном растворе, содержащем хитозан и глутаминовую или аспарагиновую кислоту, взятую в количестве 2-5 мас.%, проводят при температуре реакционной смеси от 37 до 90°C, при этом через 30 мин после завершения синтеза реакционную смесь вспенивают барботированием через нее воздуха с использованием компрессора, после чего вспененную массу сушат вымораживанием в лиофильной сушилке.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области медицины, а именно к полимерной композиции для медицинских изделий, включающей поликарбонат со степенью полимеризации n=200-2000 в количестве 100 мас.ч., полимерную добавку, в качестве которой используется полисульфон со степенью полимеризации n=70-150, в количестве от 5 до 40 мас.ч., комплексный стабилизатор, в качестве которого используется стерически затрудненный фосфит, в количестве от 0,045 до 1,5 мас.ч., компатибилизатор, представляющий собой малеинизированный полипропилен, в количестве от 0,025 до 5,0 мас.ч., наноструктурирующую добавку, представляющую собой суперконцентрат углеродных нанотрубок с содержанием нанотрубок 20-40 мас.ч.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ инкапсуляции лекарственного препарата методом осаждения нерастворителем, отличающийся тем, что в качестве ядра нанокапсул используется сульфат хондроитина, в качестве оболочки - конжаковая камедь, которую осаждают из суспензии в бутиловом спирте путем добавления гексана в качестве нерастворителя при 25°С.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ инкапсуляции лекарственного препарата методом осаждения нерастворителем, отличающийся тем, что в качестве ядра нанокапсул используется албендазол, в качестве оболочки - альгинат натрия, который осаждают из суспензии в бутаноле путем добавления хлороформа в качестве нерастворителя при 25°С.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ инкапсуляции лекарственного препарата методом осаждения нерастворителем, отличающийся тем, что в качестве ядра нанокапсул используется сульфат хондроитина, в качестве оболочки - каррагинан, который осаждают из суспензии в бутиловом спирте путем добавления гексана в качестве нерастворителя при 25°С.

Изобретение относится к области наноэлектроники. В туннельном полевом транзисторе с изолированным затвором, содержащем электроды истока и стока, выполненные из монослойного графена и лежащие на изолирующей подложке в одной плоскости, а также затвор, выполненный из проводящего материала и расположенный над областями истока, туннельного перехода и стока, электроды истока и стока ориентированы друг к другу кристаллографически ровным краем типа зигзаг и разделены туннельно-прозрачным для носителей заряда вакуумным барьером.

Многопереходное фотоэлектрическое устройство содержит первый и второй электроды, фотоэлектрический стек в электрическом контакте с указанными первым и вторым электродами и содержащий множество фотоэлектрических переходов, при этом каждый указанный фотоэлектрический переход включает электроноакцепторный полупроводниковый слой и светопоглощающий полупроводниковый слой, имеющий, в основном, большую рабочую функцию, чем указанный электроноакцепторный полупроводниковый слой, при этом указанные фотоэлектрические переходы разделены: рекомбинационной областью, включающей слой прозрачного и токопроводящего дырочного слоя в омическом контакте с указанным светопоглощающим полупроводниковым слоем указанного первого фотоэлектрического перехода, и прозрачный токопроводящий электроноакцепторный слой в омическом контакте с указанным электроноакцепторным полупроводниковым слоем указанного второго фотоэлектрического перехода; указанная рекомбинационная областью формирует градиентную рабочую функцию указанного прозрачного и токопроводящего дырочного слоя в омическом контакте с указанным светопоглощающим полупроводниковым слоем указанного первого фотоэлектрического перехода к указанному прозрачному и токопроводящему электроноакцепторному слою в омическом контакте с указанным электроноакцепторным полупроводниковым слоем указанного второго фотоэлектрического перехода, и имеющая толщину в пределах одного порядка величины суммы дебаевой длины всех слоев указанной рекомбинационной области.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к дерматологии и микологии, и может быть использована в лечении кожи и ее придатков. Фармацевтическая композиция наружного применения содержит наночастицы для лазерной термотерапии инфекционных поражений кожи и ее придатков.

Изобретение относится к электроэнергетике и может быть использовано в многожильных проводах для воздушных линий электропередачи. На сердечник (1) из стальной проволоки намотаны повивы из двух типов токопроводящих проволок - алюминиевой проволоки (2) и нанокомпозитной проволоки (3).

Изобретение относится к генератору микропузырьков и устройству генерирования микропузырьков. Одним из аспектов настоящего изобретения является генератор микропузырьков, в котором имеется вихревая камера, отверстие для подачи текучей среды, соединенное с вихревой камерой, при этом отверстие для подачи текучей среды предназначено для подачи текучей среды вдоль линии, касательной к внутренней поверхности вихревой камеры, и выпускную трубу, предназначенную для направления текучей среды в направлении, по существу, перпендикулярном направлению, в котором текучая среда введена.

Светодиод содержит подложку, светоизлучающую структуру, первый электрод, второй электрод. На подложке выполнен электропроводящий, прозрачный для излучаемого света U-образный подвес для светоизлучающей структуры.

Изобретение относится к области иммунологии. Представлены антитела и их функциональные фрагменты против Dickkopf 1 (Dkk-1), которые выбраны из антител: 1) содержащего CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SSYAIS, SYAIS или GFTFSSY; CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SVSGTGLGFGTYYPDSVKG или SVSGTGLGFGTY; и CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность TSLENYAFDY или SLENYAFDY; и CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность RASESVDDFGISFIN; CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность AGSKQGS; и CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность QQLKEVPPT; и 2) антител раскрытых в Таблице 4, содержащейся в материалах заявки.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиразолопиридина формулы (I), а также к его таутомерам, геометрическим изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, где G1 представляет собой Н; G2 представляет собой -CHR1R2; R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из Н; С1С6-алкокси-С1С6-алкила; C1-С6-алкила; необязательно замещенного фенила; необязательно замещенного фенил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного морфолин-С1-С6-алкила; или -CHR1R2 вместе образуют кольцо, выбираемое из необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила и замещенного пиперидина; G3 выбирают из необязательно замещенного С1С6-алкокси-С1-С6-алкила; C1-С6-алкила; замещенного фенила; замещенного фенил-С1С6-алкила; G4 выбирают из замещенного ацил-С1С6-алкила, где ацил предсталяет собой группу -CO-R и R означает Н или морфолин; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного фенила или индена; замещенного фенил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного пиридин- или фуранил-С1С6-алкила; морфолин- или пиперидин-С1-С6-алкила; G5 представляет собой Н; где термин «замещенный» обозначает группы, замещенные от 1 до 5 заместителями, выбираемыми из группы, которая включает ″C1-С6-алкил,″ ″морфолин″, ″C1-С6-алкилфенил″, ″ди-С1-С6-алкиламино″, ″ациламино″, который означает группу NRCOR′, где R представляет Н и R′ представляет C1-С6-алкил, ″фенил″, ″фтор-замещенный фенил″, ″C1-С6-алкокси″, ″C1-С6-алкоксикарбонил″, ″галоген″.
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, артрологии и физиотерапии, и может быть использовано для безоперационного лечения асептического некроза головки бедренной кости.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, и может быть использовано для лечения повреждений проксимального отдела плечевой кости. Для этого проводят комплексные лечебные мероприятия в три этапа.
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии челюстно-лицевой области, и может быть использовано для лечения переломов нижней челюсти. Для этого проводят репозицию и фиксацию костных отломков при помощи остеосинтеза или назубных шин.

Изобретение относится к области биотехнологии и иммунологии. Описано антитело и его функциональный фрагмент, специфически узнающее Siglec-15 человека и обладающее активностью ингибирования образования остеокластов.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения стерномедиастинита. Для этого пациенту вводят лекарственную смесь, приготовленную ex tempore, включающую антибиотик широкого спектра действия, тропный к костной ткани, в половинной от рекомендуемой фармакопеей среднетерапевтической суточной дозе, 1 мл лидазы 32 ЕД, 1 мл раствора линкомицина в дозе 0,3 г, 1 мл раствора трометамина кеторолака в дозе 0,03 г, 1 мл раствора дексаметазона в дозе 0,004 г, 1 мл раствора 10% лидокаина и 5 мл 40% раствора глюкозы.

Группа изобретений относится к лечению заболеваний суставов, таких как артроз и воспалительная потеря хряща, заболеваний сухожилий и/или дегенеративных заболеваний позвоночника.

Изобретение относится к области медицинской и ветеринарной травматологии, хирургии и касается лечения различных травм кости, в частности переломов и трещин. Для этого фиксируют фрагменты поврежденной кости гипсовой повязкой или бинтом из полимерного материала.

Изобретение относится к медицине, в частности к травматологии, ортопедии, и касается восстановления целостности костной ткани при замещении ее дефектов. Для этого костные аутотрансплантаты покрывают по типу «чулка» слоем обогащенной тромбоцитами аутоплазмы пациента.
Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой средство для лечения воспаления пульпы зуба, отличающееся тем, что в его состав входят мазь «Безорнил» и паста «Dycal ivory» в соотношении 1:1, смешанные до однородного состояния.

Изобретение относится к медицине. Описан способ получения композиционного материала на основе хитозана, содержащего аспарагиновую или глутаминовую аминокислоты в количестве от 2 до 5 мас., а также фосфаты кальция с соотношением CaP от 1,0 до 1,67. Способ заключается в барботировании через суспензию фосфатов кальция, полученных in situ в растворе хитозана и аспарагиновой или глутаминовой кислоты, с последующей лиофильной сушкой вспененных продуктов. Пористые матриксы могут использоваться в стоматологии, челюстно-лицевой хирургии, остеопластической хирургии в качестве имплантатов при лечении дефектов костной ткани. Полученные образцы характеризуются равномерной пористой структурой с пористостью 70-85 при одновременном уменьшении размеров фосфата кальция до наноуровня при сокращении числа операций получения материала. 2 ил., 5 пр.

Наверх