Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения



Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения

 


Владельцы патента RU 2557658:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к 2-(3-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамиду. А также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, его применению и набору для лечения. Технический результат - 2-(3-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамид, ингибирующий киназу PI3 (PI3K). 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 15 ил., 1 табл., 610 пр.

 

В настоящем изобретении в основном предлагаются соединения, проявляющие противораковую активность, и более конкретно соединения, которые ингибируют активность киназы PI3. В настоящем изобретении предлагаются также способы применения соединений для диагностики или обработки in vitro, in situ и in vivo клеток млекопитающих, или для лечения сопутствующих патологических состояний.

Фосфатидилинозит (в данном контексте используется сокращение «ФИ») является одним из ряда фосфолипидов, обнаруженных в клеточных мембранах. В последние годы было установлено, что ФИ играет важную роль во внутриклеточной передаче сигнала. Клетка, посылающая сигнал через 3'-фосфорилированные фосфоинозитиды, принимает участие в различных клеточных процессах, например, в злокачественной трансформации, передаче сигналов факторов роста, воспалении и иммунитете (Rameh и др., J. Biol. Chem., 274, ее. 8347-8350 (1999)). Фермент, ответственный за генерацию указанных фосфорилированных сигнальных продуктов, фосфатидилинозит-3-киназа (также известная как киназа PI 3 или PI3K), исходно идентифицировали как проявляющий активность, связанную с вирусными онкобелками и рецепторными тирозинкиназами факторов роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозит (ФИ) и его производные, фосфорилированные по 3'-гидроксильному остатку в цикле инозита (Panayotou и др.. Trends Cell BioL, 2, ее. 358-360 (1992)).

Фосфатидилинозитид-3-киназы (PI3K) представляют собой липидкиназы, которые фосфорилируют липиды по 3-гидрокисльному остатку в цикле инозита (Whitman и др., Nature, 332, с.664 (1988)). 3-Фосфорилированные фосфолипиды (PIP3), генерируемые киназами PI3, действуют в качестве вторичных мессенджеров, активируя киназы с липидсвязывающими доменами (включая области, гомологичные с плекстрином (ПГ)), такие как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1). Связывание Akt с мембранными PIP3 вызывает транслокацию Akt в плазматическую мембрану, обеспечивая контактирование Akt с PDK1, которое приводит к активации Akt. Фосфатаза-антионкоген (PTEN) дефосфорилирует PIP3 и таким образом действует в качестве отрицательного регулятора активации Akt. PI3-киназы, Akt и PDK1, играют важную роль в регуляции множества клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, выживаемость, апоптоз и подвижность, а также являются важными компонентами молекулярных механизмов развития заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (Vivanco и др., Nature Rev. Cancer, 2, с.489 (2002), Phillips и др.. Cancer, 83, с.41 (1998)).

Основной изоформой киназы PI3 при раке является киназа PI3 класса I, р110((альфа) (US 5824492, US 5846824, US 6274327). Другие изоформы принимают участие в развитии сердечно-сосудистых и иммунно-воспалительных заболеваний (Workman P., Biochem. Soc. Trans., 32, ее. 393-396 (2004), Patel и др.. Proceedings of the American Association of Cancer Research (тезисы доклада LB-247), 95ый ежегодный симпозиум, Орландо, Флорида, США, 27-31 марта (2004), Ahmadi К. и Waterfield M. D., Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W. J., Lane M. D., ред.) Elsevier, Academic Press (2004)).

Сигнальный путь киназ PI3/Akt/PTEN является перспективной мишенью для разработки противораковых лекарственных средств, т.к. предполагается, что такие агенты будут подавлять пролиферацию, обращать подавление апоптоза и исключать резистентность раковых клеток к цитотоксическим агентам в раковых клетках. Описаны ингибиторы киназы PI3 (Folkes и др., J. Med. Chem., 51, ее. 5522-5532 (2008), Yaguchi и др.. Jour. of the Nat. Cancer Inst., 98 (8). ее. 545-556 (2006), US 7173029, US 7037915, US 6608056, US 6608053, US 6838457, US 6770641, US 6653320, US 6403588, US 6703414, WO 97/15658, WO 2006/046031, WO 2006/046035, WO 2006/046040, WO 2007/042806, WO 2007/042810, WO 2004/017950, US 2004/092561, WO 2004/007491, WO 2004/006916, WO 2003/037886, US 2003/149074, WO 2003/035618, WO 2003/034997, US 2003/158212, EP 1417976, US 2004/053946, JP 2001247477, JP 08175990, JP 08176070), включая связывающую активность в отношении pi 10a (US 2008/0207611, US 2008/0039459, US 2008/0076768, WO 2008/073785, WO 2008/070740).

Краткое описание сущности изобретения

В настоящем изобретении в основном предлагаются бензоксепины формулы I, проявляющие противораковую активность, и более конкретно ингибирующие активность киназы PI3. Некоторые гиперпролиферативные нарушения характеризуются модуляцией функции киназы PI3, например, при мутациях или сверхэкспресии белков. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно использовать при лечении гиперпролиферативных нарушений, таких как рак. Соединения подавляют рост опухоли у млекопитающих, и их можно использовать для лечения человека с диагнозом рак.

В настоящем изобретении предлагаются также способы применения бензоксепинов формулы I для диагностики или обработки in vitro, in situ и in vivo клеток млекопитающих и для лечения организмов, или сопутствующих патологических состояний.

Соединения формулы I включают:

и стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, где Z обозначает CR1 или N, Z2 обозначает CR2 или N, Z3 обозначает CR3 или N, Z обозначает CR4 или N, и где (1) X1 обозначает N, и X2 обозначает S, (2) X' обозначает S, а X2 обозначает N, (3) X1 обозначает CR7, а X2 обозначает S, (4) Х1 обозначает S, a X2 обозначает CR7, (5) X' обозначает NR8, а X2 обозначает N, (6) Х обозначает N, а X2 обозначает NR8, (7) X1 обозначает CR7, а X2 обозначает О, (8) X1 обозначает О, а X2 обозначает CR7, (9) X' обозначает CR, а Х1 обозначает C(R7)2, или (10) X1 обозначает C(R7)2, а X2 обозначает CR7. Различные заместители имеют значения, как определено в данном контексте.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая бензоксепин формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция дополнительно включает один или более дополнительных терапевтических агентов.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы PI3, которые заключаются в том, что киназа PI3 контактирует с эффективным ингибирующим количеством соединения формулы I.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются способы профилактики или лечения гиперпролиферативного заболевания или нарушения, опосредованного киназами PI3, и указанные способы заключаются в том, что млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I. Примеры такого гиперпролиферативного заболевания или нарушения включают, но не ограничиваясь только им, рак.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются способы профилактики или лечения гиперпролиферативного нарушения, и указанные способы заключаются в том, что млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I, в отдельности или в комбинации с одним или более дополнительных соединений, характеризующихся антигиперпролиферативными свойствами.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ применения соединения по настоящему изобретению для лечения у млекопитающего гиперпролиферативного заболевания или состояния, опосредованного киназой PI3.

В дополнительном объекте настоящего изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению для лечения у млекопитающего рака, опосредованного киназой PI3.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются наборы, включающие соединение формул I, контейнер и необязательно листок-вкладыш или этикетку, на которых указаны инструкции по лечению.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагаются способы получения, способы отделения и способы очистки соединений формулы I.

В другом объекте настоящего изобретения предлагаются новые промежуточные соединения, пригодные для получения соединений формулы I.

Краткое описание фигур

На фиг.1 показана схема получения 2-бром-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена 5.

На фиг.2 показана схема получения (2-хлорфенил)амида 8-амино-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-9-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 15 и промежуточных амидов 16.

На фиг.3 показана схема получения 8-хлор-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1,9-диазабензо[е]азулена 21.

На фиг.4 показана схема получения 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 27 из амида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25.

На фиг.5 показана схема получения 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена235 и сульфонамидов 32, 445, 455.

На фиг.6 показана схема получения соединений 36 и 38 из 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235.

На фиг.7 показана схема получения соединений 39, 40 и 41 из 8-азетидин-

3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235.

На фиг.8 показана схема получения соединения 47 из соединения 24.

На фиг.9 показана схема получения соединения 51 из соединения 27. На фиг.10 показана схема получения соединения 56 из соединений 53 и 27. На фиг.11 показана схема получения соединения 62 из соединений 58 и 27. На фиг.12 показана схема получения соединений 66а и 666 из соединения 63.

На фиг.13 показана схема получения соединений 69, 70 и 71 из соединения 64.

На фиг.14 показана схема получения соединения 75.

На фиг.15 показана схема получения соединений 76 и 77.

Подробное описание примеров вариантов осуществления настоящего изобретения

Следует подробно остановиться на некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Хотя в настоящем изобретении описаны перечисленные варианты, следует понимать, что указанные варианты не ограничивают объем настоящего изобретения. Напротив, в объем настоящего изобретения включены все альтернативные варианты, модификации и эквивалентные варианты, как определено в пунктах формулы настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники представляется очевидным множество способов и соединений, аналогичных или эквивалентных описанным в данном контексте, которые можно использовать при осуществлении настоящего изобретения на практике. Настоящее изобретение не ограничивается описанными способами и соединениями. В случае, если содержание одной или более включенных в качестве ссылок публикаций, патентов и аналогичных материалов отличается или противоречит содержанию настоящей заявки, включая, но не ограничиваясь только ими, определенные термины, использование терминов, описанные методики и т.п., приоритет отдается настоящей заявке.

Определения

Использованный в данном контексте термин «алкил» обозначает насыщенный одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода (С112), при этом алкильный радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. В другом варианте алкильный радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C1-C8), или от одного до шести атомов углерода (C16). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, метил (Me, -СН3), этил (Et, -СН3СН3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СН3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил(-СН(СН3)С(СН3)3, 1-гептил, 1-октил и т.п.

Использованный в данном контексте термин «алкилен» обозначает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода (С112), при этом алкиленовый радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. В другом варианте алкиленовый радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C1-C8), или от одного до шести атомов углерода (C16). Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), пропилен (-СН2СН2СН2-) и т.п.

Термин «алкенил» обозначает одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C2-C8) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную двойную связь (sp гибридизация), при этом алкенильный радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными в данном контексте, и включает радикалы в «цис» и «транс» конформациях, или, в другом варианте, в конфигурациях «Е» и «Z». Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этиленил или винил (-СН=СН2), аллил (-CH2CH=CH2) и т.п.

Термин «алкенилен» обозначает двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C2-C8) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную двойную связь (sp2 гибридизация), при этом алкениленовый радикал необязательно замещен и включает радикалы в «цис» и «транс» конформациях, или, в другом варианте, в конфигурациях «Е» и «Z». Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этиленилен или винилен (-СН=СН-), аллил (-СН2СН=СН-) и т.п.

Термин «алкинил» обозначает одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C2-C8) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную тройную связь (sp гибридизация), при этом алкинильный радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными в данном контексте. Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этинил (-С≡СН), пропинил (пропаргил, -СН2С≡СН) и т.п.

Термин «алкинилен» обозначает двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C2-C8) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную тройную связь (sp гибридизация), при этом алкиниленовый радикал необязательно замещен. Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этинилен (-С≡С-), пропинилен (пропаргилен, -CH2C≡C-) и т.п.

Термины «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» обозначают одновалентный неароматический насыщенный или частично ненасыщенный цикл, содержащий от 3 до 12 атомов углерода (С312) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, представляют собой, например, бициклические системы [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6], а бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в цикле, представляют собой бициклические системы [5,6] или [6,6], или мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваясь только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.

Термин «арил» обозначает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода (С620), полученный при удалении одного атома водорода от одного атома углерода в составе исходной ароматической циклической системы. Некоторые арильные группы обозначены на приведенных в качестве примеров структурах как «Ar». Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматический цикл, конденсированный с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенила, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п.Арильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в данном контексте.

Термин «арилен» обозначает двухвалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода (С620), полученный при удалении двух атомов водорода от двух атомов углерода в составе исходной ароматической циклической системы. Некоторые ариленовые группы обозначены на приведенных в качестве примеров структурах как «Ar». Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматический цикл, конденсированный с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Примеры ариленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, радикалы, полученные из бензола (фенилен), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенилена, инденилена, инданилена, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п.Ариленовые группы необязательно замещены.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» используются в данном контексте взаимозаменяемо и обозначают насыщенный или частично ненасыщенный (т.е. содержащий одну или более двойных и/или тройных связей в цикле) карбоциклический радикал, содержащий от 3 до приблизительно 20 атомов в цикле, в котором по крайней мере одним атомом цикла является гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальными атомами цикла являются атомы С, при этом один или более атомов в цикле необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Гетероциклом является моноцикл, содержащий от 3 до 7 атомов в цикле (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), или бицикл, содержащий от 7 до 10 атомов в цикле (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например, бициклическая система [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6]. Гетероциклы описаны в книге Paquette Leo A., «Principles of Modern Heterocyclic Chemistry» (Benjamin W.A., Нью-Йорк (1968)), прежде всего в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9, в сериях монографий «The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs» (John Wiley & Sons, Нью-Йорк, издаваемых с 1950 до настоящего времени), прежде всего в тт.13, 14, 16, 19 и 28, а также в журнале J. Am. Chem. Soc., 82, с.5566 (1960). Термин «гетероциклил» также включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваясь только ими, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидине, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил,дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил,

3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, ЗН-индолилхинолизинил и N-пиридилмочевины. В объем указанного определения включены также спиро-структуры. Примерами гетероциклической группы, в которой 2 атома углерода в цикле заменены на остаток оксогруппы (=O), являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы в данном контексте необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в данном контексте.

Термин «гетероарил» обозначает одновалентный 5-, 6- или 7-членный ароматический радикал и включает конденсированные циклические системы (в составе которых по крайней мере один цикл является ароматическим), состоящие из 5-20 атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например,

4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в данном контексте.

Гетероциклические или гетероарильные группы связаны через атом углерода или азота, если указанное соединение существует.Например, но не ограничиваясь только ими, гетероциклы или гетероарилы связаны через атом углерода в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

Например, но не ограничиваясь только ими, гетероциклы или гетероарилы связаны через атом азота в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина,

2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина,

3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, lH-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина, а также в положении 9 карбазола или Р-карболина.

Термин «лечение» обозначает терапевтическое лечение и профилактические или превентивные меры, которые предназначены для предотвращения или замедления (уменьшения) у субъекта нежелательного физиологического изменения или нарушения, например, развития или распространения рака. Согласно настоящему изобретению благоприятные или желательные, проявляющиеся или не проявляющиеся клинические результаты включают, но не ограничиваясь только ими, ослабление симптомов, уменьшение тяжести заболевания, стабилизированное (т.е. без ухудшения) состояние заболевания, отсрочку или замедление развития заболевания, улучшение или ослабление патологического состояния, а также ремиссию (частичную или полную). Термин «лечение» также включает увеличение продолжительности жизни по сравнению с продолжительностью жизни, ожидаемой при отсутствии лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают субъектов, у которых уже установлен диагноз состояния или нарушения, а также субъектов, предрасположенных к развитию состояния или нарушения, или субъектов, которым требуется профилактика развития состояния или нарушения.

Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения по настоящему изобретению, которое является достаточным для (1) лечения или профилактики конкретного заболевания, состояния или нарушения, (2) снижения интенсивности, улучшения или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (3) профилактики или замедления развития одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанного в данном контексте. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства снижает число раковых клеток, снижает размер опухоли, подавляет (т.е. замедляет до некоторой степени и предпочтительно останавливает) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы, подавляет (т.е. замедляет до некоторой степени и предпочтительно останавливает) метастазирование опухоли, подавляет до некоторой степени рост опухоли и/или снижает до некоторой степени интенсивность одного или более симптомов, связанных с раком. В зависимости от степени, с которой лекарственное средство предотвращает рост и/или уничтожает существующие раковые клетки, оно относится к цитостатическим и/или цитотоксическим средствам. Эффективность лечения рака оценивают, например, определяя время до начала прогрессирования заболевания (ВП) и/или скорость ответной реакции (СОР).

Термин «рак» обозначает или описывает физиологическое состояние млекопитающих, которое обычно характеризуется разрегулированным клеточным ростом. Термин «опухоль» обозначает одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваясь только ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфолейкоз. Более конкретные примеры указанных видов рака включают плоско-клеточный рак (например, эпителиальный плоско-клеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких («НМРЛ»), аденокарциному легких и плоско-клеточный рак легких, перитонеальный рак, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или рак матки, рак слюнных желез, рак почек, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатокарциному, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.

Термин «химиотерапевтический агент» обозначает химическое соединение, пригодное для лечения рака независимо от механизма действия. Классы химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваясь только ими:

алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды веретенного яда, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназ. Химиотерапевтические агенты включают соединения, используемые для «целевой терапии» и стандартной химиотерапии. Примеры химиотерапевтических агентов включают: эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-ФУ (фторурацил, 5-фторурацил, CAS №51-21-8), гемцитабин (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS №391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диаминдихлорплатину(П), CAS №15663-27-1), карбоплатин (CAS №41575-94-4), паклитаксел (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, N.J.), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло[4.3.0]нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид CAS №85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), тамоксифен ((2)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]^,М-диметилэтанамин, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), а также доксорубицин (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD и рапамицин.

Дополнительные примеры химиотерапевтических агентов включают:

оксалиплатин (ELOXATIN®, Sanofi), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), сутент (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), мезилат иматиниба (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (ингибитор Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (ингибитор Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), лейковорин (фолиновая кислота), рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), иринотекан (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), типифарниб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (не содержащий кремофора), композицию наночастиц паклитаксела на основе альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), вандетаниб (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen), темсиролимус (TORISEL®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (TELCYTA®, Telik), тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN®, NEOSAR®), алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан, азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа, этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин, ацетогенины (прежде всего буллатацин и буллатацинон), камптотецин (включая синтетический аналог - топотекан), бриостатин, каллистатин, СС-1065 (включая синтетические аналоги - адозелезин, карзелезин и бизелезин), криптофицины (прежде всего криптофицин 1 и криптофицин 8), доластатин, дуокармицин (включая синтетические аналоги - KW-2189 и СВ1-ТМ1), элейтеробин, панкратистатин, саркодиктин, спонгистатин, азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, гидрохлорид оксида мехлоретамина, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин, нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин, антибиотики такие, как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, калихеамицин-у II и калехеамицин-со II (Angew Chem. Intl. Ed. Engl., 33, ее. 183-186 (1994)), динемицин, динемицин А, бисфосфонаты, такие как клодронат, эсперамицин, а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые хромофоры-антибиотики, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, неморубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин, антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ), аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат, пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин, пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон, анти-адреналиновые соединения, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан, средства, восполняющие фолиевую кислоту, такие как фролиновая кислота, ацеглатон, альдофосфамида гликозид, аминолевулиновая кислота, энилурацил, амсакрин, бестрабуцил, бизантрен, эдатраксат, дефофамин, демеколцин, диазиквон, элфорнитин, ацетат эллиптиния, эпотилон, этоглюцид, нитрат галлия, гидроксимочевина, лентинан, лонидаинин, майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины, митогуазон, митоксантрон, мопиданмол, нитраэрин, пентостатин, фенамет, пирарубицин, лозоксантрон, подофиллиновая кислота, 2-этилгидразид, прокарбазин, полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR), разоксан, ризоксин, сизофиран, спирогерманий, тенуазоновая кислота, триазиквон, 2,2',2"-трихлортриэтиламин, трихотецены (прежде всего токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин), уретан, виндезин, дакарбазин, манномустин, митобронитол, митолактол, пипоброман, гацитозин, арабинозид («Ага-С»), циклофосфамид, тиотепа, 6-тиогуанин, меркаптопурин, метотрексат, платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин, винбластин, этопозид (VP-16), ифосфамид, митоксантрон, винкристин, винорелбин (NAVELBINE®), новантрон, тенипозид, эдатрексат, дауномицин, аминоптерин, капецитабин (XELODA®, Roche), ибандронат, СРТ-11, ингибитор топоизомеразы RFS 2000, дифторметилорнитин (DMFO), ретиноиды, такие как ретиноевая кислота, а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого указанного выше соединения.

В определение термина «химиотерапевтический агент» включены также:

(1) антигормональные агенты, которые действуют за счет регуляции или подавления действия гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®, цитрат тамоксифина), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (цитрат торемифена), (2) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продуцирование эстрогенов в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (ацетат мегестрола), AROMASIN® (экземестан, Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол, Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол, AstraZeneca), (3) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин, а также троксацитабин (аналог 1,3-диоксоланнуклеозида цитозина), (4) ингибиторы протеинкиназ, такие как ингибиторы МЕК (WO 2007/044515), (5) ингибиторы липиднкиназ, (6) антисмысловые олигонуклеотиды, прежде всего подавляющие экспрессию генов на сигнальных путях, принимающих участие в аномальной пролиферации клеток, например, РКС-а, Raf и H-Ras, такие как облимерсен (GENASENSE®, Genta Inc.), (7) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2, (8) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®, PROLEUKIN® rIL-2, ингибиторы топоизомеразы 1, такие как LURTOTECAN®, ABARELIX® rmRH, (9) антиангиогенные агенты, такие как бевасизумаб (AVASTIN®, Genentech), а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого указанного выше соединения.

В определение термина «химиотерапевтический агент» включены также терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech), цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone), панитумумаб (VECTIBIX®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), пертузумаб (OMNITARG™, 2C4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), тозитумомаб (Bexxar, Corixia) и конъюгаты антител с лекарственным средством - гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG®, Wyeth).

Гуманизированные моноклональные антитела, проявляющие терапевтическую эффективность в качестве химиотерапевтических агентов в комбинации с ингибиторами PI3K по настоящему изобретению, включают:

алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинейзумаб, бевасизумаб, биватузумаб мертансин, кантузумаб мертансин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб.

Термин «метаболит» обозначает продукт, образующийся при метаболизме конкретного соединения или его соли в организме. Метаболиты соединения можно идентифицировать с использованием стандартных методик, известных в данной области техники, при этом активность метаболитов определяют методом анализа, таким как описанный в данном контексте. Указанные продукты образуются в результате, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п.введенного соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений по настоящему изобретению, включая соединения, полученные способом, который заключается в том, что соединение по настоящему изобретению контактирует с организмом млекопитающего в течение периода времени, достаточного для образования метаболического продукта указанного соединения.

Термин «листок-вкладыш» обозначает инструкции, которые обычно вкладывают в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся применения указанных терапевтических продуктов.

Термин «хиральные» обозначает молекулы, которые пространственно не совместимы со своим зеркальным отображением, в то время как термин «ахиральные» обозначает молекулы, которые пространственно совместимы со своим зеркальным отображением.

Термин «стереоизомеры» обозначает соединения, которые характеризуются одинаковым химическим строением, но отличаются расположением атомов или групп атомов в пространстве.

Термин «диастереомер» обозначает стереоизомер, содержащий два или более хиральных центров, и молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры отличаются по физическим свойствам, например, температурой плавления, температурой кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделить методами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография.

Термин «энантиомеры» обозначает два стереоизомера соединения, которые пространственно не совместимы с зеркальным отображением друг друга.

Использованные в данном контексте стереохимические определения и условные обозначения в основном соответствуют приведенным в словаре «McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms», Parker S. P., ред., McGraw-Hill Book Company, Нью-Йорк (1984) и в сборнике Eliel Е. и Wilen S., «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк (1994). Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и в связи с этим могут существовать в различных стереоизомерных формах. В объем настоящего изобретения включены все стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь только ими, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси. Множество органических соединений существует в оптически активных формах, т.е. характеризуются способностью вращать плоскость плоско-поляризованного света. При описании оптически активного соединения буквы dhl, или R и S, используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). Буквы d и 1 или знаки (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоско-поляризованного света соединением, при этом (-) или 1 обозначает, что соединение является левовращающим. Соединение со знаком (+) или буквой d является правовращающим. Для заданной химической структуры указанные стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Конкретный стереоизомер называют также энантиомером, а смесь указанных изомеров в большинстве случаев называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, при этом указанная смесь образуется при отсутствии стереоселективности или стереоспецифичности в ходе химической реакции или процесса. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» обозначают эквимолярную смесь двух энантиомерных соединений, которая не обладает оптической активностью.

Термин «таутомер» или «таутомерная форма» обозначает структурные изомеры с различной энергией, которые превращаются друг в друга при преодолении низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также называемые прототропными таутомерами) характеризуются взаимопревращениями за счет миграции протона, такой как кето-енольная и имин-енаминная изомеризации. Валентные таутомеры характеризуются взаимопревращениями за счет перегруппировки некоторых связывающих электронов.

Использованный в данном контексте термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает фармацевтически приемлемые органические или неорганические соли соединения по настоящему изобретению. Примеры солей включают, но не ограничиваясь только ими, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, гидрофосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, гидроцитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глютамат, метансульфонат («мезилат»), этансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Фармацевтически приемлемая соль может включать другой ион, такой как ацетат ион, сукцинат ион или другой противоион. Противоионом является любой органический или неорганический остаток, который стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, структура фармацевтически приемлемой соли может включать более одного заряженного атома. Если в состав фармацевтически приемлемой соли входит множество заряженных атомов, указанная фармацевтическая соль включает множество противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может включать один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.

Если соединением по настоящему изобретению является основание, требуемую фармацевтически приемлемую соль получают любым пригодным способом, известным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, а-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как пара-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или т.п.

Если соединением по настоящему изобретению является кислота, требуемую фармацевтически приемлемую соль получают любым пригодным способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, или т.п.Типичные примеры пригодных солей включают, но не ограничиваясь только ими, органические соли аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммония, первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Термин «фармацевтически приемлемый» обозначает, что соединение или состав совместимы в химическом и/или токсикологическом отношении с другими ингредиентами, входящими в состав композиции, и/или с организмом млекопитающего, который проходит курс лечения указанным соединением или составом.

Термин «сольват» обозначает ассоциацию или комплекс одной или более молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваясь только ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.

Термины «соединение по настоящему изобретению» и «соединения по настоящему изобретению», а также «соединения формулы I» обозначают соединения формулы I и стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, а также фармацевтически приемлемые соли и пролекарства указанных соединений.

Бензоксепины

В настоящем изобретении предлагаются бензоксепины и их фармацевтические композиции, которые можно использовать для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, опосредованных киназами PI3. Более конкретно, в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы I:

и стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, где

Z1 обозначает CR1 или N,

Z2 обозначает CR2 или N,

Z3 обозначает CR3 или N,

Z4 обозначает CR4 или N,

где (1) X1 обозначает N, a X2 обозначает S, (3) X1 обозначает CR7, а X2 обозначает S, (4) X1 обозначает S, X2 обозначает CR7, a X2 обозначает NR8, (7) X1 обозначает CR7, а X2 обозначает О, (8) Х1 обозначает О, а Х2 обозначает CR7, (9) X1 обозначает CR7, а X2 обозначает C(R7)2, (10) X1 обозначает C(R7)2, а X2 обозначает CR7, (11) X1 обозначает N, a X2 обозначает О, или (12) Х1 обозначает О, а Х2 обозначает N,

R1 выбирают из Н, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -NO2 и С14алкила,

R2, R3, R4 и R7 независимо выбирают из Н, F, Cl, Br, I, -CN, -COR10,

-CO2R10, -C(=O)N(R10)R11, -C(NR10)NR10R11, -C(=O)NR10R11, -NO2,

-NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(C112алкила)NR10R11, -NR12(C112алкила)NR10R11, -NR12(C112алкила)OR10, -NR12(C112алкила)C(=O)NR10R11, -ORl0,

-S(O)2R10, -C(=O)NR10(C112алкила)NR10R11,

-C(=O)NR10 (C112алкила)NR10C(=O)OR11,

-C(=O)NR10 (C112алкила)R10C(=O)R11,-C(=O)NR10(C112алкила)R10, C112алкила, С28алкенила, С28алкинила, С312карбоциклила, С220гетероциклила, С620арила, С120гетероарила,

-(С312карбоциклил)(С112алкила), -(С220гетероциклил)(С112алкила), -(С620арил)(С112алкила), -(С120гетероарил)(С112алкила),

-(С112алкила)(С312зкарбоциклила),

-(С112алкила)(С220гетероциклила),

-(С112алкила)(С220гетероциклил)(С220гетероциклила),

-(С112алкила)(С220гетероциклил)(С312карбоциклила),

-(С112алкила)(С220гетероциклил)-С(=O)-(С220)гетероциклила),

-(С112алкила)(С120гетероарила),

-(С112алкила)(С220гетероциклил)(С112алкила),

-(С112алкила)(С620арил)(С112алкила),

-(С112алкила)(С120гетероарил)(С112алкила),

-(С112алкила)-С(=O)-(С220гетероциклила), -(С112алкила)С(=O)OR10,

-(С112алкила)-NR10R11, -(С112алкила)NR12C(=O)R10,

-(С112алкила)OR10,

-(С112алкила)-NR10-(С112алкила)-(С120гетероарила),

-(С112алкила)-NR10-(С112алкила)(С120гетероциклила),

-(С112алкила)-NR10-(С112алкила)-NHC(=O)-(С120гетероарила),

-(С112алкила)(С220гетероциклил)-NR10R11 и

-(С112алкила)(С220гетероциклил)(С112алкил)-NR10R11,

где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -NR10R11, -NR12C(O)R10, -CO2R10, -C(O)R10, -CONR10R11, оксогруппы и -OR10,

А выбирают из -C(=O)NR5R6, -NR5R6, С620арила, С220гетероциклила и С120гетероарила, где арил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(C112алкила)NR10R11,-NR12(C112алкила)NR10R11, -NR12(C112алкила)OR10, -NR12(C112алкила)C(=O)NR10R11, -OR10,

-S(O)2R10, -C(=O)NR10 (C112алкила)NR10R11,

-C(=O)NR10 (C112алкила)NR10C(=O)OR11,

-C(=O)NR10(C112алкила)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10112алкила)R10,

С112алкила, С28алкенила, С28алкинила, С312карбоциклила,

С220гетероциклила, С620арила, С120гетероарила,

-(С312карбоциклил)(С112алкила), -(С220гетероциклил)(С112алкила),

-(С620арил)(С112алкила), -(С120гетероарил)(С112алкила),

-(С112алкила)(С312карбоциклила),

-(С112алкила)(С220гетероциклила),

-(С112алкила)(С220гетероциклил)(С220гетероциклила),

-(С112алкила)(С220гетероциклил)(С312карбоциклила),

-(С112алкила)(С220гетероциклил)-С(=O)-(С220гетероциклила),

-(С112алкила)(С120гетероарила),

-(С112алкила)(С220гетероциклил)(С112алкила),

-(С112алкила)(С620арил)(С112алкила),

-(С112алкила)(С120гетероарил)(С112алкила),

-(С112алкила)-С(=O)-(С220гетероциклила),-(С112алкила)С(=O)OR10,

-(C112алкила)-NR10R11, -(C112алкила)NR12C(=O)R10,

-(С112алкила)OR10,

-(С112алкила)-NR10-(С112алкила)(С120гетероарила),

-(С112залкилен)-NR10-(С112алкила)(С120гетероциклила),

-(C112алкила)-NR10-(C112алкила)-NHC(=O)-(C1-C20 гетероарила),

-(С112алкила)(С220гетероциклил)-NR10R11 и

-(С112алкила)(С220гетероциклил)(С112алкил)-NR10R11,

где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S(O)2R10, -NR10R11, -NR12C(O)R10, -CO2R10, -C(O)R10, -CONR10R11 и -OR10,

R5 выбирают из Н и С112алкила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N(СН3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2СН3, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -S(O)2NH2 и -S(O)2СН3,

R6 выбирают из С112алкила, С312карбоциклила, С220гетероциклила, С120гетероарила и С620арила, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2ОН, -СН2С6Н5, -CN, -CF3, -CO2H, -С(O)СН3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -ОН, оксогруппы, -ОСН3, -ОСН2СН3, -S(O)2NH2, -S(O)2СН3, -C(=O)NR10(C112алкила)NR10R11, фенила, пиридинила, тетрагидрофуран-2-ила, 2,3-дигидробензофуран-2-ила, 1-изопропилпирролидин-3-илметила, морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пиперазинила, пиперазин-4-ил-2-она, пиперазин-4-ил-3-она, пирролидин-1-ила, тиоморфолин-4-ила, 8-диоксотиоморфолин-4-ила, -C=CR13, -CH=CHR13 и -C(=O)NR10R11,

или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С220гетероциклил или С120гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, СН3, С(СН3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -СН2С6Н5, пиридин-2-ила, 6-метилпиридин-2-ила, пиридин-4-ила, пиридин-3-ила, пиримидин-2-ила, пиразин-2-ила, тетрагидрофуранкарбонила, 2-метоксифенила, бензоила, циклопропилметила, (тетрафуран-2-ил)метила, 2,6-диметилморфолин-4-ила, 4-метилпиперазинкарбонила, пирролидин-1-карбонила, циклопропанкарбонила, 2,4-дифторфенила, пиридин-2-илметила, морфолин-4-ила, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -COCF3, -СОСН3, -СОСН(СН3)2, -NO2, -NHCH3, -N(СН3)2, -N(CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NCH3COCH3, -NHS(O)2СН3, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -СН2ОСН3, -CH2CH2OCH3, -CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2СН2СН3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2СН2СН3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(СН3)2 и -S(O)2СН3,

R8 выбирают из Н и С14алкила,

R10, R11 и R12 независимо выбирают из Н, С112алкила,

-(С112алкила)(С220гетероциклила), -(С112алкила)(С620арила),

-(С112алкила)(С312карбоциклила), С28алкенила, С28алкинила,

С312карбоциклила, С220гетероциклила, С620арила и С120гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -С(СН3)2OH, -СН2С(СН3)2OH, -СН2СН(СН3)ОН, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -СН2С6Н5, -CN, -CF3, -CO2H, -С(O)СН3, -С(O)СН(ОН)СН3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(СН3)2, -С(СН3)2CONH2, -NH2, -NO2, -N(СН3)2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(СН3)CH2CH2S(O)2СН3, -NHCOCH3, -NHS(O)2СН3,=O (оксогруппы), -ОН, -ОСН3, -ОСН3СН3, -OCH2CH2OH, -OR(O)(ОН)2, -SCH3, -S(O)2СН3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(СН3)2, -CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2СН2СН3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2СН2СН3, пирролидин-1-ила, 2-оксопирролидин-1-ила, циклопропила, циклопентила, оксетанила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-морфолинила,

или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо С220гетероциклила или кольцо С120гетероарила, каждое из которых необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -СН3, -CH2OH, -СН2С6Н5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -ОН, оксогруппы, -ОСН3, -ОСН3СН3, -S(O)2NH2, -S(O)2СН3, -СН(СН3)2, -CH2CF3, -CH2CH2OH и -С(СН3)2OH, и

R13 выбирают из Н, F, Cl, Br, I, -СН3, -СН3СН3, -CN, -CF3, -CH2N(CH3)2, -CH2OH, -СО2Н, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2 и -S(O)2СН3.

Типичные варианты включают соединения формулы I(1) и I(2):

Типичные варианты включают соединения формулы I(3) и I(4):

.

Типичные варианты включают соединения формулы 1(5) и 1(6):

.

Типичные варианты включают соединения формулы 1(7) и 1(8):

.

Типичные варианты включают соединения формулы 1(9) и 1(10):

.

Типичные варианты включают соединения формулы 1(11) и 1(12):

.

Типичные варианты соединений формулы I включают соединения, где Z1 обозначает CR1, Z2 обозначает CR2, Z3 обозначает CR3, а Z4 обозначает CR4.

Типичные варианты соединений формулы I включают соединения, где Z1 обозначает N, Z2 обозначает CR2, Z3 обозначает CR3, а Z4 обозначает CR4.

Типичные варианты соединений формулы I включают соединения, где Z обозначает CR1, Z2 обозначает N2, Z3 обозначает CR3, а Z4 обозначает CR4.

Типичные варианты соединений формулы I включают соединения, где Z1 обозначает CR1, Z2 обозначает CR2, Z3 обозначает N3, а Z4 обозначает CR4.

Типичные варианты соединений формулы I включают соединения, где Z1 обозначает CR1, Z2 обозначает CR2, Z3 обозначает CR3, a Z4 обозначает N4.

Типичные варианты включают соединения, где А обозначает -C(=O)NR R.

Типичные варианты включают соединения, где R5 обозначает СН3.

Типичные варианты включают соединения, где R6 обозначает фенил, замещенный одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CH2OH, -СН3С6Н5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -S(O)2NH2, -S(O)2СН3, морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пиперазинила, пиперазин-4-ил-2-она, пиперазин-4-ил-3-она, пирролидин-1-ила, тиоморфолин-4-ила, S-диоксотиоморфолин-4-ила, -C=CR13 и -CH=CHR13.

Типичные варианты включают соединения, где R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-или или индолинил.

Типичные варианты включают соединения, где А обозначает С220гетероциклил или С120гетероарил, замещенный следующими группами:

-CH2OH, -CH2CO2H, -СН(СН3)CH2OCH3, -СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2,

-CH2CF3, -С(=O)СН3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CO2H, -CO2CH3,

-CH2CO2CH3, -NH2, -NHC(=O)CH3, -ОН, -ОСН3, -S(O)2СН3, 1-метилпиперид-4-илом, 4-метилпиперазин-1-илом, 4-мофролинилом, (4-метилпиперазин-1-ил)карбоксамидом, -СН2(1Н-1,2,4-триазол-5-илом), циклопропилом, циклопропилметилом или циклобутилом.

Типичные варианты включают соединения, где А обозначает С12огетероарил, выбранный из пиридила, изоксазолила, имидазолила, пиразолила, пирролила, тиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-она, фуранила, тиенила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,4-триазол-5(4Н)-она, 4,5-дигидро-1,2,4-триазин-6(1Н)-она, тетразолила, пирроло[2,3-b]пиридинила, индазолила, 3,4-дигидрохинолинила и бензо[d]тиазола.

Типичные варианты включают соединения, где А выбирают из структур:

где R9 независимо выбирают из Н, F, Cl, Br , I, -СН3, -СН3СН3, -СН(СН3)2, -СН3СН(СН3)2, -CH2OH, -CH2CO2H, -СН(СН3) CH 2 OCH 3, -CN, - CF 3, -CH3CF3, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -С(=O)СН3, - CH2C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH3, - CO 2 H , - CH 2 CO 2 CH 3, -NH2, -ОН, -ОСН3, - SCH 3, -S(O)2CH3, 1-метилпиперид-4-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-морфолинила, морфолин-4-илэтила, бензила и фенила, где бензил и фенил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br , I, -СН3ОН, - CH 2 CO 2 H , -CN, -CH2NH2, -СН3, -С(=O)СН3, -C(=O)NHCH3, - CO 2 H , - CH 2 CO 2 CH 3, -NH2, -ОСН3, -S(O)2СН3, 1-метилпиперид-4-ила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-морфолинила, и где волнистая линия обозначает участок присоединения, например, такие соединения, где R8 обозначает -СН(СН3)2.

Типичные варианты включают соединения, где А выбирают из структур:

где волнистая линия обозначает участок присоединения.

Биологический анализ

Активность соединения формулы I в отношении киназы PI3 можно определить рядом прямых и косвенных способов детектирования. Для некоторых типичных соединений, описанных в данном контексте, определяли связывающую активность в отношении р110((альфа) и другой изоформы PI3K (пример 601), а также активность против опухолевых клеток in vitro (пример 602). Связывающая активность в отношении PI3K для некоторых соединений по настоящему изобретению характеризуется величиной IC50 менее 10 нМ. Активность против опухолевых клеток для некоторых соединений по настоящему изобретению характеризуется величиной IC50 менее 100 нМ.

Цитотоксическую или цитостатическую активность типичных соединений формулы I определяли, получая линию опухолевых клеток млекопитающего, характеризующуюся пролиферативной активностью, в культуральной клеточной среде, добавляя соединение формулы I, культивируя клетки в течение от приблизительно 6 ч до приблизительно 5 сут и определяя жизнеспособность клеток (пример 602). Для определения жизнеспособности, т.е. пролиферации (IC50), цитотоксичности (ЕС50) и индукции апоптоза (активации каспазы), использовали методы анализа in vitro с использованием клеток.

Эффективность типичных соединений формулы I in vitro определяли методом анализа пролиферации клеток с использованием набора для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo(Luminescent Cell Viability Assay, выпускаемого фирмой Promega Corp., Madison, WI (пример 602). Указанный метод гомогенного анализа основан на рекомбинантной экспрессии люциферазы жесткокрылых (Coleoptera) (US 5583024, US 5674713, US 5700670) и определении числа жизнеспособных клеток в культуре по количеству присутствующего АТФ, который является индикатором метаболически активных клеток (Crouch и др., J. Immunol. Meth., 160, ее. 81-88 (1993), US 6602677). Анализ CellTiter-Glo(проводят в 96- или 384- луночном планшете, пригодном для автоматического экспресс-анализа (Cree и др., AntiCancer Drugs, 6, ее. 398-404 (1995)). Методика гомогенного анализа включает добавление одного реагента (реагента CellTiter-Glo®) напрямую в клетки, культивированные в содержащей сыворотку среде. Промывка клеток, удаление среды и многократные стадии добавления с использованием пипетки не требуются. Система обеспечивает определение по крайней мере 15 клеток/лунке в 384-луночном планшете в течение 10 мин после добавления реагента и смешивания.

В ходе гомогенного анализа «добавление-смешивание-измерение» происходит лизис клеток и генерирование люминесцентного сигнала, пропорционального количеству присутствующего АТФ. Количество АТФ прямо пропорционально числу клеток, присутствующих в культуре. При проведении анализа CellTiter-Glo(генерируется люминесцентный сигнал (тлеющий разряд), продуцируемый лициферазной реакцией, который характеризуется полупериодом спада свечения более 5 ч в зависимости от типа клеток и используемой среды. Жизнеспособные клетки регистрируют в относительных единицах люминесценции (ОЕЛ). Субстрат, люциферин жуков, вступает в реакцию окислительного декарбоксилирования с рекомбинантной люциферазой светляков, при этом происходит одновременное превращение АТФ в АМФ и генерация фотонов. Увеличенный полупериод спада свечения устраняет необходимость применения инжекторов для реагентов и обеспечивает широкие возможности для непрерывной или серийной обработки множества планшетов. Для этого метода анализа пролиферации клеток можно использовать различные многолуночные планшеты, например, 96- или 384-луночные планшеты. Данные можно регистрировать с использованием люминометра или полупроводниковой видеокамеры на основе устройства с зарядовой связью. Выходной люминесцентный сигнал представляют в ОЕЛ, регистрируемых с течением времени.

Антипролиферативное действие типичных соединений формулы I в присутствии нескольких линий опухолевых клеток оценивали методом анализа CellTiter-Glo((пример 602). Для исследуемых соединений определяли значения ЕС50 характеризующие эффективность. Диапазон значений потенциальной активности соединений в присутствии клеток in vitro составлял приблизительно от 100 нМ до приблизительно 10 мкМ. Некоторые исследуемые соединения характеризуются значениями ЕС5о менее 1 мкМ в отношении подавления пролиферации определенных линий опухолевых клеток.

Для некоторых типичных соединений определяли некоторые свойства следующими методами анализа РМВ: проницаемость Сасо-2 (пример 603), клиренс гепатоцитов (пример 604), ингибирование цитохрома Р450 (пример 605), индукция цитохрома Р450 (пример 606), связывание белками плазмы (пример 607) и блокирование каналов hERG (пример 608).

Испытывали эффективность некоторых типичных соединений при проведении испытаний с увеличением дозы на моделях «голых» мышей Taconic с ксенотрансплантатами опухоли (пример 609). Модельным мышам с клеточной линией рака молочной железы MDA-MB-361.1 вводили некоторые типичные соединения формулы I и носитель (МСТ, отрицательный контроль). Замедление роста опухоли определяли при ежедневном введении соединений в дозе 50 мг/кг и 100 мг/кг перорально в течение 21 дней. В качестве показателя безопасности в ходе всего курса лечения регистрировали массу тела. При лечении модельных мышей MDA-MB-361.1 некоторыми типичными соединениями формулы I при ежедневном введении дозы перорально в течение 21 дней наблюдалась задержка

роста опухоли, подавление или регрессия.

Типичные соединения формулы I (№№101-512 в табл.1 и №№513-548 в табл.2), характеризующиеся следующими структурами и соответствующими названиями (ChemDraw Ultra, версия 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA), получали, характеризовали и оценивали их ингибирующую активность в отношении Р13Ка (IC50 р110(составляет менее 1 мкМ) и селективность способами по настоящему изобретению. Например, соединение 101 характеризуется значением IC50, равным 0,031 мкМ, соединение 102 характеризуется значением IC50, равным 0,0051 мкМ, соединение 103 характеризуется значением IC5O, равным 0,0018 мкМ, соединение 106 характеризуется значением IC50, равным 0,0057 мкМ, соединение 109 характеризуется значением IC50, равным 0,0013 мкМ, соединение 127 характеризуется значением IC50, равным 0,00005 мкМ, соединение 147 характеризуется значением IC50, равным 0,021 мкМ, соединение 151 характеризуется значением IC50, равным 0,00020 мкМ, а соединение 153 характеризуется значением IC50, равным 0,058.

Таблица 1
Соед № Структура Название
101 (R)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
Соед № Структура Название
102 изопропилметиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
103 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
104 2-метоксиэтиламид 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты
105 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил] пиразол-1-ил }этанол
106 {2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил}амид 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Соед № Структура Название
107 ((8)-2-гидроксипропил)амид 2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты
108 [2-(2-гидроксиэтокси)этил]амид 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты
109 {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил} [2-(1,1-диоксо-1 S-тиоморфолин-4-ил)этил]амин
110 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
111 (2-гидроксиэтил)амид 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-карбоновой кислоты
Соед № Структура Название
112 (2-гидроксиэтил)амид 2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты
113 (2,2-дифторэтил)амид 2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен-8-карбоновой кислоты
114 8-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
115 9-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене
116 (2-морфолин-4-илэтил)-(5-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиридин-2-ил)амин
Соед № Структура Название
117 {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}(1-метилпирролидин-3-илметил)амин
118 {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(1-метилпиперидин-4-илметил)амин
119 [2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амин
120 [2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]-(2-метоксиэтил)амин
121 диметил-[3-(5-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиридин-2-илокси)пропил]амин
Соед № Структура Название
122 1-трет-бутил-5-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-1Н-[1,2,4]-триазол-3-иламин
123 циклопентилметил-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}амин
124 1-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пипридин-4-ол
125 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(1,1-диоксо-8-тиоморфолин-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
126 {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}фенэтиламин
Соед № Структура Название
127 2-(3-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-метил-4,5-дигидробензо[b]тиенол[2,3-с1]оксепин-8-карбоксамид
128 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(2-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
129 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(2-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
130 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
131 2-{[2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]амино}этанол
Соед № Структура Название
132 {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}(2-морфолин-4-илэтил)амин
133 {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}(4-метоксибензил)амин
134 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламин
135 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(6-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулене
136 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-карбонитрил
Соед № Структура Название
137 (S)-1-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пирролидин-2-карбонитрил
138 ((5)-3-метилморфолин-4-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
139 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(4-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен
140 изоксазол-3-иламид 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты
141 ((R)-3-метилпирролидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
Соед № Структура Название
142 (2-цианоэтил)циклопентиламид 8-(1H-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
143 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-((Е)-2-метансульфонилвинил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
144 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
145 2-(4-(2-(1-изопропил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол
146 1-изопропил-5-(8-(3-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]оксепин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол
Соед № Структура Название
147 3-(2-(1-изопропил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-ил)бензойная кислота
148 8-(3-метансульфонилфенил)-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
149 3-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}бензойная кислота
150 2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)этанол
151 2-(3-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]оксепин-8-карбоксамид
Соед № Структура Название
152 (4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)уксусная кислота
153 (2-цианоэтил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
154 (2-гидроксиэтил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
155 азокан-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
Соед № Структура Название
156 ((R)-2-гидрокси-2-фенилэтил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
157 азетидин-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
158 [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]пирролидин-1-илметанон
159 (4-метилпиперазин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
160 [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
Соед № Структура Название
161 пиперидин-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
162 ((R)-2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
163 ((R)-3-метилпиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
164 (3,3-диметилпиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабеензо[е]азулен-2-ил]метанон
165 ((R)-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
Соед № Структура Название
166 (4-гидроксипиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
167 (4-метилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
168 [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил](4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон
169 метил-(2-пиридин-2-илэтил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
Соед № Структура Название
170 метилфенэтиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
171 ((R)-2-метилпирролидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
172 ((R)-3-гидроксипиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
173 циклогексил-(2-гидроксиэтил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
Соед № Структура Название
174 метил-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
175 (4-диметиламинопиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
176 ((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
177 [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил](4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метанон
178 [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил](2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)метанон
Соед № Структура Название
179 1-{4-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон
180 N-метил-N-{(R)-1-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пирролидин-3-ил}ацетамид
181 ((R)-2,3-дигидроксипропил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
182 (2-метоксиэтил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
Соед № Структура Название
183 (4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
184 [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил][4-((R)-тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]метанон
185 [4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил][8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
186 (4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
187 [(R)-1-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)метил]метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
Соед № Структура Название
188 2-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}этанол
189 {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}(2-пирролидин-1-илэтил)амин
190 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
191 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(5-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен
192 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]бензолсульфонамид
Соед № Структура Название
193 2-метил-1-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропан-2-ол
194 (4-бензоилпиперазин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
195 (4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
196 диметиламид 4-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
197 (R)-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
Соед № Структура Название
198 [4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
199 [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил] {4-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}метанон
200 (4-метансульфонилпиперазин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
201 [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-((R)-3-трифторметилпиперидин-1-ил)метанон
202 ((R)-3-диэтиламинопирролидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
Соед№ Структура Название
203 (4,4-дифторпиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
204 [4-((2К,6К)-2,6-диметилморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил] [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
205 [4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
206 [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил][4-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил]метанон
207 (4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
Соед№ Структура Название
208 [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил](4-пиридин-4-ил-[1,4]диазепан-1-ил)метанон
209 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 8-(1Н-празол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
210 ((R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-у1)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
211 2-метил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)пропионовая кислота
212 2-{[2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]амино}ацетамид
Соед№ Структура Название
213 [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)метанон
214 [4-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-ил][8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
215 (4-метоксипиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
216 [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-((R)-2-пиридин-2-илметилпирролидин-1-ил)метанон
217 диметиламид 4-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пиперазин-1-сульфоновой кислоты
Соед№ Структура Название
218 2-метил-1-{4-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пиперазин-1-ил} пропан-1-он
219 ((R)-3-метоксипиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
220 1-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пиперидин-4-карбонитрил
221 (3,3-дифторазетидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
222 ((S)-1-изопропилпирролидин-3-илметил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты
Соед№ Структура Название
223 ((R)-3-метоксиметилпиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
224 (4-метоксиметилпиперидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
225 метил-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
226 [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил](4-пиридин-3-илпиперазин-1-ил)метанон
Соед№ Структура Название
227 [8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3 -тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил](4-пиридин-2-ил-[1,4]диазепан-1-ил)метанон
228 ((R)-3-морфолин-4-илпирролидин-1-ил)[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
229 2,2,2-трифтор-1-{4-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-З -тиа-1-азабензо[е] азулен-2-карбонил]пиперазинп-1-ил} этанон
230 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(4-метансульфонилфенил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
231 {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил} [2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амин
Соед№ Структура Название
232 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
233 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
234 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен
235 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
236 трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты
Соед № Структура Название
237 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(5-метансульфонилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
238 8-(1-метансульфонил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
239 9-(2-изопропоксипиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
240 2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)ацетамид
241 N,N-диметил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)ацетамид
Соед № Структура Название
242 2-({2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил} метиламино)этанол
243 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
244 4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}бутан-2-ол
245 4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3 -ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил} бутан-1-ол
246 (3-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пропил)диметиламин
Соед№ Структура Название
247 N-(5-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2H-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ил)ацетамид
248 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
249 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
250 {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}(тетрагидропиран-4-ил)амин
251 9-циклопентил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Соед№ Структура Название
252 (4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
253 диэтиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
254 изобутилметиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
255 метил-(3-метилбутил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
Соед№ Структура Название
256 (1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
257 метил-(1-метилпирролидин-3-ил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
258 2-(4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)этанол
259 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-метансульфонилазетидин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Соед№ Структура Название
260 (3-метиламинопирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
261 [1,4]диазепан-1-ил[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
262 пиперазин-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
263 1-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пиперидин-3-карбоновая кислота
Соед№ Структура Название
264 (3-метилпиперазин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон
265 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(2-трифторметилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
266 2-(2-Иизопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(4-метокси-пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
267 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 8-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
Соед№ Структура Название
268 (2-гидроксиэтил)-изопропиламид 8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
269 (2-гидроксиэтил)-изопропиламид 8-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
270 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 8-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
271 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(2-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
Соед№ Структура Название
272 4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-2-метилбутан-2-ол
273 (5-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил} пиридин-2-ил)(2-морфолин-4-илэтил)амин
274 (5-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ил)(2-метансульфонилэтил)амин
275 {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(2-метоксиэтил)амин
276 {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}изопропиламин
Соед№ Структура Название
277 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 9-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
278 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 9-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
279 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 9-(6-аминопиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
280 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 9-(4-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
281 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 9-(2-аминопиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
Соед№ Структура Название
282 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 9-(6-метиламинопиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты
283 9-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
284 [2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]изоксазол-3-иламин
285 2-{[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]амино} этанол
286 1-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]этан-1,2-диол
Соед№ Структура Название
287 2-{4-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанол
288 2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)изобутирамид
289 циклопентил(2-гидроксиэтил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
290 (3-гидроксипропил)изопропиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
Соед№ Структура Название
291 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты
292 1-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} этанол
293 1- {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}пропан-2-ол
294 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
295 5- {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ол
Соед№ Структура Название
296 №-(5-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-пиридин-2-ил))-N-диметилэтан-1,2-диамин
297 оксетан-3-иламид 2-[5-амино-2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты
298 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 9-(2-метил-пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
299 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 9-(2-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
300 ((8)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
Соед № Структура Название
301 9-(1-бензолсульфонил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
302 2-{4-[2-(2-пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанол
303 2-(4- {2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)этанол
304 2-(1-изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-9-(2-метил-пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
305 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(6-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Соед№ Структура Название
306 9-(2-фторпиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
307 2- {[2-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]метиламид} 8-метиламид 4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-бензо[е]азулен-2,8-дикарбоновой кислоты
308 2-{ [2-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]метиламид} 8-[(2-метансульфонилэтил)амид]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-бензо[е]азулен-2,8-дикарбоновой кислоты
309 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
Соед№ Структура Название
310 9-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
311 1-(5-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этанон
312 1-((2К,68)-4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-2,6-диметилпиперазин-1-ил)этанон
313 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-((ЗК,58)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
314 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-((ЗК,55)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
Соед№ Структура Название
315 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-[(ЗК,58)-4-(2-фторэтил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
316 1-((2К,65)-4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил} -2,6-диметилпиперазин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанон
317 2- {4-[2-(1-изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил] пиразол-1-ил }этанол
318 (К)-2-гидрокси-1- {3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-азетидин-1-ил} пропан-1-он
319 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-азетидин-1-ил} ацетамид
Соед№ Структура Название
320 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-[1-(2-метансульфонилэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
321 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-[1-(пропан-2-сульфонил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
322 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил} этанол
323 (8)-2-гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил} пропан-1-он
Соед№ Структура Название
324 N-(2-гидроксиэтил)-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)изобутирамид
325 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
326 8-[1-(1,1-диоксотетрагидро-1 S-тиофен-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
327 амид 2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты
328 [5-(9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил]метанол
Соед№ Структура Название
329 2,2,2-трифтор-1-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]этанол
330 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-пиридин-2-он
331 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 9-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
332 2-метил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)пропан-1-ол
333 N2-(2-хлор-5-(пиперазин-1-карбонил)фенил)-N2,N8-диметил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид
Соед№ Структура Название
334 N2-(2-хлор-5-(nmiepa3HH-1-карбоиил)фенил)-Н2-метил-М8-(2-(метилсульфонил)этил)-4,5-AHrHApo6eH3o[b]THeHo[2,3-d]oKcenHH-2,8-дикарбоксамид
335 5-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-иламин
336 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
337 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
338 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(5-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
Соед№ Структура Название
339 (5-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил} пиридин-2-ил)диметиламин
340 2-(5-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-иламино)этанол
341 (5-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ил)(2-метоксиэтил)амин
342 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-пиридин-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
343 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(5-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Соед№ Структура Название
344 2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)этиламин
345 2-гидрокси-1-(3- {4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил} азетидин-1-ил)пропан-1-он
346 2-{4-[2-(4-изопропил-5-трифторметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанол
347 2-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино} пропан-1-ол
348 1-(4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил} пиперазин-1-ил)этанон
Соед№ Структура Название
349 1-(4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил} [1,4]диазепан-1-ил)этанон
350 9-[1,4]диазепан-1-ил-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
351 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-[(ЗК,58)-3,5-диметил-4-(2,2,2-трифторэтил)-пиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
352 4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиперазин-2-он
353 1-(4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино} пиперидин-1-ил)этанон
Соед№ Структура Название
354 2-метил-1-{4-[2-(2-пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}пропан-2-ол
355 2-метил-1-(4-{2-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)пропан-2-ол
356 3-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил} -4,4-диметилоксазолидин-2-он
357 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]пиперидин-1-ил} ацетамид
358 (R)-2-гидрокси-1- {4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]пиперидин-1-ил} пропан-1-он
Соед№ Структура Название
359 (8)-2-гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]азетидин-1-ил} пропан-1-он
360 N2-(2-хлор-5 -(3 -гидроксиазетидин-1-карбонил)фенил)-N2,N8-диметил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид
361 N2-(2-хлор-5-((S)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил)-N2,N8-диметил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид
362 1-(3-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}азетидин-1-ил)этанон
Соед№ Структура Название
363 {2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е] азулен-9-ил} (1-метансульфонилазетидин-3-ил)амин
364 N-(l-ацетилазетидин-3-ил)-N-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}ацетамид
365 2-{[2-хлор-5-((R)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил]метиламид} 8-метиламид 4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-2,8-дикарбоновой кислоты
366 1-(4-{2-[5-амино-2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
Соед№ Структура Название
367 1- {4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-2-метилпропан-2-ол
368 1- {4-[2-(5-амино-2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил} -2-метилпропан-2-ол
369 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 9-[1-((R)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты
370 5-(8-азетидин-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазол
371 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]азетидин-1-ил} ацетамид
Соед№ Структура Название
372 9-[1-(2,4-дифторбензил)азетидин-3-ил]-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
373 9-[1-(2-хлорбензил)азетидин-3-ил]-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
374 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пирролидин-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
375 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
376 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]азетидин-1-ил} этанол
Соед№ Структура Название
377 1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]азетидин-1-ил} -2-метилпропан-2-ол
378 (8)-2-гидрокси-1-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]пиперидин-1-ил} пропан-1-он
379
380 2-метил-1-(4-{2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)пропан-2-ол
381 (8)-1-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} -пиразол-1-ил)пропан-2-ол
Соед№ Структура Название
382 циклогексил(2-диметиламиноэтил)амид 8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
383 N2-(2-хлор-5-((2-гидроксиэтил)(метил)карбамоил)фенил)-М2,Н8-диметил-4,5-дигидробензо[Ь]тиено[2,3^]оксепин-2,8-дикарбоксамид
384 N2-(2-хлор-5-(3-гидроксиазетидин-l-карбонил)фенил)-М2-метил-М8-(2-(метилсульфонил)этил)-4,5-дигидробензо[Ь]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид
Соед№ Структура Название
385 N2-(2-хлор-5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил)-N2-метил-N8-(2-(метилсульфонил)этил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид
386 N2-(2-хлор-5-((2-гидроксиэтил)(метил)карбамоил)фенил)-N2-метил-М8-(2-(метилсульфонил)этил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид
387 N2-(2-хлор-5-((R)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил)-М2-метил-Н8-(2-(метилсульфонил)этил)-4,5-дигидробензо[Ь]тиено[2,3^]оксазепин-2,8-дикарбоксамид
388 (5)-1-(4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил} пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он
Соед№ Структура Название
389 (8)-1-(3-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино} азетидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он
390 9-[(ЗК,55)-4-(2,2-дифторэтил)-3,5-диметил-пиперазин-1-ил]-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
391 1-((2R,6S)-4- {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-2,2-дифторэтанон
392 ^(2-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}этил)ацетамид
393 1,1-диметил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)этиламин
Соед№ Структура Название
394 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]азетидин-1-сульфонил}этанол
395 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
396 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
397 2-гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}этанон
398 (К)-2-гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-азетидин-1-ил} пропан-1-он
Соед№ Структура Название
399 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
400 1-изопропил-5-{8-[1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3 -тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил} -1Н-[1,2,4]триазол-3-иламин
401 (2-гидроксиэтил)изопропиламид 8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил] -4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
402 9-(2-фтор-5-метил-пиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
403 2-{4-[2-(5-амино-2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанол
Соед№ Структура Название
404 1-{4-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-3-метоксипропан-2-ол
405 2-(2-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}имидазол-1-ил)-N-метилацетамид
406 8-(1-азетидин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
407 (1-метилазетидин-3-ил)амид 2-(5-амино-2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты
408 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Соед№ Структура Название
409 (2-гидроксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил)амид 8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
410 (1-ацетилпиперидин-4-ил)-(2-гидроксиэтил)амид 8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
411 1-{4-[2-(1-азетидин-3-ил-1Н-имидазол-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-2-метилпропан-2-ол
412 2-метил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропиламид
Соед № Структура Название
413 2-гидрокси-1-[3-(2-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-имидазол-1-ил)азетидин-1-ил]пропан-1-он
414 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этиламин
415 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-5-метил-1Н-пиридин-2-он
416 1-[3-(2- {8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}имидазол-1-ил)азетидин-1-ил]этанон
417 2-метил-1-{4-[2-(2-пиридин-2-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}пропан-2-ол
Соед№ Структура Название
418 {5-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}метанол
419 5-(8-азетидин-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-[1,2,4]триазол
420 2-метил-1- {4-[2-(1-оксетан-3-ил-1Н-имидазол-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}пропан-2-ол
421 1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропан-2-ол
Соед№ Структура Название
422 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-[1-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
423 8-(1-изопропилазетидин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
424 (8)-3-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}пропан-1,2-диол
425 (1-аминоциклопропил)-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}метанон
Соед№ Структура Название
426 4-{8-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-5-изопропил-2-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он
427 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропан-1-ол
428 2-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-иламино}-2-метил-пропан-1-ол
429 1-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-5,5-диметилимидазолидин-2-он
430 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-метансульфонилметил-1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Соед № Структура Название
431 N2-(2-хлор-5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил)-N2,N8-диметил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид
432 N2-(2-хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)фенил)-B2-метил-B8-(2-(метилсульфонил)этил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид
433 {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(1-метилазетидин-3-ил)амин
434 {2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}оксетан-3-иламин
Соед№ Структура Название
435 азетидин-3-ил-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}амин
436 2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
437 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-[5-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
438 N2-(2-хлор-5-((S)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил)-N2-метил-N8-(2-(метилсульфонил)этил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид
Соед№ Структура Название
439 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}изобутирамид
440 2-{4-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]имидазол-1-ил}этанол
441 2-{5-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-имидазол-1-ил}этанол
442 1-(4-{2-[2-(2-гидроксиэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
Соед№ Структура Название
443 диметиламид 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}этансульфоновой кислоты
444 2-гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропан-1 он
445 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-азетидин-1-сульфонил}этанол
446 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}изобутирамид
Соед № Структура Название
447 5-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-4-изопропил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он
448 N2-(2-хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)фенил)-N2,N8-диметил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид
449 {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}уксусная кислота
450 3-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино} пропан-1,2-диол
Соед№ Структура Название
451 2-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}-N,N-диметилацетамид
452 2-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}ацетамид
453 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-N-(1-метилазетидин-3-ил)изобутирамид
454 8-{1-[2-(3,3-дифторазетидин-1-сульфонил)этил]азетидин-3-ил}-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
455 (2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-сульфонил}этил)диметиламин
Соед№ Структура Название
456 4-изопропил-5-{8-[1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-2,4-дигидро[1,2,4]триазол-3-он
457 1-[3-(5-хлор-2-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}имидазол-1-ил)азетидин-1-ил]этанон
458 2-(3-{4-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}азетидин-1-ил)этанол
459 1-(4-{2-[2-(2-гидроксипропил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
Соед№ Структура Название
460 2-метил-1-(4-{2-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропан-2-ол
461 оксетан-3-ил-[2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)этил]амин
462 1-[4-(2-{2-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил)пиразол-1-ил]-2-метилпропан-2-ол
463 1-изопропил-5-{8-[1-(2-метансульфонилэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламин
Соед№ Структура Название
464 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-N-метилизобутирамид
465 метиламид 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}этансульфоновой кислоты
466 2-(5-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-[1,2,4]триазол-1-ил)пропан-1-ол
467 2-(4-{2-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)этанол
Соед№ Структура Название
468 1-(4-(2-(3-амино-1-изопропил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
469 2-амино-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропан-1-он
470 М-изопропил-2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамид
471 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон
Соед№ Структура Название
472 N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамид
473 4-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он
474 4-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он
475 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил] пиперидин-1-ил}ацетамид
Соед№ Структура Название
476 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-[1-(2-метансульфонилэтил)пиперидин-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
477 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиридин-2-он
478 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-[2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
479 3-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-1,4,4-триметилимидазолидин-2-он
480 1-(3-{4-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-пиразол-1-ил}азетидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол
Соед№ Структура Название
481 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-оксазол-2-илметилазетидин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
482 моно(2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этиловый эфир фосфорной кислоты
483 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}изобутирамид
484 диэтил-[2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)этил]амин
Соед№ Структура Название
485 1-{8-[1-(2-гидрокси-2-метил пропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион
486 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]имидазол-1-ил}этанол
487 8-(2-фторпиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
488 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-1Н-пиридин-2-он
489 1-изопропил-3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-пиридин-2-он
Соед№ Структура Название
490 (S)-2-гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}пропан-1-он
491 2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-[1-(2-метансульфонилэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
492 1-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-дион
493 1-(4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион
494 (5)-3-{3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}пропан-1,2-диол
Соед№ Структура Название
495 9-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
496 5-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-пиридин-2-он
497 3-(2-аминоэтил)-1-(4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион
498 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиридин-2-он
499 диметиламид 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}этансульфоновой кислоты
Соед№ Структура Название
500 диметиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
501 {3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил}уксусная кислота
502 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1-метил-1Н-пиридин-2-он
503 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил}-N,N-диметилацетамид
504 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил}ацетамид
505 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-пиридин-2-он
Соед№ Структура Название
506 5-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-пиримидин-2,4-дион
507 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил}-N-метилацетамид
508 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}-N-метилацетамид
509 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}-N-диметилацетамид
510 N-тТрет-бутил-2-{4-[2-(2-изопропил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид
Соед№ Структура Название
511 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
512 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил] пиперидин-1-ил}этанол
Таблица 2
Соед№ Структура Название
513 2-(2-изопропил-2Н-5-амино[1,2,4]триазол-3-ил)-8-фтор-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
514 1-(8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион
Соед№ Структура Название
515 5-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-метилпиридин-2-он
516 2-(2-изопропил-2Н-5-амино[1,2,4]триазол-3-у1)-9-фтор-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене
517 гидрохлорид 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-4-ола
518 2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-[1-(2-метокси-этил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
519 2-{3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}этанол
Соед№ Структура Название
520 1-^3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-3-метоксипропан-2-ол
521 8-[1-(2-фторэтил)азетидин-3-ил]-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
522 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-океа-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]фенил}ацетамид
523 2-{4-фтор-4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}-М,М-диметилацетамид
524 {1-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метил} мочевина
Соед№ Структура Название
525 1-этил-3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]мочевина
526 3-{3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}пропан-1-ол
527 N-изопропил-2-{3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамид
528 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-N-метилпиридин-2-он
529 2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-оксетан-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Соед№ Структура Название
530 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-1Н-пиридин-2-он
531 2-(2-изопропил-2Н-5-метоксиметил[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
532 С-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)-4,5 -дигидро-6-окса-З -тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метиламин
533 М-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]метансульфонамид
534 2-(2-изопропил-2Н-5-гидроксиметил[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Соед№ Структура Название
535 2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-35'-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
536 2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-3R-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
537 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пирролидин-2-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
538 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-М-2-метоксиэтилпиридин-2-он
539 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-М-изопропилпиридин-2-он
Соед № Структура Название
540 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-(2-изопропокси)пиридин
541 5-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-1Н-пиридин-2-он
542 {1-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]этил} мочевина
543 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-1-этил-пиридин-2-он
Соед№ Структура Название
544 5-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2-он
545 2-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]бензолсульфонамид
546 амид (8)-1-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]пирролидин-2-карбоновой кислоты
547 (R)-2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-амино-1-оксопропан-2-илокси)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Соед№ Структура Название
548 (8)-2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-амино-1-оксопропан-2-илокси)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

Введение соединений формулы I

Соединения формулы I по настоящему изобретению можно вводить любым способом, пригодным для состояния, подлежащего лечению. Пригодные способы включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, подоболочечный и эпидуральный), чрескожный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и подъязычный), вагинальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный и интраназальный. При местном иммунодепрессантном лечении соединения можно вводить внутрь пораженного очага, включая перфузию или другой метод контактирования трансплантата с ингибитором перед трансплантацией. Следует понимать, что предпочтительный способ может изменяться в зависимости, например, от состояния реципиента. Для перорального введения соединение перерабатывают в пилюли, капсулы, таблетки и т.п.в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Для парентерального введения соединение перерабатывают в смеси с фармацевтически приемлемым парентеральным носителем в стандартную лекарственную форму для инъекций, как подробно описано ниже.

Доза соединения формулы I для лечения человека изменяется в интервале от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг. Типичная доза соединения составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг. Дозу можно вводить один раз в сут (1 р/с), два раза в сут (2 р/с), или более часто в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение конкретного соединения. Кроме того, на дозировку и режим введения оказывают влияние факторы токсичности. При пероральном введении пилюлю, капсулу или таблетку можно принимать ежедневно или менее часто в течение указанного периода времени. Курс можно повторять в течение ряда циклов лечения.

Способы лечения соединениями формулы I

Соединения формулы I по настоящему изобретению пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, состояний и/или нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, заболевания, характеризующиеся сверхэкспрессией липидкиназ, например, киназы PI3. Соответственно, в другом объекте настоящего изобретения предлагаются способы лечения или профилактики заболеваний или состояний, которые могут поддаваться лечению или профилактике при ингибировании липидкиназ, включая PI3. В одном варианте способ заключается в том, что млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, или стереоизомера, геометрического изомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. В другом варианте человеку, нуждающемуся в таком лечении, вводят соединение формулы I в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или носителем, причем указанное соединение формулы I присутствует в количестве, достаточном для детектируемого ингибирования активности киназы PI3.

Рак, который можно лечить способами по настоящему изобретению, включает, но не ограничиваясь только ими, рак молочной железы, яичников, шейки матки, предстательной железы, яичка, мочеполового тракта, пищевода, гортани, глиобластому, нейробластому, рак желудка, кожи, кератоакантому, рак легких, плоско-клеточный рак, крупноклеточный рак, немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), мелкоклеточную карциному, аденокарциному легких, рак костной ткани, ободочной кишки, аденому, рак поджелудочной железы, аденокарциному, рак щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени и желчных протоков, карциному почек, миелоидные нарушения, лимфоидные нарушения, волосистоклеточный рак, рак слизистой оболочки щечной полости и глотки (пероральный), рак губы, языка, рак полости рта, тонкой кишки, колоректальный рак, рак толстой кишки, прямой кишки, рак мозга и центральной нервной системы, болезнь Ходжкина и лейкоз.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается соединение по настоящему изобретению, предназначенное для лечения заболеваний или состояний, описанных в данном контексте, у млекопитающего, например, человека, страдающего от указанного заболевания или состояния. Предлагается также применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний и состояний, описанных в данном контексте, у теплокровного животного, такого как млекопитающее, например, человек, страдающего от указанного нарушения.

Фармацевтические композиции

Для применения соединения формулы I для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, включая человека, указанное соединение обычно включают в состав фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. В указанном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение по настоящему изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Типичную композицию получают при смешивании соединения формулы I с носителем, разбавителем или эксципиентом. Пригодные носители, разбавители и эксципиенты известны специалистам в данной области техники и включают соединения, такие как углеводороды, воски, водорастворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные соединения, желатин, масла, растворители, вода и т.п.Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент зависит от способа введения и назначения соединения по настоящему изобретению. Растворители обычно выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными (признанных полностью безвредными, GRAS) для введения млекопитающему. В основном безопасными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Пригодные водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и т.п., а также их смеси.

Композиции включают также одно или более буферных веществ, стабилизаторов, ПАВ, смачивающих агентов, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, замутнителей, скользящих веществ, агентов для повышения технологичности, красителей, подсластителей, ароматизаторов, вкусовых добавок и других известных добавок, чтобы обеспечить привлекательный внешний вид лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или для упрощения способа получения фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).

Композиции можно получить с использованием стандартных методик растворения и смешивания. Например, нерасфасованное лекарственное соединение (т.е. соединение по настоящему изобретению или стабилизированную форму соединения формулы I (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразователем)) растворяют в пригодном растворителе в присутствии одного или более эксципиентов, описанных выше. Соединение по настоящему изобретению обычно перерабатывают в фармацевтическую лекарственную форму, чтобы упростить контролируемую дозировку лекарственного средства и повысить согласие пациента с назначенным курсом лечения.

Фармацевтическую композицию (или состав) определенного назначения упаковывают различными способами в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного средства. Как правило, изделие для распространения включает контейнер, который содержит фармацевтическую композицию в соответствующей форме. Пригодные контейнеры известны специалистам в данной области техники и включают тару, такую как флаконы (пластиковые и стеклянные), пакетики, ампулы, пластиковые мешки, металлические пробирки и т.п.Контейнер может содержать также устройство для предотвращения недозволенного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, на контейнер наносят этикетку с описанием содержимого контейнера. Этикета содержит также соответствующие предостережения.

Фармацевтические композиции соединений по настоящему изобретению получают для различных способов и типов введения. Например, соединение формулы I, характеризующееся требуемой степенью чистоты, необязательно смешивают с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, эксципиентами или стабилизаторами («Remington's Pharmaceutical Sciences», 16oe изд., Osol А., ред. (1980)) в форме лиофилизованного состава, измельченного порошка, или водного раствора. Композицию получают при смешивании при температуре окружающей среды при соответствующем значении рН и при требуемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов при используемых дозировках и концентрациях. Значение рН композиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но может изменяться от приблизительно 3 до приблизительно 8. Пригодным вариантом является композиция в ацетатном буферном растворе при рН 5.

Соединение по настоящему изобретению, предназначенное для применения по настоящему изобретению, предпочтительно является стерильным. Прежде всего, стерильными являются композиции, предназначенные для введения in vivo. Указанную стерилизацию проводят при фильтровании через стерильные фильтрационные мембраны.

Соединение обычно хранят в виде твердой композиции, лиофилизованного состава или в виде водного раствора.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включающие соединение формулы I, получают, дозируют и вводят в количествах, при концентрациях, режимами, курсом, в смеси с носителями и с использованием способа введения в соответствии с общепринятой медицинской практикой. Рассматриваемые в связи с этим факторы включают конкретное нарушение, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, нуждающееся в таком лечении, клиническое состояние конкретного пациента, причину нарушения, участок доставки агента, способ введения, режим введения, а также другие факторы, известные практикующим врачам. Термин «фармацевтически эффективное количество» соединения, предназначенного для введения, определяется с учетом указанных факторов и обозначает минимальное количество, необходимое для профилактики, снижения интенсивности симптомов или лечения нарушения, опосредованного факторами свертывания крови. Указанное количество предпочтительно должно быть меньше количества которое является токсическим для организма-хозяина или повышает предрасположенность организма-хозяина к кровотечению.

В основном предполагается, что исходное фармацевтически эффективное количество ингибитора, дозу которого вводят парентерально, составляет величину в диапазоне приблизительно 0,01-100 мг/кг, а именно приблизительно от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг массы пациента в сут, при этом типичная исходная доза используемого соединения составляет от 0,3 мг/кг/сут до 15 мг/кг/сут.

Пригодные разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов при используемых дозировках и концентрациях и включают буферные вещества, такие как фосфат, цитрат и соли других органических кислот, антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин, консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид гексаметония, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенол, бутиловый или бензиловый спирт, алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол и мета-крезол), низкомолекулярные (менее приблизительно 10 остатков) полипептиды, белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины, гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон, аминокислоты, такие как глицин, глютамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин, моносахариды, дисахариды и другие углеводороды, включая глюкозу, маннозу или декстрины, хелатирующие агенты, такие как ЭДТУ, сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит, солеобразующие противоионы, такие как натрий, комплексы металлов (например, цинк-белковые комплексы), и/или неионогенные ПАВ, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Активные фармацевтические ингредиенты заключают также в микрокапсулы, полученные, например, по методикам коацервации или межфазной полимеризацией, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и микрокапсулы из поли(метилметакрилата), соответственно, в коллоидных системах для доставки лекарственных средств (например, в липосомах, альбуминовых микросферах, микроэмульсиях, наночастицах и нанокапсулах) или в макроэмульсиях. Указанные методики описаны в книге «Remington's Pharmaceutical Sciences», 16^ изд., Osol А., ред. (1980).

Можно получить препараты с замедленным высвобождением соединений формулы I. Пригодные примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы I, при этом матрицы перерабатывают в формованные изделия, например, в пленки или микрокапсулы. Примеры матриц с замедленным высвобождением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, на основе поли(2-гидроксиэтилметакрилата), или поли(винилового спирта)), полилактиды (патент US №3773919), сополимеры L-глютаминовой кислоты и γ-этил-L-глютамата, недеградируемый этиленвинилацетат, деградируемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и лейпролид ацетата), и поли-D-(-)-3 -гидроксимасляную кислоту.

Композиции можно использовать в способах введения, подробно описанных в данном контексте. Композиции перерабатывают в стандартную лекарственную форму и получают любыми способами, известными в области фармацевтики. Методики и композиции в основном описаны в книге «Remington's Pharmaceutical Sciences» (Mack Publishing Co., Easton, PA). Указанные способы включают стадию комбинирования активного ингредиента с носителем, который включает один или более дополнительных ингредиентов. Как правило, композиции получают, смешивая равномерно и тщательно активный ингредиент с жидкими носителями или тонко дисперсными твердыми носителями или с обоими указанными типами носителей, и затем при необходимости перерабатывают в требуемую форму продукта.

Композиции соединения формулы I, пригодные для перорального введения, получают в виде дискретных лекарственных форм, таких как пилюли, капсулы, пакетики или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество соединения формулы I.

Прессованные таблетки получают прессованием в пригодной машине активного ингредиента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, ПАВ или диспергирующим агентом. Формованные таблетки получают формованием в пригодной машине смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно наносят покрытие или насечки и необязательно получают в форме с медленным или контролируемым высвобождением активного ингредиента.

Для перорального применения получают таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции соединений формулы I, предназначенные для перорального применения, получают любым способом, известным в области получения фармацевтических композиций, и указанные композиции включают один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы обеспечить привлекательный вкус препарата. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, который пригоден для получения таблеток. Указанными эксципиентами являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия, агенты для грануляции и дезинтегрирующие агенты, такие как маисовый крахмал или альгиновая кислота, связующие агенты, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь, а также смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки получают без покрытия или на таблетки наносят покрытие по известным методикам, включая микроинкапсулирование, чтобы замедлить распадаемость и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечить замедленное действие в течение более продолжительного периода. Например, можно использовать материал для замедления времени высвобождения активного ингредиента, такое как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина в отдельности или в смеси с воском.

Для лечения глаз или других внешних тканей, например, ротовой полости и кожи, композиции предпочтительно используют в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 мас.% до 20 мас.%. Если композиция представлена в виде мази, активные ингредиенты применяют в смеси с парафиновой или смешивающейся с водой основой мази. В другом варианте активные ингредиенты перерабатывают в крем в смеси с основой крема типа масло-в-воде.

При необходимости водная фаза основы крема включает многоатомный спирт, т.е. спирт, содержащий две или более гидроксильные группы, такой как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400), а также их смеси. Композиции для местного применения предпочтительно включают соединение, которое повышает абсорбцию или проницаемость активного ингредиента через кожу или другие обрабатываемые области. Примеры указанных агентов, повышающих проницаемость через кожу, включают ДМСО и родственные аналоги.

Масляную фазу эмульсий по настоящему изобретению получают известным способом из известных ингредиентов. Хотя указанная фаза включает только эмульгатор, предпочтительно, чтобы указанная фаза содержала смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или и с обоими, жиром и маслом. Гидрофильный эмульгатор предпочтительно добавляют наряду с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Предпочтительно также включать оба агента, и масло, и жир. Вместе эмульгатор(ы) в присутствии или в отсутствие стабилизатора(ов) составляют так называемый эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует маслодиспергируемую фазу композиций крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для применения в композиции по настоящему изобретению, включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, моностеарат глицерина и лаурилсульфат натрия.

Водные суспензии соединений формулы I содержат активные соединения в смеси с эксципиентами, пригодными для получения водных суспензий. Указанные эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза, кроскармеллоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, а также диспергирующие или смачивающие агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, стеарат полиоксиэтилена), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанолом), продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и ангидрида гекситола (например, моноолеат полиоксиэтиленсорбита). Водная суспензия включает также один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов, а также один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Фармацевтические композиции соединений формулы I могут представлять собой стерильный инъецируемый препарат, такой как стерильная инъецируемая водная или масляная суспензия. Указанную суспензию получают, как известно в данной области техники, с использованием упомянутых выше пригодных диспергирующих или смачивающих агентов, а также суспендирующих агентов. Стерильным инъецируемым препаратом является также стерильный инъецируемый раствор или стерильная инъецируемая суспензия в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или препарат, полученный в виде лиофилизованного порошка. Приемлемыми носителями и растворителями, которые можно использовать, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно использовать стандартные стерильные нелетучие масла. Для указанной цели можно использовать любое легкое масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъецируемых препаратов аналогичным образом можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с носителем для получения единой лекарственной формы, изменяется в зависимости от организма-хозяина, нуждающегося в лечении, и конкретного способа введения. Например, композиция с замедленным высвобождением, предназначенная для перорального введения человеку, содержит приблизительно от 1 мг до 1000 мг активного ингредиента, смешанного с соответствующим и пригодным количеством носителя, которое изменяется от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 95 мас.% в расчете на общую массу композиций. Можно получать фармацевтическую композицию, которую можно простым способом дозировать для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного вливания, может содержать приблизительно от 3 мкг до 500 мкг активного ингредиента в мл раствора, чтобы обеспечить вливание пригодного объема при скорости приблизительно 30 мл/ч.

Композиции, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые содержат антиоксиданты, буферные вещества, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность по отношению к крови предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые включают суспендирующие агенты и загустители.

Композиции, пригодные для местного применения в глаза, включают также глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в пригодном носителе, прежде всего в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в указанных композициях при концентрации приблизительно от 0,5 мас.% до 20 мас.%, например, приблизительно от 0,5 мас.% до 10 мас.%, например, приблизительно 1,5 мас.%.

Композиции, пригодные для местного применения в полости рта, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте, пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза или аравийская камедь, и ополаскиватели для полости рта, содержащие активный ингредиент в пригодном жидком носителе.

Композиции, предназначенные для ректального введения, представляют собой суппозитории в смеси с пригодной основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.

Композиции, пригодные для внутрилегочного или назального введения, характеризуются размером частиц, например, в диапазоне от 0,1 мкм до 500 мкм (включая размеры частицы в диапазоне от 0,1 мкм до 500 мкм с шагом, таким как 0,5 мкм, 1 мкм, 30 мкм, 35 мкм и т.п.), при этом указанные композиции вводят быстрой ингаляцией через носовую полость или ингаляцией через полость рта, чтобы обеспечить доставку в альвеолярные мешочки. Пригодные композиции включают водные или масляные растворы активного ингредиента.

Композиции, пригодные для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, получают стандартными способами и доставляют в смеси с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, используемые в настоящее время при лечении или профилактике описанных ниже нарушений.

Композиции, пригодные для вагинального введения, представляют собой вагинальные суппозитории, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или композиции спреев, содержащие в дополнение к активному ингредиенту известные в данной области техники соответствующие носители.

Композиции можно упаковывать в стандартные контейнеры с одной дозой или множеством доз, например, в запаянные ампулы и закрытые флаконы, и их можно хранить в лиофилизированном виде, при этом непосредственно перед применением для инъекции требуется только добавление стерильного жидкого носителя, например, воды. Готовые инъекционные растворы и суспензии для немедленного применения получают из стерильных порошков, гранул и таблеток описанных выше типов. Предпочтительными композициями для стандартных лекарственных форм являются композиции, содержащие суточную дозу активного ингредиента или суточную суб-дозу, как указано выше, или ее соответствующую часть.

В настоящем изобретении кроме того предлагаются ветеринарные композиции, включающие по крайней мере один активный ингредиент, как определено выше, в смеси с ветеринарным носителем. Ветеринарными носителями являются соединения, пригодные для введения композиции, и они представляют собой твердые, жидкие или газообразные соединения, которые в других отношениях являются инертными или приемлемыми в ветеринарии и совместимы с активным ингредиентом. Указанные ветеринарные композиции вводят парентерально, перорально или другим требуемым способом.

Комбинированное лечение

Соединения формулы I можно использовать в отдельности или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения заболевания или нарушения, описанного в данном контексте, такого как гиперпролиферативное нарушение (например, рак). В некоторых вариантах соединение формулы I комбинируют в составе фармацевтической комбинированной композиции или для курса лечения, такого как комбинированное лечение, со вторым соединением, которое характеризуется антигиперпролиферативными свойствами, или которое можно использовать для лечения гиперпролиферативного нарушения (например, рака). Второе соединение в составе фармацевтической комбинированной композиции или курса лечения предпочтительно характеризуется дополнительной активностью в отношении соединения формулы I, при этом исключено взаимное неблагоприятное влияние указанных соединений. Указанные соединения соответственно присутствуют в комбинации в количествах, которые являются эффективными для указанной цели. В одном варианте, композиция по настоящему изобретению включает соединение формулы I в комбинации с химиотерапевтическим агентом, таким как агент, описанный в данном контексте.

Комбинированное лечение проводят в одновременном или последовательном режиме. При последовательном режиме введения комбинацию вводят два или более раз. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных композиций или одной фармацевтической композиции, а также последовательное введение в любом порядке, при этом предпочтительно оба (или все) активных агента одновременно проявляют биологическую активность в течение некоторого периода времени.

Пригодными дозировками любого из упомянутых выше совместно вводимых агентов являются используемые в настоящее время дозировки и их можно снизить за счет комбинированного действия (синергизма) новых идентифицированных агентов и других химиотерапевтических агентов или курсов лечения.

Комбинированное лечение может обеспечить «синергизм» и оказывать «синергетическое» действие, т.е. лечение, в ходе которого действие, достигаемое при совместном применении активных ингредиентов, превосходит суммарное действие, которое является результатом применения соединений в отдельности. Синергетическое действие достигается, когда активные ингредиенты: (1) получают в виде совместного состава и вводят или доставляют одновременно в виде комбинированной стандартной лекарственной формы, (2) доставляют поочередно или параллельно в виде отдельных композиций, или (3) применяют в ходе других курсов лечения. При доставке в ходе поочередного лечения синергетическое действие достигается, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, различными инъекциями из отдельных шприцев, в виде отдельных пилюль или капсул, или отдельными вливаниями. В основном, в ходе поочередного лечения эффективную дозировку каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. сериями, в то время как при комбинированном лечении эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно.

В конкретном варианте противоракового лечения соединение формулы I, или стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство указанного соединения можно комбинировать с другими химиотерапевтическими, гормональными агентами или антителами, такими как описано в данном контексте, а также комбинировать с хирургическим вмешательством и лучевой терапией. В связи с этим, курсы комбинированного лечения по настоящему изобретению включают введение по крайней мере одного соединения формулы I, или стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства указанного соединения и применение по крайней мере одного другого способа лечения рака. Для обеспечения требуемого комбинированного терапевтического действия выбирают количества соединения(й) формулы I и другого фармацевтически активного химиотерапевтического агента(ов), а также относительные сроки введения.

Метаболиты соединений формулы I

В объем настоящего изобретения включены также описанные в данном контексте метаболические продукты формулы I in vivo. Указанные продукты образуются в результате, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п.введенного соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений формулы I, включая соединения, образующиеся при контактировании соединения по настоящему изобретению с организмом млекопитающего в течение периода времени, достаточного для образования метаболического продукта указанного соединения.

Метаболические продукты, как правило, идентифицируют, получая радиоактивно меченное (например, изотопом 14С или 3H соединение по настоящему изобретению, вводя его парентерально в детектируемой дозе (например, более приблизительно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, выдерживая в течение времени, достаточного для метаболизма (обычно приблизительно от 30 с до 30 ч) и выделяя продукты превращения соединения из мочи, крови или других биологических образцов. Простота выделения указанных продуктов обусловлена присутствием метки (другие соединения выделяют при использовании антител, способных связывать эпитопы, которые сохраняются в метаболите). Структуры метаболитов определяют стандартным способом, например, методами анализа МС, ЖХ/МС или ЯМР. В основном, анализ метаболитов проводят тем же способом, как и стандартные исследования метаболизма лекарственных средств, известные специалистам в данной области техники. Метаболические продукты, при условии, что они иным способом не обнаружены in vivo, можно использовать при диагностических анализах для терапевтической дозировки соединений по настоящему изобретению.

Изделия

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается изделие, или «набор», содержащий соединения, пригодные для лечения описанных выше заболеваний и нарушений. Набор включает контейнер, содержащий соединение формулы I. Набор может дополнительно содержать этикетку или листок-вкладыш, или они прикрепляются к контейнеру. Использованный термин «листок-вкладыш» обозначает инструкции, обычно включаемые в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях, и/или предостережения, касающиеся применения указанных терапевтических продуктов. Пригодные контейнеры включают, например, флаконы, бутыли, шприцы, блистерную упаковку и т.п. Контейнер может быть изготовлен из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер может содержать соединение формулы I или II или их композицию, которая является эффективной для лечения состояния, а также может быть снабжен стерильным входным отверстием (например, контейнером является пакет для внутривенного раствора или флакон, снабженный мембраной, прокалываемой иглой для подкожной инъекции). По крайней мере одним активным соединением в составе композиции является соединений формулы I. На этикетке или листке-вкладыше указывается, что композиция предназначена для лечения выбранного состояния, такого как рак. Кроме того, на этикетке или листке-вкладыше указаны показания для пациента, нуждающегося в лечении, такие как гиперпролиферативное нарушение, нейродегенеративное нарушение, гипертрофия сердца, болевое состояние, мигрень или нейротравматическое нарушение или эпизод. В одном варианте на этикетке или листке-вкладыше указывается, что композицию, включающую соединение формулы I, можно использовать для лечения нарушения, являющегося результатом аномального клеточного роста. На этикетке или листке-вкладыше также указывается, что композицию можно использовать для лечения других нарушений. В другом варианте, или дополнительно, готовое изделие дополнительно может включать второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буферный раствор, такой как бактериостатическая вода для инъекций (БВДИ), фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБ), раствор Рингера и раствор декстрозы. Второй контейнер дополнительно может содержать другие материалы, необходимые с коммерческой и потребительской точки зрения, включая другие буферные растворы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.

Набор дополнительно может содержать инструкции по введению соединения формулы I и, если присутствует, второй фармацевтической композиции. Например, если набор включает первую композицию, содержащую соединение формулы I, и вторую фармацевтическую композицию, набор дополнительно содержит инструкции по одновременному, последовательному или раздельному введению первой и второй фармацевтических композиций пациенту, нуждающемуся в указанном лечении.

В другом варианте наборы пригодны для доставки твердых пероральных форм соединения формулы I или II, таких как таблетки или капсулы. Указанный набор предпочтительно содержит множество стандартных лекарственных форм. Указанные наборы включат упаковку, в которой дозы расположены в порядке их рекомендованного применения. Примером указанного набора является «блистерная упаковка». Блистерные упаковки известны в тароупаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм. При необходимости прилагается памятка, например, в форме чисел, букв или других отличительных знаков, или прилагается календарь, на котором отмечены дни курса лечения, когда следует вводить дозы.

Согласно одному варианту набор может включать (а) первый контейнер, содержащий соединение формулы I, и необязательно (б) второй контейнер, содержащий вторую фармацевтическую композицию, при этом вторая фармацевтическая композиция содержит второе соединение с антигиперпролиферативной активностью. В другом варианте, или дополнительно, набор дополнительно включает третий контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буферный раствор, такой как БВДИ, ФСБ, раствор Рингера и раствор декстрозы. Третий контейнер может также включать другие материалы, необходимые с коммерческой и потребительской точки зрения, включая другие буферные растворы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.

В некоторых других вариантах, где набор включает композицию формулы I и второй терапевтический агент, набор может содержать контейнер для размещения отдельных композиций, такой как флакон с отделениями или пакет из фольги с отделениями, однако отдельные композиции можно помещать также в единый контейнер без отделений. Как правило, набор содержит инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора является прежде всего преимущественной, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в виде различных лекарственных форм (например, пероральных и парентеральных), с различными интервалами дозировки, или в случае, если по мнению лечащего врача необходимо титрование индивидуальных компонентов комбинации.

Получение соединений формулы I

Бензоксепины формулы I можно синтезировать способами, которые включают известные или аналогичные методики, прежде всего, как описано в настоящем изобретении. Исходные соединения обычно являются коммерческими продуктами таких фирм, как Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), или их получают с использованием способов, известных специалистам в данной области техники (например, получают способами, в основном описанными в книге Fieser Louis F. и Fieser Mary, «Reagents for Organic Synthesis», тт.1-23, Wiley, Нью-Йорк (1967-2006 изд.), или в книге Beilsteins, «Handbuch der organischen Chemie», 4, Aufl. ред. Sprmger-Verlag, Берлин, включая дополнения (или в режиме он-лайн в базе данных Beilstein)).

В некоторых вариантах соединения формулы I можно получать с использованием широко известных методик получения бензоксепинов (Sekhar и др., Sulfur Letters, 9 (6), ее. 271-277 (1989), Katsura и др., J. Med. Chem., 43, ее. 3315-3321 (2000), Rueeger и др., Biorganic & Med. Chem. Letters, 14, ее. 2451-2457 (2004), Reiter и др., Biorganic & Med. Chem. Letters, 17, ее. 5447-5454 (2007), Banaszak и др.. Tetrahedron Letters, 47, ее. 6235-6238 (2006)) и других гетероциклов, которые описаны в книге «Comprehensive Heterocyclic Chemistry II», Katritzky и Rees, ред., Elsevier (1997), например, в т.3, в Liebigs Annalen der Chemie, 9, ее. 1910-1916 (1985), Helvetica Chimica Acta, 41, ее. 1052-1060 (1958), Arzneimittel-Forschung, 40 (12), ее. 1328-1331 (1990).

Соединения формулы I можно получать в отдельности или в виде библиотек соединений, включающих по крайней мере 2, например, от 5 до 1000 соединений, или от 10 до 100 соединений. Библиотеки соединений формулы I можно получать с использованием комбинаторного принципа «расщепление и смешивание» или множеством параллельных синтезов в растворе или методом твердофазного синтеза, известным специалистам в данной области техники. В связи с этим, в другом объекте настоящего изобретения предлагается библиотека соединений, включающая по крайней мере 2 соединения, или их фармацевтически приемлемые соли.

В целях иллюстрации в разделе «Общие методики» приведены общие способы, которые можно использовать для получения соединений формулы I, a также важных промежуточных соединений. В разделах «Схемы» и «Примеры» приведено более подробное описание конкретных стадий реакций. Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что для получения соединений по настоящему изобретению можно использовать другие способы синтеза. Хотя на схемах, в основных методиках и примерах указаны определенные исходные соединения и способы, для получения различных производных и/или изменения условий реакций их можно заменять на другие аналогичные исходные соединения и способы. Кроме того, многие соединения, полученные описанными ниже способами, можно затем модифицировать в соответствии с настоящим описанием с использованием стандартных методов синтеза, известных специалистам в данной области техники.

При получении соединений формулы I может потребоваться защита функциональной группы (например, первичного или вторичного амина) в составе промежуточных продуктов. Необходимость такой защиты изменяется в зависимости от природы функциональной группы и условий способов получения. Пригодные аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-фторенилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость такой защиты определяет специалист в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применения приведено в книге Greene Т. W., «Protective Groups in Organic Synthesis», John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 3е изд. (1999).

Способы отделения

В способах получения соединений по настоящему изобретению продукты реакции предпочтительно отделяют один от другого и/или от исходных соединений. Требуемые продукты, полученные на каждой стадии или серий стадий, отделяют и/или очищают (в данном контексте отделяют) по известным в данной области техники методикам, при этом достигается требуемая степень гомогенности. Обычно указанное отделение включает многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, перегонку, сублимацию или хроматографию. Хроматография включает любое количество способов, включая, например, обращенно-фазную и нормально-фазную хроматографию, эксклюзионную, ионообменную хроматографию, способы и приборы для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления, хроматографию в аналитическом масштабе, хроматографию с псевдодвижущимся слоем и препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также методики тонкослойной хроматографии в аналитическом масштабе и экспресс-хроматографии.

Другой класс способов отделения включает обработку смеси реагентом, предназначенным для связывания или в другом случае для превращения отделяемого требуемого продукта, непрореагировавших исходных соединений, побочного продукта реакции или т.п.Указанные реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды или т.п.В другом варианте, реагентами являются кислоты в случае свободного основания, основания в случае свободной кислоты, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, селективные хелатирующие агенты, такие как краун-эфиры, реагенты для ионной экстракции жидкость/жидкость или т.п.

Выбор соответствующих способов отделения зависит от природы используемых соединений. Например, температура кипения и молекулярная масса при перегонке и сублимации, присутствие или отсутствие полярных функциональных групп при хроматографии, стабильность соединений в кислотных и щелочных средах при многофазной экстракции и т.п.Специалист в данной области техники может выбрать методики для достижения требуемого отделения.

Диастереомерные смеси можно разделить на индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, известными специалистам в данной области техники, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить за счет превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь при взаимодействии с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным соединением, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделяя диастереомеры и превращая (например, при проведении гидролиза) индивидуальные диастереомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Некоторые соединения по настоящему изобретению также представляют собой атропизомеры (например, замещенные биарилы) и включены в объем настоящего изобретения. Энантиомеры можно также разделить с использованием хиральной колонки ЖХВР.

Индивидуальный стереоизомер, например, энантиомер, в основном не содержащий его стереоизомера, можно получить при разделении рацемической смеси с использованием способа, такого как получение диастереомеров с использованием оптически активных разрешающих агентов (Eliel Е. и Wilen S., «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк (1994), Lochmuller С.H., J. Chromatogr., 113 (3), ее. 283-302 (1975)). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению можно разделить и выделить любым пригодным способом, включая: (1) получение ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение фракционной кристаллизацией или другими способами, (2) получение диастереомерных соединений с реагентами, модифицирующими хиральные производные, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) прямое выделение в значительной степени чистых или обогащенных стереоизомеров в хиральных условиях, см. «Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology», Wainer Irving W., ред., Marcel Dekker, Inc., Нью-Йорк (1993).

В способе (1) диастереомерные соли получают при взаимодействии энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п.с асимметрическими соединениями, содержащим кислотную функциональную группу, такими как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Разделение диастереомерных солей проводят методами фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров аминосоединений добавляют хиральные карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, при этом получают диастереомерные соли.

В другом варианте, в способе (2) субстрат, подлежащий разделению, взаимодействует с одним энантиомером хирального соединения, при этом образуется диастереомерная пара (Eliel Е. и Wilen S., «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., c. 322 (1994)). Диастереомерные соединения получают при взаимодействии асимметрических соединений с энантиомерно чистыми реагентами, модифицирующими хиральные производные, с такими как ментиловые производные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом, при этом получают чистый или обогащенный энантиомер. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый сложный эфир, например, (-)-ментилхлорформиат в присутствии основания, или сложного эфира Мошера, (х-метокси-а-(трифторметил)фенилацетата (Jacob III., J. Org. Chem., 47, с.4165 (1982)), рацемической смеси и определение присутствия двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров методом 1Н ЯМР.

Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделить и выделить нормально- и обращенно-фазной хроматографией с использованием методов разделения атропизомерных нафтилизохинолинов (WO 96/15111). В способе (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить хроматографией с использованием хиральной стационарной фазы («Chiral Liquid Chromatography», Lough W. J., ред., Chapman and Hall, Нью-Йорк (1989), Okamoto, J. Chromatogr., 513, cc. 375-378 (1990)). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно различить способами, используемыми для идентификации других хиральных молекул с асимметрическими атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.

Общие методики получения

Общая методика А

Промежуточные бензоксепины, сложные эфиры 4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоновой кислоты А-1 можно селективно бромировать N-бромсукцинимидом (NBS) в диметилформамиде (ДМФА), при этом получают эфиры 9-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоновой кислоты А-2.

Общая методика Б

Промежуточные бензоксепинкарбоновые кислоты В-1 превращают в хлорангидрид В-2 и вводят в реакцию с первичными или вторичными аминами в присутствии триэтиламина, DMAP и растворителя, такого как дихлорметан. После реакции с первичным амином можно проводить N-алкилирование, например, в присутствии метилиодида и гидрида натрия, при этом получают 4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамид В-3.

Например, в суспензию карбоновой кислоты (0,4 ммоля) в безводном дихлорметане добавляют оксалилхлорид (0,7 ммоля) и одну каплю ДМФА. Через 30 мин смесь упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ацетонитриле и добавляют карбонат калия (0,9 ммоля) и амин, например, анилин (0,48 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре (КТ), затем разбавляют водой и этилацетатом. Органическую фазу сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме.

В другом варианте, другие промежуточные активные эфиры бензоксепинкарбоновых кислот В-1 можно получить в виде ангидридов, ацилимидазолидов, ацилазидов и сложных эфиров NHS, которые вводят в реакцию с аминами. Промежуточные эфиры бензоксепинкарбоновых кислот В-1 можно также конденсировать in situ с аминами, при этом получают промежуточные активные сложные эфиры с использованием множества реагентов, которые известны в области синтеза пептидов.

Например, в раствор карбоновой кислоты (1 экв.) в ДМФА (6 мл) добавляют амин (1,3 экв.), HATU (1,3 экв.) и диизопропилэтиламин (1,3 экв.+1,3 экв. для каждого гидрохлорида амина) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают солевым раствором (3×), сушат (MgSO4), упаривают в вакууме и очищают на силикагеле, при этом получают конечный амид.

Общая методика В

Промежуточные 9-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамиды С-1 карбонилируют в присутствии монооксида углерода при повышенном давлении в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(OAc)2, и спирта, такого как метанол, при этом получают промежуточный карбоксамид С-2. После омыления в присутствии гидроксида лития, гидроксида натрия или другого водного основания получают промежуточную 8-карбоновую кислоту, которую затем конденсируют с первичным или вторичным амином в присутствии конденсирующего агента, такого как HATU или DCC, при этом получают промежуточный 9-карбоксамид С-3.

В другом варианте, промежуточный продукт С-3 получают напрямую из промежуточного бромированного продукта С-1 аминокарбонилированием по методике, приведенной в статье Wannberg и др., J. Org. Chem., 68, ее. 5750-5753 (2003).

Общая методика Г

Промежуточные 9-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамиды D-1 аминируют в присутствии первичных или вторичных аминов (HNR10R11) или амидов (H2NC(=O)R10), комплексов палладия, таких как Pd2(dba)3, катализаторов, таких как ксантофос и BINAP, алкоксидов, таких как NaOt-Bu, или карбонатов, таких как карбонат цезия, в толуоле или диоксане при нагревании, при этом получают аминированные продукты D-2.

Общая методика Д

Промежуточные 8-бром-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбоксамиды Е-1 формилируют в присутствии бутиллития и ДМФА, при этом получают промежуточное соединение Е-2, которое вводят в реакцию восстановительного аминирования в присутствии гидрида, такого как ацетоксиборгидрид натрия, и первичного или вторичного амина (HNR10R11).

На фиг.1-15 показаны основные способы получения бензоксепинов формулы I и промежуточных соединений.

Примеры

Различные ингибиторы PI3K по настоящему изобретению можно получать по реакциям, описанным в разделе Примеры, другие способы получения соединений по настоящему изобретению представляются очевидными и включены в объем настоящего изобретения. Например, соединения по настоящему изобретению, не описанные в разделе Примеры, получают с использованием модификаций, очевидных для специалиста в данной области техники, например, с использованием пригодных защитных групп, при использовании других пригодных реагентов, известных в данной области техники и/или при проведении стандартных модификаций условий реакций. В другом варианте для получения других соединений по настоящему изобретению используют другие реакции, описанные в данном контексте или известные в данной области техники.

Коммерческие реагенты, например, фирмы Sigma Aldrich, если не указано иное, использовали без дополнительной очистки. Описанные ниже реакции проводили при положительном давлении в атмосфере азота или аргона или с присоединенной хлоркальциевой трубкой (если не указано иное) в безводных растворителях, реакционные пробирки обычно закрывали каучуковой мембраной для введения субстратов или реагентов с использованием шприца. Стеклянную посуду сушили в сушильном шкафу и/или при нагревании. Колоночную хроматографию проводили в системе Biotage (Dyax Corporation), включающей колонку, заполненную силикагелем, или картридж с силикагелем SEP РАК® (Waters). 1H ЯМР спектры снимали при 400 МГц в дейтерированных CDCl3, d6-ДМСО, CH3OD или d6-ацетоне (данные в част/млн) с использованием хлороформа в качестве стандарта (7,25 част/млн). При описании сложных пиков использвали следующие обозначения: s (синглет), d (дуплет), t (триплет), m (мультиплет), ушир. (уширенный), dd (дуплет дуплетов), dt (дуплет триплетов). Константы взаимодействия указаны в герцах (Гц). Для определения названий соединений по настоящему изобретению использовали торговые названия, номенклатуру ШРАС, программы ChemDraw Ultra, версия 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA или Autonom 2000 Name, MDL Inc. Специалисту в данной области техники представляется очевидным, что названия соединений по настоящему изобретению могут различаться в зависимости от использованной номенклатуры.

Пример 1

4.8-Дибром-3.4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он

Стадия 1

Этил-4-(3-бромфенокси)бутанон

Твердый 3-бромфенол (10,0 г, 58 ммолей) порциями при перемешивании

добавляли в суспензию К2СО3 в ацетоне (100 мл) при КТ. Затем добавляли иодид натрия (Nal, 1,0 г) и этил-4-бромбутират (9,2 мл, 64 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи, охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, при этом получали этил 4-(3-бромфенокси)бутанон.

Стадия 2

4-(3-Бромфенокси)бутановая кислота

Этил 4-(3-бромфенокси)бутаноат растворяли в 100 мл ТГФ и 50 мл воды и обрабатывали гидрокидом лития LiOH (гидрат, 4,9 г). Смесь нагревали при 50°С в течение 2 сут. Затем смесь охлаждали до КТ и подкисляли до рН 1 2 н. НСl. Водную фазу экстарагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, при этом получали неочищенную 4-(3-бромфенокси)бутановую кислоту в виде твердого клейкого вещества.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) 7,24 (m, 1Н), 7,13 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).

Стадия 3

8-Бром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он

В перемешиваемую суспензию полифосфорной кислоты (ПФК, приблизительно 60 г) и целита (приблизительно 40 г) в 100 мл толуола одной порцией добавляли неочищенную 4-(3-бромфенокси)бутановую кислоту (приблизительно 58 ммолей) в 10 мл толуола. Полученную суспензию нагревали при 110°С в течение 5 ч. Толуол сливали через слой целлита и оставшуюся суспензию несколько раз промывали толуолом и этилацетатом. Полученный остаток концентрировали и очищали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: гексан/ EtOAc, 4:1), при этом получали 8-бром-3,4-дигиробензо[b]оксепин-5(2Н)-он (7 г, выход приблизительно 50%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) 7,55 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 4,24 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,79 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,14 (m, 2H).

Стадия 4

4.8-дибром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он

В перемешиваемый раствор 8-бром-3,4-дигидро-2H-бензо[b]оксепин-5-она (3,10 г, 12,8 ммоля) в Et2O при 0°С добавляли Br2 (625 мкл, 12,2 ммоля) и реакционную смесь выдерживали при КТ в течение 2 ч. Летучие соединения удаляли и остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: 0-20% EtOAc в гексане), при этом плучали 4,8-дибром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он в виде твердого бесцветного вещества (4,0 г, выход 96%).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,18-7,21 (m, 2H), 7,55 (d, J - 8,0, 1Н), 4,87 (app, t, J=5,2, 2H), 4,33-4,39 (m, 1Н), 4,09-4,16 (m, 1Н), 2,78-2,91 (m, 1Н), 2,40-2,49 (m, 1Н).

Пример 2

8-Бром-2-этинил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе]азулен

Стадия 1

Этиловый эфир 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-карбоновой кислоты

В раствор 4,8-дибром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-она (2,17 г, 6,8 ммоля) в EtOH (70 мл) при перемешивании добавляли этилтиооксамат (2,72 г, 20,4 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 сут. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: 0-20% EtOAc в гексане), при этом получали этиловый эфир 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета (1,08 г, выход 45%).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (d, J=8,4, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 4,42 (q, J-7,2, 2H), 4,31 (app, t, J=5,2, 2H), 3,32 (app, t, J=5,2, 2H), 1,38 (t, J=7,2, 3H).

Стадия 2

8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновая кислота

В раствор этилового эфира 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты в ТГФ (10 мл) и МеОН (5 мл) при перемешивании добавляли раствор NaOH (117 мг, 2,9 ммоля) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, а затем подкисляли 2 н. НС1. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 и объединенные органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали, при этом получали 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновую кислоту в виде бесцветного твердого вещества (396 мг, 83%).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,22 (d, J-8,4, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 4,33 (t, J=5,2, 2H), 3,36 (t, J=5,2, 2H).

Стадия 3

(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)метанол

Тетрагидроалюминат лития (0,363 г, 9,56 ммоля) суспендировали в тетрагидрофуране (30 мл) и охлаждали до 0°С.Затем по каплям в течение 10 мин добавляли раствор 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-ита-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (1,04 г, 3,19 ммоля) в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до КТ в течение 12 ч. По данным ЖХ-МС реакция полностью завершается, при этом остается небольшое количество непрореагировавших примесей (<5%). Реакцию останавливали при разбавлении насыщенным раствором сегнетовой соли и EtOAc (1:1, 200 мл). Смесь очень интенсивно перемешивали до фазового разделения. Слои делили и водный слой экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на ISCO (колонка 40 г.элюент: 0-75% EtOAc/гептан), при этом получали 0,63 г (выход 63%) (8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)метанола, ЖХ/МС (ESI+): m/z 313,2 (М+Н).

Стадия 4

8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбальдегид

В раствор метилсульфоксида (0,20 мл, 2,9 ммоля) в сухом дихлорметане (5 мл) по капялм добавляли оксалилхлорид (0,24 мл, 2,9 ммоля) и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем порциями добавляли раствор (8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)метанола (0,60 г, 1,9 ммоля) в дихлорметане (5 мл) и сразу же добавляли раствор триэтиламина (0,8 мл, 5,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали и следили за превращение исходного спирта. Реакцию останавливали при добавлении воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Осаток очищали экспресс-хроматографией на колонке ISCO (элюент: 0-50% EtOAc/гептан), при этом получали 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбальдегид (0,41 г, выход 69%).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,97 (s, 1Н), 8,39 (dd, J=8,5, 6,8, 1H), 7,37-7,15 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,12 (d, J=9,5, 1H).

Стадия 5

8-Бром-2-этинил-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2карбальдегид (0,688 г, 2,2 ммоля) растворяли в метаноле (8 мл) и добавляли метил 2-диазо-2-(диметоксифосфорил)ацетат (0,923 г, 4,44 ммоля) и карбонат калия (0,613 г, 4,44 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при КТ и реакцию останавливали при добавлении насыщенного водного раствора NFLtCl, затем перемешивали 5 мин. Смесь разбавляли НзО и EtOAc, экстрагировали водный слой EtOAc (2х) и объединенные органические слои промывали солевым раствором. Сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке ISCO (колонка 24 г,элюент: 0-25% EtOAc/гептан), при этом получали 8-бром-2-этинил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен в виде масла (0,26 г, выход 38%).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (d, J=8,5, 1H), 7,31-7,18 (m, 2H), 4,37 (t, J-5,1, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,33 (t, J=5,1, 2H).

Пример 3

9-Бром-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновая кислота

Стадия 1

1-(5-Бром-2-(2-бромэтокси)фенил)этанон

В раствор 5'-бром-2'-гидроксиацетофенона (10 г, 46,5 ммоля) в метилэтилкетоне (100 мл) при перемешивании добавляли К-зСОз (13,5 г, 97,7 ммоля) и 1,2-дибромэтана (20 мл, 232,5 ммоля). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (при приблизительно 80°С) в течение 16 ч, а затем охлаждали до КТ. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и растворитель удаляли на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси Et2O/EtOAc (4:1, 500 мл) и твердый остаток (димер алкилирования) удаляли фильтрованием. Фильтрат промывали 2 н. NaOH (100 м) и органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный 1-(5-бром-2-(2-бромэтокси)фенил)этанон (8,07 г, 55%).

Стадия 2

7-Бром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он

В суспензию NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (1,48 г, 37,1 ммоля) в ТГФ (-50 мл) при КТ добавляли 1-(5-бром-2-(2-бромэтокси)фенил)этанон (8,07 г, 25,1 ммоля). Реакционную смесь медленно нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 20 ч. Растворитель удаляли в вакууме и твердый остаток абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией (элюент: градиент этилацетат/петролейный эфир, 4:1). При этом после удаления растворителей получали продукт в виде масла желтого цвета, выход 4,22 г (70%) 7-бром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он.

1Н ЯМР (CDCl3) 7,87 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,50 (dd, J-2,6, 8,1 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,24 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,89 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,15-2,29 (m, 2H).

Стадия 3

4.7-Дибром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он

В раствор 7-бром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-она (3 г, 12 ммолей) в эфире (110 мл) добавляли бром (0,7 мл, 14 ммолей) и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали экспресс-хроматографией на колонке ISCO (элюент: градиент гексан/20% гексан в EtOAc в течение 45 мин). Фракции собирали и концентрировали, при этом получали 4,7-дибром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он (3,53 г, 89%).

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,86 (d, J-2,5, 1Н), 7,52 (dt, J=28,5, 14,2, 1Н), 6,97 (d, J=8,7, 1Н), 4,95 (dd, J=7,6, 6,8, 1Н), 4,53-4,36 (m, 1Н), 4,17 (ddd, J=12,8, 9,9, 4,4, 1Н), 3,04-2,84 (m, 1Н), 2,52 (ddt, J=14,7, 7,8, 4,5, 1Н).

Стадия 4

Этиловый эфир 9-бром-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-

карбоновой кислоты

В смесь 4,7-дибром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-она (3,4 г, 11 ммолей) и этилтиоамидооксалата (4,2 г, 32 ммоля) добавляли этанол (81 мл) и нагревали с обратным холодильником (при 80°С) в течение 4 сут.Реакционную смесь охлаждали до КТ на бане со льдом. Осадок отделяли фильтрованием, при этом получали этиловый эфир 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (2,59 г, 69%).

ЖХ-МС (ESI+): m/z 355 (М+Н).

Стадия 5

9-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновая кислота

В смесь этилового эфира 9-бром-4,5-дигидро-6-оха-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (2,52 г, 7,11 ммоля) и LiOH (1,53 г, 36,6 ммоля) добавляли ТГФ (6,5 мл) и воду (6,5 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали припониженном давлении для удаления ТГФ, а затем разбавляли EtOAc и 1Н. НС1 и нагревали на водяной бане до солюбилизации осадка. Слои разделяли и органический экстракт промывали последоватеьлно солевым раствором и водой. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, при этом получали 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновую кислоту.

ЖХ-МС (ESI+): т/г 327 (М+Н).

Пример 4

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-

азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты

9-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновую кислоту (2,4 г, 7,4 ммоля) растворяли в М,М-диметилформамиде (ДМФА, 50 мл, 600 ммолей), а затем добавляли гексафторфосфат N,N,N'N'-тетраметил-0-(7-азабезотриазол-1-ил)урана (3,1 г, 8,1 ммол) и N,N-диизопропилэтиламид (6,4 мл, 37 ммлей) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2-(изопропиламино)этанол (1,5 г, 15 ммолей) и перемешивали 2 ч. В реакционную смесь добавляли еще гексафторфосфата N,N,N'N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урана (2,8 г, 7,4 ммоля) и перемешивали еще 3 ч. О завершении реакции судили по данным анализа ЖХ-МС. После концентрирования в вакууме и очистки экспресс-хроматографией на колонке с ISCO (элюент: от 0 до 50% этилацетат в гексане, дважды) получали (2-гидроксиэтил)изопропиламид 9-бром-4,5-дигидро-6-окс-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2карбоновой кислоты (2,05 г, выход 68%).

Пример 5

Амид 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе1азулен-2-карбоновой кислоты

В раствор 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой ксилоты (2,13 г, 6,53 ммоля) в ТГФ (22 мл) добавляли хлорид аммония (1,40 г, 26,1 ммоля), N,N-диизопропилэтиламид (2,27 мл, 13,1 ммоля) и N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (2,73 г, 7,18 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, а затем разбавляли бикарбонатом натрия и этилацетатом. Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, при этом получали амид 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (2,12, количественный выход).

ЖХ-МС (ESI+): m/z 327 (М+Н).

Пример 6

9-Бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

В раствор амида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (2,12 г, 6,52 ммоля) в толуоле (35 мл) добавляли 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (7,3 мл, 54,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 3 ч, а затем охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали суспензией гидрохлорида изопропилгидразина (0,865 г, 7,82 ммоля) в уксусной кислоте (18,5 мл) и воде (2,35 мл). Смесь нагревали в закрытой пробирке при 95°С в течение ночи, а затем медленно выливали в смесь льда, бикарбоната натрия и этилацетата. Смесь осторожно экстрагировали этилацетатом после прекращения выделения газа. Слои разделяли и органический экстракт последовательно промывали водой и солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в минимальном количестве этилацетата и очищали экспресс-хроматографией на колонке ISCO (элюент: градиент гексан/20% гексан в EtOAc в течение 45 мин). После концентрирования фракций получали 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (0,897 г, 35%).

ЖХ-МС (ESI+): m/z 393 (М+Н).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 8,51 (d, J=2,5, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,34 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 6,96 (d, J=8,6, 1H), 5,84 (dt, J=13,5, 6,8, 1H), 4,40 (t, J-5,0, 2H), 3,42 (t, J=5,0, 2H), 1,66 (d, J-6,6, 6H).

Пример 7

(Z)-8-Бром-5-хлор-2,3-дигидробензо[b]оксепин-4-карбальдегид

Оксихлорид фосфора, POCl3 (1,88 мл, 20,8 ммоля) по каплямдобавляли в ДМФА (5 мл) при 0°С.Через 30 мин по каплям добавляли раствор 8-бром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-она (2,0 г, 8,3 ммол) в 8 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 ч, а затем медленно выливали в интенсивно перемешиваемую ледяную воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, при этом получали (2)-8-бром-5-хлор-2,3-дигидробензо[b]оксепин-4-карбальдегид.

Пример 8

8-метил-8-бром-4,5-дигидробензо[е]тиено[2.3-d]оксепин-2-карбоксилат

(X)-8-Бром-5-хлор-2,3-дигидробензо[b]оксепин-4-карбальдегид 9 растворяли в 10 мл ДМФА и последовательно обрабатывали карбонатом калия (2,20 г, 16,6 ммоля) и метилтиогликолятом (0,83 мл). Полученную смесь нагревали при 50° в течение ночи, охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной экспресс-хроматографией (элюент:

20-50% этилацетат в гексане), при этом получали 2,20 г (выход 78%) соединения 10 в виде бесцветного твердого вещества.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) 7,70 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,31-7,28 (m, 2H), 4,32 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,84 (s, 3Н), 3,21 (t, J=5,0 Гц, 2Н).

Пример 9

8-Бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин-2карбоновая кислота 11

Метил 8-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксилат 10 обрабатывали гидроксидом лития в воде и тетрагидрофуране (ТГФ), при этом получали соединение 11.

Пример 10

10-аза-4.5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоновая кислота

Стадия 1

2-Иод-3-(2-тиофен-3илэтокси)пиридин

В раствор, содержащий 2-иод-3-гидроксипиридин (1,85 г, 8,37 ммоля), 2-(3-тиенил)этанол (1,20 мл, 10,9 ммоля) и трифенилфосфин (2,85 г, 10,9 ммоля), в тетрагидрофуране (46,2 мл, 5,70 ммоля) по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2,14 мл, 10,9 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, а затем концентрировали и очищали экспресс-хроматографией (элюент: EtOAc/гексан (0-100%) до 30%), при этом получали 2-иод-3-(2-тиофен-3-илэтокси)пиридин (выход 90%).

МС: (ESI+) 332,2.

Стадия 2

10-аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин

В раствор 2-иод-3-(2-тиофен-3-илэтокси)пиридина (1,15 г, 4,05 ммоля) в N,N-диметилформамиде (60,9 мл, 787 ммолей) добавляли карбонат калия (2,80 г, 20,2 ммоля), трифенилфосфин (212 мг, 0,809 ммоля), хлорид тетраэтиламмония (4,05 ммоля) и ацетат палладия (90,8 мг, 0,405 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 8 ч, а затем разбавляли ДХМ и фильтровали через целит.Фильтрат концентрировали и промывали водой. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: EtOAc/гексан (0-100%)), при 30% элюировании получали 10-аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин (выход 60%).

МС: (ESI+) 204,3.

Стадия 3

2-Бром-(10-аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин)

10-Аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]оксепин (1,73 г, 8,51 ммоля) растворяли в метиленхлориде (20 мл, 400 ммолей) и уксусной кислоте (20 мл, 400 ммолей) и охлаждали до 0°С. В смесь порциями добавляли N-бромсукцинимид (1,67 г, 9,36 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем растворитель удаляли на роторнойм испарителе и остаток делили между этилацетатом и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После упаривания на роторном испарителе неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке Isco (элюент: градиент гексан/EtOAc, 0-100%) при элюировании на 20% EtOAc получали 2-бром-(10-аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин).

МС: (ESI+) 283,2.

Стадия 4

10-аза-4.5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоновая кислота

В раствор 2-бром-(10-аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепина) (0,700 г, 2,48 ммоля) в тетрагидрофуране (25,0 мл, 308 ммолей) по каплям при -78°С добавляли 2,50 М н-бутиллитий в гексане (1,19 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем добавляли полученную смесь в суспензию сухого льда в ТГФ (15 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакцию останавливали при добавлении воды, подщелачивали и экстрагировали EtOAc (2х). Водный слой подкисляли до рН 2 и экстрагировали ДХМ (2х). Органические слои объединяли и концентрировали, при этом получали 10-аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-а]оксепин-2-карбоновую кислоту (выход 62%).

МС: (ESI+) 248,3.

Пример 11

Амид 9-хлор-4.5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты

Стадия 1

6-Хлор-2-иодпиридин-3-ол

В раствор 6-хлорпиридин-3-ола (112 г, 868 ммолей) в смеси ТГФ (800 мл)/вода (800 мл) добавляли карбонат натрия (92,0 г, 1,736 ммоля) и иод (244,2 г, 1,04 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Водный слой, содержащий продукт, отделяли и промывали гексаном (400 млх2). Водный слой нейтрализовали до рН=7 НСl и затем экстрагировали EtOAc (500 млх4). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали неочищенный продукт, который промывали EtOAc, при этом получали 163 г 6-хлор-2-иодпиридин-3-ола, выход: 75%.

1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 11,13 (s, 1Н, ОН), 7.31 (dd, J=8.4, 12,8 Гц, 2Н).

Стадия 2

2-(тиофен-3-ил)этанол

В LiAlH4 (4,56 г, 0,12 моля) добавляли тетрагидрофуран (200 мл) и смесь перемешивали при 0°С, затем при той же температуре по каплям добавляли раствор 2-(тиофен-3-ил)уксусной кислоты (14,2 г, 0,1 мол) в ТГФ (100 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 2 ч, а затем медленно добавляли EtOAc (200 мл) и 5 мл воды. Суспензию фильтровали через целит, фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха, при этом получали 2-(тиофен-3-ил)этанол (12,44 г, выход: 99%).

1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 5,92-5,87 (m, 1Н), 5,69-5,66 (m, 1Н), 5,57 (s, 1Н) 2,90 (d, J-14,0 Гц, 1Н), 2,38 (d, J=14 Гц, 1Н), 1,55-1,42 (m, 2Н).

Стадия 3

6-Хлор-2-иод-3-(2-(тиофен-3-ил)этокси)пиридин

В раствор 6-хлор-2-иодпиридин-3-ола (6,75 г, 26,4 ммоля), 2-(3-тиенил)этанола (3,79 мл, 34,4 ммоля) и трифенилфосфина (9,01 г, 34,4 ммоля) в тетрагидрофуране (140 мл) по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (6,76 мл, 34,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (элюент:

EtOAc/Hexanes,l:20), при этом получали 5,5 г 6-хлор-2-иод-3-(2-(тиофен-3-ил)этокси)пиридина, выход: 58%.

1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ7,50-7,43 (m, 3Н), 7,34 (d, J-1,6 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 4,29 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,10 (t, J=6,4 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ESI): m/z=366 [M+H]+.

Стадия 4

9-Хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[e]азулен

В раствор 6-хлор-2-иод-3-(2-(тиофен-3-ил)этокси)пиридина (9,14 г, 25,0 ммоля) в ацетонитриле (150 мл) добавляли хлорид тетраэтиламмония (4,14 г, 25,0 ммоля), карбонат калия (6,91 г, 50,0 ммоля) и трифенилфосфин (1,31 г, 5,00 ммоля). Реакционую смесь дегазировали и три раза продували nz. В реакционную смесь добавляли ацетат палладия (0,561 г, 2,50 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N3 при 80°С в течение 3 ч, а затем разбавляли ДХМ и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и собирали неочищенный продукт, который очищали хроматографией на колонке с силикагелм (элюент: градиент EtOAc/Hexanes, 1:10), при этом получали 54,6 г 9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (выход: 89%).

1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ7,60 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,48 (d, J-6,0 Гц, 1Н), 7,26 (d, J-6,0 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 4,32 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,20 (t, J=4,4 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ESI): m/z=238 [M+Н]+.

Стадия 5

2-Бром-9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен

9-Хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (4,33 г, 18,2 ммоля) растворяли в смеси метиленхлорид (40 мл, 600 ммолей)/уксусная кислота (40 мл, 700 ммолей). Раствор охлаждали до 0-5°С и медленно добавляли раствор N-бромсукцинимида (3,57 г, 20,0 ммоля) в 10 мл ДХМ. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. После удаления растворителя остаток делили между этилацетатом и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой промывали водой, солевым растворм и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали, при этом получали 2-бром-9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен.

1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7,48 (d, J=8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,28 (d, J=8,4 Гц, 1Н, ArH), 7,18 (s, 1Н,=СН), 4,32 (t, J=4,4 Гц, 2Н, СН2), 3,17 (t, J=4,4 Гц, 2Н, СН2).

Стадия 6

9-Хлор-4.5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновая кислота

В раствор 2-бром-9-хлор-4,5-дигидро-6-окса1-тиа-10-азабензо[е]азулена (0,440 г, 1,56 ммоля) в тетрагидрофуране (24,0 мл, 296 ммолей) по каплям при -78°С добавляли 2,50 М н-бутиллитий в гексане (0,748 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем через реакционную смесь пропускали сухой СО2 в течение 0,5-1 ч. Реакцию останавливали при добавлении воды, подщелачивали и экстрагировали EtOAc (2×). Водный слой подкисляли до рН=2 и экстрагировали ДХМ (2×), при этом получали 0,34 г 9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (выход: 76%).

1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ13,28 (ушир. s, 1H, СООН), 7,64-7,35 (m, ЗН, АгН), 4,36 (t, J=4,4 Гц, 2Н, СН2), 3,24 (t, J=4,4 Гц, 2Н, СН2).

Стадия 7

Амид 9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты

Смесь амида 9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (24,6 г, 87,5 ммоля), N,N-диизопропилэтиламина (68 г, 525 ммолей), хлорида аммония (18,7 г, 350 ммолей) и N,N,N',N'-тетраметил-(9-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (66,5 г, 175 ммолей) в N,N-диметилформамиде (200 мл) перемешивали при КТ в течение ночи, а затем в смесь добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. После фильтрования и концентрирования фильтрата получали 23 г амида 9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (выход: 94%).

1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 87,96 (d, J=18,4 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,33 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,19 (t, J=4,8 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ESI): m/z=281 [M+H]+.

Пример 12

9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен

В суспензию амида 9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (22 г, 76,8 ммоля) в сухом толуоле (250 мл) добавляли смесь ДМА/ДМФА (56,1 г, 471,4 ммоля). Полученную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. После удаления растворителя и избытка ДМА/ДМФА остаток (13,6 г, 94,3 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (250 мл) и в смесь добавляли (2,4-дифторфенил)гидразин (16,6 г, 115,2 ммоля). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После удаления растворителя остаток обрабатывали смесью EtOAc/вода (500 мл, 5:1 (об/об)). Смесь нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия до рН=7. Затем суспензию фильтровали и твердый остаток промывали EtOAc (500 мл). Объединенные органичекие слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали колоночной экспресс-хроматографией (элюент: EtOAc/гексан, 1:3), при этом получали 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (21,4 г, выход 67%).

1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ8,35 (s, 1H), 7,98-7,48 (m, 4H), 7,39 (d,.1=8,8 Гц, 1Н), 7,05 (s, 1H), 4,38 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,2 (t, J=4,4 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ESI): m/z=417[M+H]+.

Пример 13

8-Бром-2-Гидроксадиазол-2-ил-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен

В раствор 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (22,2 г, 68,1 ммоля) в ТГФ (360 мл) порциями в течение 1 ч добавляли (изоцианоимино)трифенилфосфоран (20,6 г, 68,1 ммоля). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, а затем концентрировали в вакууме и растирали со смесью ДХМ/циклогексан 1:1 (200 мл). Указанное в заголовке соединение собирали фильтрованием, при этом получали твердое вещество желтого цвета (14,5 г, выход 61%).

ЖХ-МС: R=4,03 мин, M+H+=350/352.

Пример 14

2-(4-Изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновая кислота

Стадия 1

8-Бром-2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

В раствор 8-бром-2-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (4,38 г, 12,51 ммоля) в пиридине (12 мл) добавляли гидрохлорид изопропиламиа (1,38 г, 12,51 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в ДХМ и промывали 1Н. HCl и солевым раствором, а затем сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный твердый остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюет: градиент 0-3% метанола в ДХМ, а затем градиент 0-4% МеОН в EtOAc), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета (1,97 г, 40%).

ЖХ-МС: R=4,67 мин, М+Н+=391/393.

Стадия 2

Метиловый эфир2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты

В пробирку для микроволнового реактора помещали 8-бром-2-(4-изопропил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

(1,0 г, 2,56 ммоля), гексакарбонил молибдена (338 мг, 1,28 ммоля), катализатор Херрманна [транс-бис(ацетато)бис[о-(ди-о-толилфосфино)бензил]дипалладий (II)] (122 мг, 0,13 ммол), тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (75 мг, 0,26 ммоля), ДБУ (0,38 мл, 2,56 ммоля), 1,4-диоксан (6 мл) и МеОН (6 мл), продували азотом и закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе и фильтровали через слой целита, который промывали МеОН. Фильтрат концентрировали в вакуумеи остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-5% МеОН/EtOAc), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,51 г, выход 54%).

ЖХ-МС: R=4,28 мин, [M+H]+=371.

Стадия 3

[2-(4-Изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метанол

В раствор метилового эфира 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты (620 мг, 1,67 ммоля) в ТГФ (12 мл) при 0°С добавляли LiAlH4 (152 мг, 4,02 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ, а затем реакцию останавливали при добавлении Н2О (0,15 мл), 15% МаОН(водн) (0,15 мл) и Н2О (0,45 мл). Осадок отделяли фильтрованием, промывали смесью метанол/ДХМ и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета (563 мг, 98%).

ЖХ-МС: Куд-3,71 мин, [М+H]-343.

Стадия 4 2-(4-Изопропил-4Н-[1.2.41 триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегид

В раствор [2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метанола (565 мг, 1,65 ммол) в ДХМ (20 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он, 763 мг, 1,80 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: градиент 0-3% МеОН в ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (547 мг, 98%).

ЖХ-МС: R=4,00 мин, [M+H]+=341.

Стадия 5

2-(4-Иопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновая кислота

В суспензию метилового эфира 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты в ТГФ (6 мл) и воде (1,5 мл) добавляли 1Н. водный раствор гидроксида лития (1,0 мл, 1,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 65 ч, а затем добавляли 1Н. водный раствор НС1 (2 мл) и концентрировали в вакууме для удаления ТГФ. В полученную смесь добавляли небольшое количество МеОН и твердый остаток отделяли фильтрованием, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремового цвета (226 мг, 95%).

ЖХ-МС: R=3,88 мин, [M+H]+=357.

Пример 15

Метиловыйц эфир 2-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для метилового эфира 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты, но при использовании 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 27 вместо 8-бром-2-(4-изопропил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества бежевого цвета (0,61 г, 64%).

ЖХ-МС: R=4,71 мин, [М+Н]+=371.

Пример 16

[2-(2-Изопропил-2Н-Г1.2.41 триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метанол

В суспензию метилового эфира 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты (778 мг, 2,1 ммоля) в ТГФ (20 мл) при -78°С в атомосфере азота по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (1,5 М в толуоле, 4,2 мл, 6,3 ммол) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем при КТ осторожно добавляли МеОН (10 мл) и 1 М водный раствор тартрата натрия (7 мл). Смесь концентрировали в вакууме для удаления органического растворителя и водную фазу экстрагировали ДХМ (×3). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремового цвета (713 мг, 99%).

ЖХ-МС: R=4,14 мин, [M+H]+=343.

Пример 17

2-(2-Изопропил-2Н-[1.2.4] триазол-3-уЛ-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегид

В раствор [2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-у1)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метанола (713 мг, 2,1 ммоля) в ДХМ (25 мл) порциями добавляли периодинан Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он, 971 мг, 2,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, а затем разбавляли ДХМ (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (×3). Органический слой сушили (MgSO4) и концентрровали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-10% EtOAc в ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремового цвета (736 мг, колич.).

ЖХ-МС: R=4,39 мин, [M+H]+=341.

Пример 18

1-[2-(Тетрагидопиран-2-илокси)этил1-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол

В раствор пинаколового эфира 4-пиразолбороновой кислоты (2,0 г, 10,3 ммоля) в безводном ДМФА (20 мл) добавляли карбонат цезия (4,03 г, 12,4 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Затем двумя порциями добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (1,87 мл, 12,4 ммоля) и смесь нагревали при 70°С. Через 18 ч смесь охлаждали до КТ и распределяли между водой (100 мл) и EtOAc (100 мл). Водный слой промывали EtOAc (3×20 мл) и объединенные органические слои промывали водой (3×100 мл), а затем солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Получений твердый остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: градиент 0-100% EtOAc в циклогексане), при этом получали указанное в заголовке соединение (2,15 г, 65%).

ЖХ-МС: Куд-3,97 мин, [M+Na]+=345.

Пример 19

2-(1-Изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1H-пиразол-4-ил}-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[e]азулен

Стадия 1

8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонитрил

В суспензию амида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 (11,44 г, 35,2 ммоля) в пиридине (115 мл) при -30°С по каплям в течение 10 мин добавляли оксихлорид фосфора (8,4 мл, 91 ммоль). Смесь перемешивали при -30°С в течение 1 ч, а затем нагревали до КТ и перемешивали еще 2 ч. Смесь выливали в воду, перемешивали в течение 10 мин и твердый остаток отделяли фильтрованием. Затем твердый остаток растворяли в EtOAc и промывали раствором сульфата меди. Органический слой пропускали через слой оксида кремния и промывали EtOAc, растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонитрил (7,78 г, 72%).

1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 8,25 (1Н, d, J=8,61 Гц), 7,38 (1H, dd, J=8,68, 2,23 Гц), 7,32-7,30 (1H, m), 4,39 (2 H, t,.1=5,01 Гц), 3,50-3,44 (2 H, m).

Стадия 2

8-Бром-2-(1Н-имидазол-2-ил')-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе1азулен

В раствор 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонитрила (0,100 г, 0,326 ммоля) в 1,0 мл метанола добавляли 25% метоксид натрия (0,020 мл, 0,087 ммоля) в метаноле. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. В реакционную смесь добавляли диметилацеталь аминоацетальдегида (0,0390 мл, 0,358 ммоля), а затем уксусную кислоту (0,0370 мл, 0,651 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до КТ. В реакционную смесь добавляли метанол (0,650 мл, 16,0 ммол) и 6,00 М водный растор соляной кислоты (0,163 мл), реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, добавляли EtOAc и воду. Объединенные органические слои концентрировали, при этом плучали 8-бром-2-(1Н-имидазол-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.

МС: (ESI+)=349,1.

Стадия 3

Гидрохлорид этилового эфира 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты

Смесь 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонитрила (4,63 г, 15 ммоля) и этоксида натрия (136 г, 20 ммоля) в денатурированном этаноле (45 мл) нагревали при 85°С.Через 24 ч смесь охлаждали до КТ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 1,25 н. НСl в МеОН и перемешивали при КТ в течение 20 мин, полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, при этом получали указанное в заголовке соединение (4,46 г, 76%).

1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 9,12 (1Н, s), 8,45 (1Н, dd, J=8,64, 2,98 Гц), 7,35 (1Н, dd, J=8,61, 2,10 Гц), 7,27-7,24 (1Н, m), 4,38-4,32 (4 Н, m), 3,39 (2 Н, t, J=5,03 m), 1,38-1,29 (3H,m).

Стадия 4

8-Бром-N-изопропил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоксамидин

Смесь гидрохлорида этилового эфира 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоксимидовой кислоты (200 мг, 0,513 ммоля) и изопропиламина (437 мкл, 5,13 ммоля) в денатурированном этаноле (3 мл) нагревали при 140°С в течение 90 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ДХМ, промывали водой и органический слой сушили (Na2SO4). Органический экстракт концентрировали в вакууме и остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент:градиент 0-30% МеОН в EtOAc), при этом получали указанное в заголовке соединение (878 мг, 46%).

ЖХ-МС: R=3,26 мин, [М+Н]+=366/368.

Стадия 5

8-Бром-2-(1-изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

В раствор 8-бром-N-изопропил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоксамидина (878 мг, 2,4 ммоля) в ТГФ (15 мл) при КТ добавляли раствор хлорацетальдегида (-50 мас.% в Н2О, 7,53 мл, 47,9 ммоля) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (6 мл). Смесь нагревали при 80°С при интенсивном перемешивании. Через 20 ч смесь охлаждали до КТ и экстрагировали ДХМ (150 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: градиент 0-100% EtOAc в циклогексане), при этом получали указанное в заголовке соединение (900 мг, 96%).

ЖХ-МС R=4,90 мин, [M+H]+=390/392.

Стадия 6

2-(1-Изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен

8-Бром-2-(1-изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен и 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол взаимодействовали по реакции Сузуки, при этом получали 2-(1-изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.

ЖХ-МС: R=4,56 мин, [M+H]+=506.

Пример 20

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил1азетидин-3-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамида, но при использовании 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана вместо 2-бромацетамида и ДМФА вместо ТГФ, реакцию проводили при 60°С.Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смолы янтарного цвета (104 мг, 29%).

ЖХ-МС: R=3.24, 3.35 min, [M+H]+=496.

Пример 21

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]азетидин-3-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

Указанное в заголовке соединение (110 мг, 45%) получали аналогино тому, как описано для 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]азетидин-3-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, но при использовании 9-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена вместо ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 и при добавлении в реакционную смесь иодида калия (0,2 экв.)

ЖХ-МС: R=3,57 мин, [М+Н]+=496.

Пример 22

Цинк иодид трет-бутилового эфира 3-азетидин-1-карбоновой кислоты

В закрывающуюся пробирку помещали цинковую пыль (1,76 г, 27,1 ммоля) и фильтрующий агент Celpure P65 (380 мг) и смесь нагревали в вакууме при помощи тепловой пушки в течение 5 мин. Затем пробирку продували аргоном и охлаждали до КТ. В реакционную смесь добавляли безводный диметилацетамид (12 мл) и смесь хлорида триметилсилила и 1,2-дибромэтана (0,54 мл, 7:5 об/об), при этом наблюдали разогревание и бурное вскипание реакционной смеси. Реакционную смесь охлаждали до КТ в течение 15 мин, а затем по каплям добавляли трет-бутиловый эфир 3-иодазетидин-1-карбоновой кислоты (6,16 г, 21,8 ммоля) в виде раствора в безводном диметилацетамиде (8,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течении 1,5 ч, а затем фильтровали, при этом плучали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного раствор в диметилацетамиде.

Пример 23

Трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-8-ил1азетидин-1-карбоновой кислоты

Раствор 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-оксатиа-1-азабензо[е]азулен 27 (5,67 г, 14,5 ммоля), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) в комплексе с дихлорметаном (1,18 г, 1,5 ммоля) и иодидом меди (I) (0,36 г, 1,9 ммоля) в безводном диметилацетамиде (64 мл) дегазировали, а затем через смесь пропускали аргон (х3). В темнокрасную смесь добавляли цинк иодид трет- бутилового эфира 3-азетидин-1-карбоновой кислоты (7,57 г, 21,8 ммоля) в виде рствора в диметилацетамиде (20,5 мл) и смесь нагревали при 85°С в течение 1,75 ч. Во время протекания реакции смесь вначале становилась зеленой, а затем коричневой. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Для растворения твердого остатка добавляли воду и смесь фильтровали через целит. Органическую фазу фильтрата отделяли, водную фазу экстрагировали EtOAc (х2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 5-40% EtOAc в циклогексане), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества розового цвета (4,96 г, 73%).

ЖХ-МС: R=5,13 мин, [М+Н]+=468.

Пример 24

Цинк иодид трет-бутилового эфира 4-пиперидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 3-цинк иодиди трет-бутилового эфира азетидин-1-карбоновой кислоты, при использовании трет-бутилового эфира 4-иодпиперидин-1карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира 3-иодазетидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 25

Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе]азулен-8-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для трет-бутилового эфира 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты

с использованием цинк иодида трет-бутилового эфира 4-пиперидин-!-карбоновой кислоты вместо цинк иодида трет-бутилового эфира 3-азетидин-1-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества коричневого цвета (480 мг, 76%). ЖХ-МС:

R=5,24 мин, [M+H]+=496.

Пример 26

Цинк иодид трет-бутилового эфира 3-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для цинк иодид трет-бутилового эфира 3-азетидин-1-карбоновой кислоты, но при использовании трет-бутилового эфира 3-иодпирролидин-1-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира трет-бутилового эфира 3-иодазетидин-1-карбоновой кислоты.

Пример 27

Трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1.2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для трет-бутилового эфира 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты при использовании цинк иодида трет-бутилового эфира 3-пирролидин-1-карбоновой кислоты вместо цинк иодида трет-бутилового эфира 3-азетидин-1- карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердой смолы красно-коричневого цвета (22 мг, 6%). ЖХ-МС: R=5,20 мин, [M+H]+=482.

Пример 28

Трет-бутиловыйэфир4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил1пиперидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для трет-бутилового эфира 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты при использовании 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного, как описано в примере 6, вместо 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 27 и цинк иодида трет-бутилового эфира 4-пиперидин-!-карбоновой кислоты вместо цинк иодида трет-бутилового эфира 3-азетидин-1-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС: R=5,12 мин, [M+H]+=496.

Пример 29

ТФУ соль 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окс-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 при использовании трет- бутилового эфира 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества бежевого цвета (1,75 г, 93%).

ЖХ-МС: R=3,28 мин, [M+H]+=396.

Пример 30

8-[1-((S)-2.2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил')азетидин-3-ил]-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 8-(1-изопропилазетидин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, при использовании (R)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбальдегида вместо ацетона и при добавлении в реакционую смесь 1,0 экв. диизопропилэтиламина. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветного масла (127 мг, 32%).

ЖХ-МС: R=3,37 мин, [M+H]+=482.

Пример 31

Трет-бутиловый эфир(1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбонил}циклопропил)карбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для (R)-2-гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}пропан-1-онапри использовании 1-(Вос-амино)циклопропанкарбоновой кислоты и ДМФА, при этом получали трет-бутиловый эфир (1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1карбонил}циклопропил)карбаминовой кислоты, который выделяли в виде твердого вещества белого цвета (228 мг, 66%).

ЖХ-МС: R=4,72 мин, [М+Н]+.

Пример 32

Метиловый эфир 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропионовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамида при использовании метил 2-бромизобутирата и карбоната цезия вместо кабоната калия и ДМФА. Реакцию проводили при 80°С, при этом получали метиловый эфир 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропионовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (147 мг, 60%).

ЖХ-МС: R=3,16 мин, [M+H]+=468.

Пример 33

8-(1-Этенсульфонидазетидин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен

В смесь ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 (100 мг, 0,2 ммоля) в сухом ДХМ (2 мл) добавляли триэтиламин (60 мкл, 0,4 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4), а затем обрабатывали триэтиламином (30 мкл, 0,2 ммоля) и 2-хлорэтансульфонилхлоридом (42 мкл, 0,4 ммоля) в сухом ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, а затем разбавляли ДХМ, промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, при этом получали 8-(1-этенсульфонилазетидин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен в виде масла светло-коричневого цвета (75 мг, 82%).

1Н ЯМР δ (ррт)(CDCl3): 8.39 (1Н, d, J=8,22 Гц), 7,93 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,22, 1,98 Гц), 7,02 (1H, d, J=l,91 Гц), 6,61 (1H, dd, J=16,50, 9,95 Гц), 6,39 (1H, d,.1=16,66 Гц), 6,18 (1H, d, J=9,95 Гц), 5,93-5,87 (1Н, т), 4,45-4,39 (2Н, m), 4,28-4,22 (2Н, m), 4,07-3,97 (2 Н, т), 3,81 (1H, t, J=7,81 Гц), 3,46-3,40 (2Н, m), 1,64 (6H, d, J=6,65 Гц).

Пример 34

8-Бром-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновая кислота

Смесь этилового эфира 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (3,32 г, 9,38 ммол), МеОН (75 мл) и воды (50 мл) обрабатывали гидроксидом натяри (562 мг, 14,06 ммоля) при КТ. Через 90 мин добавляли ТГФ (20 мл) до растворения твердого остатка. Через 60 мин смесь концентрировали в вакууме, растворяли в воде (200 мл) и осторожно подкисляли до рН1 2 н. НСl. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме, при этом получали 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновую кислоту (1,86 г, 61%).

ЖХ-МС R=4,91 мин, [M+H]+=326/328.

Пример 35

Бензиловый эфир [5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]карбаминовой кислоты

В суспензию 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (1,86 г, 5,70 ммоля) в безводном ТГФ (75 мл) добавляли диизопропилэтиламин (2 мл, 11,4 ммоля), N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (2,39 г, 6,27 ммоля) и 1-бензилоксикарбонил-2-метилизотиомочевину (1,47 г, 6,56 ммоля) при КТ. После перемешивания в течение 24 ч добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали раствором 1:1 EtOAc/ТГФ (х2). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный твердый остаток добавляли в ДМФА (50 мл) и обрабатывали диизопропилэтиламином (4 мл, 22,8 ммоля) и гидрохлоридом изопропилгидразина (941 мг, 8,55 ммоля). Смесь нагревали при 95°С и растирали с растворами 1Н. NaOH и NaOCl. Через 2 ч смесь охлаждали до КТ, экстрагировали EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: градиент 0-50% EtOAc в циклогексане), при этом получали бензиловый эфир [5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н- [1,2,4] триазол-3-ил] карбаминовой кислоты (1,75 г, 57%).

ЖХ-МС: R=5,11 мин, [M+H]+=540/542.

Пример 36

Трет-бутиловый эфир 3-[2-(5-бензилоксикарбониламино-2-изопроил-2Н-[1,2,4]-триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил1азетидин-1-карбоновой кислоты

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано для трет-бутилового эфира 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты при использовании бензилового эфира [5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]карбаминовой кислоты, получали трет-бутиловый эфир 3-[2-(5-бензилоксикарбониламино-2-изопропил-2Н-[1,2,4]-триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты (394 мг, 36%). ЖХ-МС: R=4,98 мин, [М+Н]+=617.

Пример 37

Гидоохлорид бензилового эфира [5-(8-азетидин-3-ил-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4] триазол-3-ил]карбаминовой кислоты

В раствор трет-бутилового эфира 3-[2-(5-бензилоксикарбониламино-2-изопропил-2Н-[1,2,4]-триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты (504 мг, 0,82 ммоля) в ДХМ (10 мл) добавляли раствор 4 н. НС1 в диоксане (2 мл) при КТ. После перемешивания в течение 2 ч в смесь добавляли МеОН (2 мл) и 4 н. НСl в диоксане (3 мл). Смесь перемешивали в течение 60 мин и концентрировали в вакууме. Твердый остаток обрабатывали эфиром, отделяли фильтрованием и сушили в вакууме, при этом получали гидрохлорид бензилового эфира [5-(8-азетидин-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]карбаминовой кислоты (379 мг, 84%).

ЖХ-МС: R=3,04 мин, [М+H]+=517.

Пример 38

Бензиловый эфир (1-изопропил-5-{8-[1-(2-метансульфонилэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)карбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-[1-(2-метансульфонилэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена при использовании гидрохлорида 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 и диизопропилэтиламина. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и водой. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Осаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-4% МеОН в ДХМ), при этом получали бензиловый эфир (1-изопропил-5-{8-[1-(2-метансульфонилэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)карбаминовой кислоты (157 мг, 73%).

ЖХ-МС: R=3,04 мин, [M+H]+=623.

Пример 39

Трет-бутиловый эфир 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамида при использовании Boc-Aib-OH, трет-бутиловый эфир (2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла (203 мг, 59%).

ЖХ-МС: R=4,77 мин, [M+H]+=553.

Пример 40

Трет-бутиловый эфир {3-[2-(2-иопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамидае при использовании трет-бутил бромацетата, трет-бутиловый эфир {3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил} уксусной кислоты получали в виде бесцветного масла (97 мг, 33%).

ЖХ-МС: R=3,63 мин, [M+H]+=482.

Пример 41

ТФУ соль {3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 при использовании трет-бутилового эфира {3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}уксусной кислоты в смеси ТФУ/ДХМ (1:2), ТФУ соль {3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}уксусной кислоты получали в виде твердого вещества белого цвета (75 мг, 90%).

1Н ЯМР 6 (ppm)(ДМСО-d6): 8,5 (1Н, d,.1=8,20 Гц), 8,11 (1H, d, J=0,75 Гц), 7,29 (1H, d, J=8,33 Гц), 7,21 (1H, s), 5,85-5,77 (1Н, т), 4,48-4,39 (2 Н, т), 4,41-4,35 (2 Н, т), 4,36-4,22 (3 Н, т), 3,48-3,42 (2 Н, т), 1,55 (6 H, d, J=6,59 Гц), 2 протона скрыты пиком воды и 2 заменяемых протона не обнаружены.

Пример 42

2-Метил-1-[4-(4,4.5.5-тетраметил[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-ол

В раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (500 мг, 2,58 ммол) в 2,2-диметилоксиране (3 мл) добавляли карбонат цезия (130 мг, 0,40 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе, а затем охлаждали и фильтровали через слой ваты и промывали ДХМ. Фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-ол в виде твердого вещества бежевого цвета (620 мг, 90%).

1Н ЯМР 6 (ррт)(CDCl3): 7,82 (1Н, d, J=0,65 Гц), 7,69 (1H, s), 4,07 (2H, s), 1,32 (12 H, s), 1,15 (6H, s). 1 заменяемый протон не обнаружен.

Пример 43

8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-иламин

В раствор 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (12,5 г, 38,3 ммол) в трет-бутаноле (250 мл) добавляли триэтиламин (5,5 мл, 40 ммолей) и дифенилфосфорилазид (8,6 мл, 40 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc, тщательно промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДХМ (150 мл) и обрабатывали ТФУ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в смеси 20% EtOAc/циклогексан и фильтровали, при этом получали 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-иламин в виде твердого вещества кремового цвета (7,94 г, 70%).

ЖХ-МС: R=3,13 мин, [M+H]+=297/299.

Пример 44

2,8-Дибром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене

В раствор 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-иламина (1,69 г, 5,68 ммоля) в MeCN (60 мл) добавляли CuBr2 (2,54 г, 11,36 ммоля). Реакционную смесь продували аргоном и охлаждали до 0°С, а затем по каплям добавляли 2-метил-2-нитрозооксипропан (1,35 мл, 11,36 мл). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 20 ч, а затем реакцию останавливали при добавлении насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3х50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-10% ДХМ в циклогексане), при этом получали 2,8-дибром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен в виде твердого вещества белого цвета (1,45 г, 70%).

ЖХ-МС: R=4,54 мин, [М+Н]+=360/362/364.

Пример 45

Смесь 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она и 4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она(~1:1)

В пробирку для микроволнового реактора помещали 2,8-дибром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (429 мг, 1,2 ммоля), 2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он (188 мг, 1,7 ммоля), транс-1,2-диметиламиноциклогексан (187 мкл, 1,2 ммоля), иодид меди (I) (227 мг, 1,2 ммоля), карбонат цезия (540 мг, 1,7 ммоля) и 1,4-диоксан (20 мл), пробирку закрывали. Из пробирки откачивали воздух и продували аргоном (×3), а затем реакционную систему нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-10% EtOAc в ДХМ), при этом получали смесь 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она и 4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (-1:1) в виде твердого вещества кремового цвета (41 мг).

ЖХ-МС: R=4,39, 4,44 мин, [M+H]+=393/395 и 441.

Пример 46

2-Изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1.2,4]триазол-3-он

В раствор этилового эфира [1-этоксиэт-(г)-илиден]карбаминовой кислоты (834 мг, 5,24 ммоля) в толуоле (15 мл) добавляли гидрохлорид изопропилгидразина (637 мг, 5,76 ммоля) и триэтиламин (803 мкл, 5,76 ммоля). Пробирку запаивали и смесь перемешивали при 45°С в течение 45 мин, а затем добавляли триэтиламин (803 мкл, 5,76 ммоля). Полученную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение 17 ч, а затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: градиент от 0% до 8% 2М NH3/МеОН в ДХМ), при этом получали 2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он в виде твердого вещества кремового цвета (329 мг, 44%).

ЖХ-МС: R=2,16 мин, [M+Na]+=164.

Пример 47

Смесь 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-ил)-2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она и 4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-ил)-2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (-1:1)

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для смеси 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онаи 4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онапри использовании 2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она, смесь 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онаи 4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (-1:1) получали в виде твердого вещества кремового цвета (49 мг).

ЖХ-МС: R=5,17 мин, [М+Н]+=421/423 и 469.

Пример 48

4-(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-5-изопропил-2-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для смеси 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онаи4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онапри использовании 5-изопропил-2-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она и карбоната калия. 4-(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-5-изопропил-2-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он получали в виде твердого вещества желтого цвета (11 мг, 17%).

ЖХ-МС: R=5,19 мин, [M+H]+=42l/423.

Пример 49

5-Изопропил-2-метил-4-(8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 4-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онапри использовании 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 5-Изопропил-2-метил-4-(8-{1-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он получали в виде твердого вещества белого цвета (9 мг, 65%).

ЖХ-МС: Rуд=4,84 мин, [М+Н]+=537.

Пример 50

1-Этенсульфонил-3,3-дифторазетидин

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 8-(1-этенсульфонилазетидин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен при использовании гидрохлорида 3,3-дифторазетидина. 1-Этенсульфонил-3,3-дифторазетидин получали в виде масла светло-коричневого цвета после очистки экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: ДХМ) (171 мг, 61%).

1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 6.56 (1Н, dd, J=16,56, 9,83 Гц), 6,40 (1Н, d, J=16,59 Гц), 6,20 (1Н, d, J=9,83 Гц), 4,32-4,17 (4Н, m).

Пример 51

8-Бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2.4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

В раствор амида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 (10,76 г, 0,03308 моля) в толуоле (200 мл) добавляли 1,1-диметокси-М,М-диметил-метанамин (19,683 г, 0,1640 моля). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 3 ч, затем толуол удаляли в вакууме, при этом получали неочищенный продукт в виде порошка бежевого цвета. Полученный неочищенный продукт (12,58 г, 0,03308 моля) перерастворяли в уксусной кислоте (120 мл) и добавляли трифторэтилгидразин (6,269 мл, 0,04962 моля). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 4 ч. АсОН удаляли в вакууме. Полученный продукт в виде твердого вещества помещали на диоксид кремния и очищали экспресс-хроматографией (элюент: 5-70% EtOAc в гексане). Нужные фракции объединяли и концентрировали, при этом получали 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (6,176 г) в виде твердого вещества кремового цвета.

MC(ESI+) 431,0/433,0.

Пример 52

8-Бром-2-[2-(2.2.2-трифтор-1-метилэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-оксатиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с (2,2,2-трифтор-1-метидэтил)гидразином, при этом получали 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.

MC(ESI+) 445,0/447,0.

Пример 53

8-Бром-2-(2-пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с пиридин-4-илметилгидразином, при этом получали 8-бром-2-(2-пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен.

Пример 54

8-Бром-2-(2-пиридин-2-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с пиридин-2-илметилгидразином, при этом получали 8-бром-2-(2-пиридин-2-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.

MC(ESI+) 440,0/442,0.

Пример 55

8-Бром-2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен

Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с (1-метилпиперидин-4-ил)гидразином, при этом получали 8-бром-2-[2-(1- метилпиперидин-4-ил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.

Пример 56

2-[5-(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]этанол

Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с 2-гидразиноэтанолом, при этом получали 2-[5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1 -ил]этанол.

MC(ESI+) 393,0/395,0.

Пример 57

1-[5-(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]пропан-2-ол

Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с 1-гидразинпропан-2-олом, при этом получали 1-[5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]пропан-2-ол. MC(ESI-t-) 407,0/409,0.

Пример 58

2-[5-(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]пропиловый эфир уксусной кислоты

Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифтор-этил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с 1-гидразинопропан-1-олом, при этом поулчали 2-[5-(8-бром-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пропиловый эфир уксусной кислоты.

MC(ESI+) 449,0/451,0.

Пример 59

8-Бром-2-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен

Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с (2-морфолин-4-илэтил)гидразином, при этом получали 8-бром-2-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.

MC(ESI+) 462,1/464,1.

Пример 60

2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил]-2-метилпропионитрил

ТФУ соль 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 (0,32 г, 0,6 ммоля) суспендировали в воде (2,5 мл) и обрабатывали цианидом натрия (50 мг, 0,6 ммоля), затем добавляли раствор ацетона (60 мг, 0,9 ммоля) в воде (0,25 мл) и ТГФ (~2 мл) для облегчения растворения. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч и экстрагировали ДХМ (х2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, при этом получали 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропионитрил (0,26 г, колич. выход).

ЖХ-МС: Rуд=4,66 мин, [M+H]+=435.

Пример 61

2-{4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил1пиперидин-1-ил}-2-метилпропионитрил

Указанное в заголовке соединение получали, как описано для 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропионитрилапри использовании ТФУ соли 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, при этом получали 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}-2-метилпропионитрил в виде масле оранжевого цвета (346 мг) в смеси приблизительно 1:1 с 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленом, указанную смесь использовали без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: Rуд=4,71 мин, [М+Н]+=463.

Пример 62

4,5-Дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин-8-карбонитрил

Раствор 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулена (0,500 г, 1,77 ммоля) и цианида меди (0,48 г, 5,30 ммоля) в 10 мл ДМФА и быстро нагревали в микроволновом реакторе Biotage. Затем реакционную смесь разбавляли большим количеством EtOAc и полученный раствор фильтровали через целит под вакуумом. Фильтрат помещали на смесь диоксид кремния/целит 1:1 и очищали методом жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с 14 г диоксида кремния, элюент: от 10 до 80% EtOAc/гептан, при этом получали 500 мг (123%) 4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбонитрила по данным анализа ЖХ/МС.

Пример 63

2-Бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбонитрил

Раствор 4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин-8-карбонитрила (240 мг, 1,05 ммоля) в 3 мл ДМФА обрабатывали N-бромсукцинимидом (206 мг, 1,16 ммоля) при КТ в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли большим количеством EtOAc и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, а затем концентрировали в вакууме, при этом получали твердое вещество. Полученный остаток фильтровали через целит и очищали методом жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с 14 г диоксида кремния, элюент: 20-80% EtOAc/гептан, при этом получали 200 мг (62%) 2-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-а]оксепин-8-карбонитрила в виде порошка белого цвета высокой степени чистоты по данным анализа ЖХ/МС.

Пример 64

2-(2-Метилпиридин-4-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин-8-карбонитрил

В пробирку для микроволнового реактора объемом 2 мл помещали суспензию 2-бром-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-8-карбонитрила (170 мг, 0,55 ммоля) и пинаколового эфира пиридин-2-аминобороновой кислоты (130 мг, 0,61 ммоля) в 0,800 мл 2 М водного раствора карбоната натрия и 1,2 мл ацетонитрила. Реакционную смесь несколько раз продували азотом, а затем в реакционную смесь добавляли тетракиспалладий (51 мг, 2 ммоля), пробирку закрывали и быстро нагревали в микроволновом реакторе Biotage при 180°С в течение 10 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли большим количеством EtOAc и органическую фазу промывали водой, солевым раствором и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДМФА и очищали препаративной обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали 32 мг (17%) 2-(2-метилпиридин-4-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин-8-карбонитрила.

Пример 65

9-Хлор-2-[5-(2,4-дифторфенил)-3Н-имидазол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен

В раствор 1-(9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)этан-1,2-диона (200 мг, 0,483 ммоля) в 1,2 мл уксусной кислоты добавляли параформальдегид (14,8 мг, 0,493 ммоля) и ацетат аммония (380 мг, 4,83 ммоля). Реакционную смесь быстро нагревали в микроволновом реакторе Biotage. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором, органическую фазу концентрировали в вакууме, при этом получали твердое вещество. Неочищенный продукт очищали методом жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с 14 г диоксида кремния, элюент: 10-70% EtOAc/гептан, при этом получали 9-хлор-2-[5-(2,4-дифторфенил)-3Н-имидазол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (150 мг, 73%) в виде порошка желтого цвета.

Пример 101

((R)-2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 101

В охлажденную водой со льдом суспензию 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 0,003 моля) в метиленхлориде (0,5 мл) добавляли две капли дезводного ДМФА, а затем по каплям добавляли оксалилхлорид (0,5 мл, 0,006 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали в вакууме и полученный кислый хлорид, 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил хлорид использовали без дальнейшей очистки.

В раствор 0-(-)-пролинола (0,205 г, 2,03 ммоля) в N.N-диизопропиламин (0,758 мл, 4,35 ммоля) и N.N-диметилформамиде (4,49 мл, 58,0 ммоля) при КТ порциями добавляли 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонилхлорид (0,500 г, 1,45 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме, при этом получали (8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-((R)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанон, который использовалибез дальнейшей очистки.

(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-((К)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанон (0,297 г, 0,726 ммоля), 4,4,5,5-тетраметил-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан (0,211 г, 1,09 ммоля), 2 М водный раствор бикарбоната натрия (1 мл, 2,0 ммоля) и ацетонитрил (2 мл, 40 ммолей) помещали в пробирку для микроволнового реактора и тщательно продували азотом. В смесь добавляли тетракси(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0838 г, 0,0726 ммоля) и нагревали в микроволновом реакторе Emrys при 150°С в течение 10 мин. Затем охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором и концентрировали органический слой в вакууме. После очистки ЖХВР получали соединение 101 (48 мг, выход 17%, М+1 397,1).

Пример 102

Изопропилметиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 102

В раствор М-метилпропан-2-амина (0,265 г, 3,63 ммоля) в N,N-диизопропиламине (0,758 мл, 4,35 ммоля) и Н,Н-диметилформамиде (4,49 мл, 58,0 ммоля) при КТ порциями добавляли 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонилхлорид (0,500 г, 1,45 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме, при этом получали изопропилметиламид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты, который использовали без дальнейшей очистки.

Изопропилметиламид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1 -азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (0,292 г, 0,766 ммоля), 4,4,5,5-тетраметил-2-(1Н-пирозол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан (0,208 г, 1,07 ммоля), 2 М водный раствор бикарбоната натрия (1 мл, 2,0 ммоля) и ацетонитрил (2 мл, 40 ммолей) помещали в пробирку для микроволнового реактора и тщательно продували азотом. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0824 г, 0,0714 ммоля) и смесь нагревали в микроволновом реакторе Emrys при 150°С в течение 10 мин. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором и органический слой концентрировали в вакууме. После очистки ЖХВР получали соединение 102 (50 мг, выход 18%, М+1 369,0).

Пример 103

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 103

В дегазированную смесь 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (1,40 г, 4,29 ммоля), 4,4,5,5-тетраметил-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,0 г, 5,0 ммоля), 2М водного раствора бикарбоната натрия (6,0 мл, 10,0 ммоля) и ацетонитрила (8,0 мл, 200 ммолей) в пробирке для микроволнового реактора добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,499 г, 0,432 ммоля). Пробирку нагревали в микроволновом реакторе Emrys при 150°С в течение 20 мин, охлаждали до КТ и разбавляли этилацетатом, осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и водой и сушили в вакууме, при этом получали 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновую кислоту (1,4 г, выход 103%).

В раствор 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (363,8 мг, 1,161 ммоля) в N,N-диметилформамиде (39-60 экв.) и М,М-диизопропиламине (1,5 экв.) добавляли 2-(изопропиламино)этанол (133,1 мг, 1,29 ммоля), а затем гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазлд-1-ил)урония (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение от 2 до 24 ч в зависимости от степени завершенности реакции по данным анализа ЖХВР. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали методом ЖХВР или разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до проведения ЖХВР, при этом получали соединение 103 (70 мг, выход 15%, М+1 399,1).

Пример 104

(2-Метоксиэтил)амид 2-(2-изопропил-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты 104

Указанное соединение получали как описано в общей методике F, 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 27 взаимодействовал с 2-метоксиэтиламидом, при этом после очистки обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 104 (368 мг).

ЖХМС: 414,1.

Пример 105

2-{4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанол 105

Указанное соединение получали как описано в общей методике С, 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 27 взаимодействовал с этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетатом, при этом получали этиловый эфир {4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХМС: 466.

Раствор этилового эфира {4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}уксусной кислоты в ТГФ (200 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор 1М LiAlH4 (в ТГФ, 23 мл, 23 ммоля, 2,5 экв.). Через 1 ч по данным анализа ЖХВР весь исходный реагент вступал в реакцию. Затем в смесь медленно добавляли насыщенный раствор сульфата натрия до прекращения выделения Нз. Добавляли -30 г твердого сульфата магния и смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесье фильтровали через целит (EtOAc и ДХМ), фильтрат концентрировали, при этом получали неочищенный остаток, который очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 105 (1,4 г, 43%).

ЖХМС: 423,1.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.32 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,43 (dd. J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 7,30 (d, J=l,6 Гц, 1H), 5,84 (dt, J=13,2, 6,6 Гц, 1Н), 4,91 (t, J=5,3 Гц, 1Н), 4,39 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 4,16 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,77 (q, J=5,5 Гц, 2Н), 3,44 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 1,56 (d, J=6,6 Гц, 6Н).

В другом варианте аналогично методике, описанной для соединения 376, использовали 2-(1-изопропил -1Н-имидазол-2-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен и МеОН в качестве растворителя, при этом получали соединение 105 в виде твердого вещества (134 мг).

ЖХМС:Rуд=10,20 мин.

[M+H]+=422.

1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 8,25 (1Н, d, J=8,27 Гц), 8,17 (1Н, s), 7,90 (1Н, d, J=0,76 Гц), 7,81 (1Н, s), 7,39-7,35 (2 Н, т), 7,24 (1Н, d, J=l,82 Гц), 5,66-5,56 (1Н, т), 4,33 (2H, t, J=5,05 Гц), 4,11 (2H, t, J=5,77 Гц), 3,72 (2H, t, J-5,66 Гц), 3,41-3,32 (2 Н, т), 1,51 (6 H, d, J=6,67 Гц). Один заменяемый протон не обнаружен.

Пример 106

{2-[2-(2,2,2-Трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил}амид 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты 106

В раствор {2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}метиламина в тетрагидрофуране добавляли диизопропилэтиламин, а затем гексафторфосфат 1H-пиразол-4-карбоновую кислоту и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 106.

MC(ESI+) 476,1.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,03 (ушир., 1Н), 8,60 (m, 1Н), 8,32-8,22 (m, 2Н), 8,07 (s, 2Н), 7,15 (dd, J=16,3, 8,3, 1Н), 7,00 (s, 1Н), 5,84 (q, J=8,7, 2Н), 4,43 (d, J-5,9, 2Н), 4,36 (t, J=4,9, 2Н), 3,45 (t, J=4,9, 2Н).

Пример 107

((8)-2-Гидроксипропил)амид 2-[2-(2,2,2-триФторэтил)-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окс-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновая кислота 107

В раствор (8)-1-аминопропан-2-ола в дегазированном толуоле (2,32 мл) в атмосфере азота добавляли 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен, Pd(OAc)2, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантан и карбонат натрия. Смесь продували монооксидом углерода и нагревали при 90°С в атмосфере монооксида углерода в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом плучали соединение 107.

MC(ESI+) 454,0.

Пример 108

[2-(2-Гидроксиэтокси)этил]амид 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты 108

Указанное соединение получали как описано в общей методике F, 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен27 взаимодействовал с 3-(2-аминоэтокси)пропан-1-олом, при этом после очистки обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 108 (140 мг).

ЖХМС: 444,1.

Пример 109

{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окс-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-[2-(1,1-диоксо-18-тиоморфолин-4-ил)этил]амин 109

9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), 2-(1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)этиламин (210 мг, 1,2 ммоля), Pd(OAc)2 (23 мг, 0,10 ммоля), X-phos (47 мг, 0,10 ммоля), t-BuONa (230 мг, 2,0 ммоля) и диоксан (4 мл) помещали в пробирку объемом 10 мл, запаивали и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 112 С в течение 7 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь фильтровали, при этом получали раствор, в который добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мдхЗ). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединеие 109 (47 мг, выход 8,4%).

1Н ЯМР (ДМСО-Вб, 400 МГц): 88,25 (s, 1H), 7,91-7,85 (m, 1H), 7,72 (t, J=10 Гц, 1H), 7,42 (t, J=0,8 Гц, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,40 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,13 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,52-3,34 (m, 2H), 3,28-3,11 (m, 6H), 3,01-3,96 (m, 6H).

ESI-MC: m/z-559 [M+H]+.

Пример 110

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 110

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), морфолина (130 мг, 1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло [3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч при микроволновом излучении, затем смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали досуха и очищали методом ЖХВР, при этом получали 115 мг соединения 110 (выход 31%).

1Н ЯМР (CDCb, 400 МГц): 58,12-8,10 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 4H), 6,55 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,25-4,23 (m, 2H), 3,75-3,63 (m, 5H), 3,12-3,10 (m, 2H), 2.93-2,91 (m, 4H), 2,62-2,57 (m, 3H).

ЖХ-МС (ESI): m/z=480 [M+H]+.

Пример 111

(2-Гидроксиэтил)амид 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-карбоновой кислоты 111

9-Бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 6 (0,350 г, 0,894 ммоля), этаноламин (0,162 мл, 2,68 ммоля), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,054 г, 0,093 ммоля) и карбонат натрия (0,569 г, 5,37 ммоля) помещали в сосуд, продутый азотом. В смесь добавляли толуол (20 мл) и продували азотом в течение 2 мин. Затем в реакционную смесь добавляли Pd(OAc)2 (0,021 г, 0,093 ммоля) и продували СО в течение 1 мин, помещали в атмосферу СО и перемешивали при нагревании при 85°С в течение 18 ч. По данным анализа ЖХВР превращение исходного соединения в продукт практически не происходило. В реакционную смесь добавляли этаноламин (0,162 мл, 2,68 ммоля), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантен (0,054 г, 0,093 ммоля), карбонат натрия (0,569 г, 5,37 ммоля) и Pd(OAc)2 (0,021 г, 0,093 ммоля), а затем продували СО в течение 1 мин, помещали в атмосферу СО и пермешивали при нагревании при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и разбавляли EtOAc. Раствор последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в ДМФА и очищали методом обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 111 (3 мг, 8%).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,92 (d, J=2,l, 1H), 8,37 (t, J-5,5, 1H), 8,08 (d, J=21,9, 1H), 7,75 (dd, J=8,4, 2,1, 1H), 7,12 (d, J=8,4, 1H), 5,83 (dt, J=13,0, 6,6, 1H), 4,70 (t, J=5,4, 1H), 4,42 (t, J=4,8, 2H), 3,56-3,44 (m, 4H), 3,38 3,33 (m, 2H), 1,57 (d, J=6,6, 6H). MC (ESI(+)): m/z 400,1 (M+H).

Пример 112

(2-Гидроксиэтил)амид 2-[2-(2.2.2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты 112

Указанное соединение получали, как описано в примере 107, 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен взаимодействолвал с этаноламином, при этом получали соединение 112.

MC(ESI+) 440,0, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 8,47 (t, J-5,4, 1H), 8,37 (d, J=8,3, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,68 (dd, J-8,3, 1,4, 1H), 7,57 (d, J=l,3. 1H), 5,85 (q, J=8,7, 2H), 4,71 (ушир., 1H), 4,41 (t, J=4,9, 2H), 3,58-3,44 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 2H).

Пример 113

(2.2-Дифторэтил)амид 2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновая кислота 113

Указанное соединение получали, как описано в примере 107, 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен взаимодействовал с 2,2-дифторэтиламином, при этом получали соединение 113.

MC(ESI+) 460,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,90 (t, J=5,8, 1H), 8,40 (d, J=8,3, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,71 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 7,60 (d, J=l,5, 1H), 6,12 (tt, J=55,9, 3,9, 1H), 5,86 (q, J-8,8, 2H), 4,42 (t, J=4,9, 2H), 3,77-3,58 (m, 2H), 3,51 (t, J=4,9, 2H).

Пример 114

8-[1-(2-Морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 114

В пробирку для микроволнового реактора помещали 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен и ацетат калия в ацетонитриле и воде. Раствор тщательно продували азотом в течение 5 мин. Затем добавляли 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1 -ил] этил} морфолин и тетракис(трифенилфосфин)палладий и пробирку немедленно закрывали. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение приблизительно 20 мин при 140°С. Смесь разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через целит. Добавляли насыщенный раствор NH4Cl и смесь 3 раза экстрагировали метиленхлдоридом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 114.

MC(ESI+) 532,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,30-8,25 (m, 3Н), 7,96 (s, 1H), 7,43 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 7,30 (d, J=l,5, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,40 (t, J=4,9, 2H), 4,24 (t, J-6,5, 2H), 3,61-3,51 (m, 4H), 3,47 (t, J=4,9, 2H), 2,75 (t, J=6,5, 2H), 2,46-2,35 (m, 4H).

Пример 115

9-[1-(2-Морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 115

8-Бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен и 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил)морфолин взаимодействовали в условиях реакции Сузуки в присутствии палладия, при этом получали соединение 115 (выход 17%).

ЖХ/МС (ESI+): m/z 532 (М+Н).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,48 (d, J=2,1, ОН), 8,30 (s, ОН), 8.07 (s, ОН), 7,76 (s, ОН), 7,49 (dd, J=8,3, 2,2, ОН), 7,09 (d, J=8,3, ОН), 5,89 (q, J-8,6, ОН), 4,38 (t, J=4,9, ОН), 4,25 (t, J-6,6, ОН), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,48 (t, J=4,9, OH), 2,75 (t, J=6,6, OH), 2,45-2,35 (m, 1H).

Пример 116

(2-Морфолин-4-илэтил)-[5-{2-[2-(2.2.2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиридин-2-ил)амин 116

Указанное соединение получали, как описано в примере 114, 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен взаимодействовал с (2-морфолин-4-илэтил)-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]амином, при этом получали соединение 116.

MC(ESI+) 558,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 8,41 (d, J=2,1, 1H), 8,32 (d, J=8,4, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,4, 1H), 7,45 (dd, J=8,4, 1,7, 1H), 7,30 (d, J=l,6, 1H), 6,59 (dd, J=10,9, 7,1, 2H), 5,87 (q, J=8,7, 2H), 4,41 (t, J=4,9, 2H), 3,64-3,54 (m, 4H), 3,47 (t, J=4,9, 2H), 3,42 (dd, J=12,5, 6,4, 2H), 2,50-2,47, (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 4H).

Пример 117

{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(1-метилпирролидин-3-илэтил)амин 117

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), С-(1-метилпирролидин-3-ил)метиламина (164 мг, 1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил- 2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля) трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин и перемешвиали при 120 С в течение 1 ч под действием микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали ЖХВР, при этом получали 120 мг соединения 117 (выход 34%).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 68,67-8,52 (m, 1H), 8,11-8,06 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,96-6,90 (m, 1H), 6,42-6,31 (m, 1H), 4,28-4,21 (m. 2H), 3,50-2,84 (m, 8H), 2,72-2,64 (m, 3H), 2,38-2,22 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H). ЖХ-МС (ESI): m/z=495 [M+H]+.

Пример 118

{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2-триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(1-метилпиперидин-4-илметил)амин 118

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), С-(1-метилпиперидин-4-ил)метиламина (184 мг,1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 1 ч под действием микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали ЖХВР, при этом получали 135 мг соединения 118 (выход 37%).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) д: 8,49 (s, 1Н), 8,0 l(s, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,24-6,00 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,42-2.84 (m, 4H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,38-2,32 (m, 2H), 1,82-1,80 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H). ЖХ-МС (ESI): m/z 509 [M+H]+.

Пример 119

[2-(4-Изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амин 119

В раствор 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегида (180 мг, 0,53 ммоля) в дихлорэтилене (7 мл + 5% АсОН) добавляли трифторэтиламин (46 мкл, 0,58 ммоля) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем в раствор добавляли триацетоксиборгидрид натрия (134 мг, 0,64 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 65 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ДХМ и фазы разделяли. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-5% 2М NH3/МеОН в ДХМ), при этом получали бесцветное масло. Полученное масло растирали в смеси эфир/циклогексан, при этом получали соединение 119 в виде твердого вещества серого цвета (138 мг, 61%).

ЖХМС: Rуд=9,52 мин.

[М+Н]+=424.

1Н ЯМР δ (ppm)CHMCO-d6): 8,91 (1Н, s), 8,22 (1Н, d, J=8,10 Hz), 7,09 (1Н, dd, J=8,16. 1,68 Гц), 7,00 (1Н, d, J = 1,64 Гц), 5,49-5,39 (1Н, т), 4,33-4,27 (2H, т), 3,74 (2H, s), 3,40-3,32 (2 Н, т), 3,21-3,09 (2 Н, т), 2,92 (1Н, s), 1,52 (6 H, d, J=6,71 Гц).

Пример 120

[2-(4-Изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]-(2-метоксиэтил)амин 120

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано для соединеия 119, при взаимодействии 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегида и 2-метоксиэтиламина. После очистки экспресс-хроматографией получали масло, которое растворяли в эфире и обрабатывали 1Н. НСl в эфире, при этом получали твердое вещество, которое отделяли фильтрованием и сушили, при этом получали соединение 120 в виде масла желтого цвета (129 мг, 56%).

ЖХМС: Rуд=б,11 мин. [M+H]+=400.

1Н ЯМР δ (ppm)(nMCO-d6): 9,17 (2H, s), 8,93-8,90 (1Н, m), 8,29 (1Н, d, J=8,13 Гц), 7,28 (1Н, dd, J-8,22, 1,81 Гц), 7,24 (1Н, d, J=l,76 Гц), 5,47-5,38 (1Н, m), 4,33 (2H, t, J=4,98 Гц), 4,10 (2H, t, J=5,38 Гц), 3,56 (2H, t, J-5,15 Гц), 3,43-3,30 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=5,63 Гц), 1,56-1,49 (6 H, m).

Пример 121

Диметил-[3-(5-{2-[2-(2.2.2-трифторэтил)-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиридин-2-илокси)пропил]амин 121

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано для соединеия 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленас диметил-{3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илокси]пропил}амином 121.

MC(ESI+)531,2.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,56 (d, J=2,2, 1H), 8,38 (d, J-8,3, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (dd, J=8,7, 2,5, 1H), 7,54 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,41 (d, J=l,7, 1H), 6,89 (d, J=8,6, 1H), 5,87 (q, J-8,7, 2H), 4,43 (t, J=4,9, 2H), 4,33 (t, 3=6,6, 2H), 3,49 (t, J=4,9, 2H), 2,37 (t, J=7,l, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,87 (p, J-6,8, 2H).

Пример 122

1-Третбутил-5-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламин 122

1-(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил)-2-метил-N-Вос-изотиомочевина (1,0 г, 2,0 ммоля) растворяли в ДМФА (5 мл) и обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (1,07 мл, 6,14 ммоля). Затем добавляли гидрохлорид У-бутилгидразина (0,32 г, 2,6 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ и разбавляли EtOAc и Н2О. Смесь дважды экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Твердый остаток адсорбировали на целите и очищали хроматографией на колонке ISCO (колонка 80 г, элюент: 0-100% EtOAc/гептан), при этом получали трет-бутиловый эфир [5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1 -трет-бутил -1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]карбаминовой кислоты (940 мг, выход 90%).

Трет-бутиловый эфир [5-(8-бром-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-трет-бутил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]карбаминовой кислоты (0,94 г, 1,8 ммоля) растворяли в MeCN (20 мл) и НзО (20 мл), добавляли ацетат калия (601 мг, 6,12 ммоля). Реакционный сосуд дегазировали, продувая nz в течение 5 мин. Добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан (456 мг, 2,53 ммоля), а затем тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (280 мг, 0,24 ммоля). Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового излучения при 140°С в течение 20 мин, охлаждали до КТ, фильтровали через слой целита и разбавляли водой. Затем три раза экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток помещали в ДХМ (10 мл) и обрабатывали трифторуксусой кислотой (5 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток переносили в минимальное количество смеси ДМФА/ДМСО (1:1) и очищали методом обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали 58 мг (выход 10%) соединения 122.

ЖХ/МС (ESI+): m/z 408 (М+Н).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 12,96 (bs, 1Н), 8,31 (m, 2H), 7,99 (bs, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,34 (d, J=l,5, 2H), 5,47 (s, 2H), 4,47-4,24 (m, 4H), 3,39 (dd, J=15,8, 10,7,4H), l,78(s,J=18,7,9H).

Пример 123

Циклопентилметил{2-[2-(2.4-дифторфенил')-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}амин 123

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (360 мг, 0,81 ммоля), Pd(OAc)2 (58 мг, 0,26 ммоля), солянокислой соли циклопентилметиамина (236 мг, 1,74 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9- тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (256 мг, 2,61 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 130°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали тонкослойной хроматографией (элюент: EtOAc/гексан, 1:1), при этом получали 51 мг соединения 123 (выход 13%).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,01(s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 4H), 6,18-6,15 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,16-4,14 (m, 2H), 3,12-3,03 (m, 4H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,60-1,47 (m, 4H), 1,24-1,18 (m, 2H), ЖХ-МС (ESI): m/z = 480 [M+Hf.

Пример 124

1-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиперидин-4-ол 124

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), 4-триметилсиланилоксипиперидина (186 мг, 1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 6 мин при действии микроволнового излучения. Затем смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали 130 мг соединения 124 (выход 38%).

1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8,11 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,33-7,23 (m, ЗН), 7,10-7,08 (m, 1H), 6,54-6,52 (m.lH), 4,16-4,13 (m, 2H), 3,90-3,86 (m, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 2H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,44-,41 (m, 2H), ЖХ-МС (ESI): m/z = 482 [M+H]+.

Пример 125

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-[1,1]-диоксо-S-тиоморфолин-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 125

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), 1,1 -диоксида тиоморфолина (194 мг, 1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 1 ч при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали тонкослойной хроматографией (элюент: EtOAc/гексан, 1:1), при этом получали 85 мг соединения 125 (выход 24%).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.03 (s, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,08-6,95 (m, 3Н), 4,21-4,19 (m, 2H), 4,05-3,98 (m, 4H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,99-2,97 (m, 4H). ЖХ-МС (ESI): m/z = 516 [M+H]+.

Пример 126

{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}фенэтиламин 126

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), фенэтиламина (174 мг, 1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували nz в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120 С в течение 1 ч при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали ЖХВР, при этом получали 90 мг соединения 126 (выход 25%).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,02 (s, 1Н), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,00-7,90 (m, 3H), 6,11 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 4,18-4,16 (m, 2H), 3,53-3,47 (m, 2H), 3,07-3,03 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 2H). ЖХ-МС (ESI): m/z=502 [М+Н]+.

Пример 127

2-(3-Амино-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамид 127

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в общей методике D, при взаимодействии 2-[5-амино-2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты с гидрохлоридом метиламина, при этом после очистки ЖХВР получали соединение 127 в виде твердого бесцветного вещества (140 мг).

ЖХ-МС: 454,1.

Пример 128

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(2-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 128

К 9-Бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулену, полученному, как описано в примере 6 (0,388 г, 0,992 ммоля), 2-метилпиридин-З-илбороновой кислоте (0,176 г, 1,29 ммоля), ацетату калия (0,389 г, 3,96 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладию(0) (57 мг, 0,049 ммоля) добавляли ДМФА (20 мл) и воду (1 мл). Смесь продували азотом в течение 5 мин, а затем перемешивали при 105°С в течение 24 ч, охлаждали, разбавляли EtOAc, и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и разбавляли EtOAc. Раствор последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в ДМФА и очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 128 (115 мг, 28%).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,44 (dd, J=24,8, 2,7, 2H), 8,10 (s, 1Н), 7,69 (t, J-8,1, 1Н), 7,35 (ddd, J=12,5, 7,9, 3,6, 2H), 7,19 (d, J=8,3, 1Н), 5,74 (dt, J=13,2, 6,7, 1Н), 4,44 (t, J=4,9, 2H), 3,49 (t, J=4,9, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,6, 6H). MC (ESI(+)): m/z 404.1 (M+H).

Пример 129

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(2-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 129

Указанное соединение получали, как описано для соединения 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного, как описано в примереб, и 2-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты. Неочищенный продукт растворяли в ДМФА и очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 129 (200 мг, 60%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,66 (d, J=2,2, 1H), 8,19 (dd, J=4,9, 1,7, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,79 (dd, J=7,3, 1,8, 1H), 7,50 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,75 (dt, J=13,3, 6,7, 1H), 4,42 (t, J=4,9, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,47 (t, J=4,9, 2H), 1,52 (d, J=6,6, 6H). MC (ESI(+)): m/z 420,. 1 (M+H).

Пример 130

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 130

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-пиперазин-1-ил-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (150 мг, 0,3 ммоля) растворяли в ТГФ и добавляли М,М-диизопропилэтиламин (155 мг, 1,2 ммоля!). Затем в раствор по каплям добавляли метансульфонилхлорид (41 мг, 0,36 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ, смесь промывали водой, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc,10:1), при этом получали соединение 130 (42,0 мг, выход: 26%).

1Н ЯМР (Ацетон, 400 МГц): δ 8,00 (s, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,36-7,10 (m, 2H), 7,12 (s, 2H), 6,69 (d, J=9,2Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,49 (s, 4H), 3,22 (s, 4H), 3,00 (s, 2H), 2,79 (s, 3H). ESI-MC: m/z=545 [M+H]+.

Пример 131

2-{[2-(4-Изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]амино}этанол 131

Указанное соединение получали, как описано в примере 119, при взаимодействии 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегида с этаноламином. После обработки водой полученную смолу растирали в смеси ДХМ/эфир/пентан, при этом получали твердое вещество, которое отделяли фильтрованием и сушили, при этом получали соединение 131 в виде твердого вещества кремового цвета (55 мг, 27%).

ЖХ-МС: Rуд=5,54 min, [М+Н]+=386.

1H ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,37 (1Н, s), 8,30 (1Н, d, J=8,l 1 Гц), 7,13 (1Н, dd, J=8,15, 1,72 Гц), 7,05 (1Н, d, J=l,68 Гц), 5,70-5,63 (1Н, m), 4,41 (2H, t, J=5,06 Гц), 3,84 (2H, s), 3,68 (2H, t, J-5,17 Гц), 3,42 (2H, t, J-5,07 Гц), 2,85 (2H, t, J=5,16 Гц), 1,65 (6 H, d, J=6,74 Гц). 2 заменяемых протона не обнаруживаются.

Пример 132

{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(2-морфолин-4-илэтил)амин 132

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), 2-морфолин-4-илэтиламина (200 мг, 1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 6 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 47 мг соединения 132 (выход 13%).

1Н ЯМР (CDC13, 400 МГц): δ 8,01 (s, 1Н), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 4Н), 6,23-6,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,76-4,74 (m, 1H), 4,17-4,14 (m, 2H), 3,68-3,66 (m, 4H), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,04-3,02 (m, 2H), 2,55-2,52 (m, 2H), 2,48-2,42 (m,4H). ЖХ-МС (ESI): m/z=511 [M+H]+.

Пример 134

2-[2-(2,4-ДиФторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламин 134

9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (1,23 г, 3,0 ммоля), 4-метоксибензиламин(493 мг, 3,6 ммоля), Pd2(dba)3 (210 мг, 0,3 ммоля), X-phos (142 мг, 0,3 ммоля), t-BuONa (576 мг, 6 ммолей) и диоксан (6 мл) помещали в пробирку объемом 10 мл, запаивали и реакционную смесь нагревали а микроволновом реакторе при 112°С в течение 7 мин в атмосфере N3. Реакционную смесь фильтровали, в полученный раствор добавляли воду и экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Объединенные оганические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc,4:1), при этом получали {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(4-метоксибензил)амин (1,2 г, выход 77 %).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц ): δ 8,36 (s, I H ), 7,96 (d, J-2,0 Гц, 1Н ), 7,69 (s, 1Н ), 7,39 (s, 1Н ), 7,31 (s, 1Н ), 7,29 (s, 2H ), 7,14 (s, 1Н ), 6,97-6,90 (m, 3H), 6,46 (d, J-8,8 Гц, 1Н ), 4,34 (d, J=6,4 Гц, 2H ), 4,20 (s, 2H ), 3,77 (s, 3H ), 3,12 (s, 2H,). ЖХ-МС (ESI): m/z = 518 [M+H]+.

{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(4-метоксибензил)амин (1,2 г, 2,3 ммоля) растворяли в ТФУ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ (30 мл). Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc, 4:1), при этом получали соединение 134 (800 мг, выход: 87%).

1Н ЯМР (D20, 400 МГц): 58,05 (s, 2H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (s, 1Н), 6,99-6,97 (m, 3H), 6,51 (d, J=8,8 Гц, 1H). ЖХ-МС (ESI): m/z = 398 [M+H]+.

Пример 135

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(6-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 135

Указанное соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного, как описано в примере 6, и 6-метилпиридин-3-илбороновой кислоты. Неочищенный продукт разбавляли ДМФА и осадок отделяли фильтрованием, при этом получали соединение 135 (58 мг, 23%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,73 (dd, J=32,7, 2,1, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (dd, J=8,l, 2,4, 1H), 7,65 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,38 (d, J=8,l, 1H), 7,20 (d, J=8,4, 1H), 5,78 (dt, J=13,0, 6,5, 1H), 4,52-4,32 (m, 2H), 3,48 (t, J=4,9, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,57 (d, J=6,6, 6H). MC (ESI(+)): /z 404.1 (M+H).

Пример 136

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-карбонитрил 136

9-Бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 6, (120 мг, 0,31 ммоля) растворяли в ДМФА (1,6 мл) в пробирке для микроволнового реактора объемом 10 мл. Смесь продували N3 и добавляли цианид цинка (36 мг, 0,31 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (18 мг, 0,015 ммоля). Пробирку запаивали, вакуумировали и дважды продували N3. Затем пробирку нагревали в микроволновом реакторе при перемешивании в тчение 10 мин при 175°С. Пробирку охлаждали до КТ и реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Фазы разделяли и органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на колонке ISCO (колонка 40 г, элюент: 0-10% МеОН/ДХМ), при этомполучали 76 мг соединении я136 (выход 73%).

ЖХ/МС (ESI+): m/z 338 (M+H).

Пример 137

(S)-1-[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пирролидин-2-карбонитрил 137

Указанное соединение получали, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (3)-пирролидин-2-карбонитрилом (1,2 экв.), при этом получали соединение 137 (14,2 мг, М+1 392,1).

Пример 138

((8)-3-Метилморфолин-4-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 138

Указанное соединение получали, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (S)-3-метилморфолином (1,2 экв.), при этом получали соединение 138 (14,9 мг, М+1 397,1).

Пример 139

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(4-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 139

Указанное соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 4-метилпиридин-3-илбороновой кислоты. Неочищенный продукт растворяли в ДМФА и очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 139 (89 мг, 35%).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,57-8,29 (m, 3Н), 8,12 (d, J=15,0, 1H), 7,38 (dd, J=8,3, 2,4, 2H), 7,20 (d, J=8,3, 1H), 5,73 (dt, J=13,l, 6,6, 1H), 4,45 (t, J=4,9, 2H), 3,49 (t, J=4,9, 2H), 2,37 (s, ЗН), 1,48 (d, J=6,6, 6H). MC (ESI(+)): m/z 404.1 (M+H).

Пример 140

Изоксазол-3-иламид2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты 140

В суспензию 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты (226 мг, 0,63 ммоля) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли ДМФА (4 капли, каталитическое количество), а затем по

каплям оксалил хлорид (115 мкл, 1,32 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч и добавляли 3-аминоизоксазол (233 мкл, 3,15 ммоля) и триэтиламин (176 мкл, 1,26 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и эфир и смесь фильтровали . Фильтрат концентрировали в вакууме для удаления органической фазы и оставшуюся водную фазу экстрагировали ДХМ (×3). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-5% МеОН в EtOAc), а затем растирали с EtOAc, при этом получали соединение 104 в виде твердого вещества кремового цвета (126 мг, 47%). ЖХ-МС: Rуд=9,86 min, [M+H]+=423.

1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 11,39 (1Н, s), 8,94 (1Н, s), 8,81 (1Н, d, J=l,76 Гц), 8,39 (1Н, d, J=8,33 Гц), 7,79 (1Н, dd, J-8,34, 1,90 Гц), 7,70 (1Н, d, J=1,87 Гц), 7,00 (1Н, d, J=1,76 Гц), 5,51-5,41 (1Н, m), 4,41-4,35 (2Н, m), 3,47-3,41 (2H, m), 1,54 (6H, d, J=6,70 Гц).

Пример 141

((R)-3-Метилпирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1 -азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 141

Указанное соединение получали, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-3-метилпирролидином (1,2 экв.), при этом получали 141 (2,4 мг, М+1 381,1).

Пример 142

(2-Цианоэтил)циклопентиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 142

Указанное соединение получали, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1- азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с К-(бут-3-инил)циклопентанамином (1,2 экв.), при этом получали соединение 142 (2,4 мг, М+1 434,1).

Пример 143

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-((Е)-2-метансульфонилвинил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 143

Смесь 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного, как описано в примере 6, (0,36 г, 0,92 ммоля), метилвинилсульфона (0,24 мл, 2,8 ммоля), хлорида бис(трифениилфосфин)палладия (II) (64 мг, 0,092 ммоля) и триэтиламина (0,64 мл, 4,6 ммоля) в ДМФА (10 мл) нагревали в атмосфере аргона в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (колонка 40 г, элюент: 0-100% EtOAc/гептан), при этом получали 280 мг соединения 143 (выход 73%).

ЖХ/МС (ESI+): m/z 417 (М+Н).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,59 (d, J=2,0, 1Н), 8,11 (s, 1H), 7,71 (dd, J=8,4, 2,1, 1H), 7,59-7,26 (m, 2H), 7,17 (d, J=8,4, 1H), 5,88-5,67 (m, 1H), 4,43 (t, J-4,8, 2H), 3,48 (dd, J=12,3, 7,5, 2H), 3,12 (s, 1H), 1,58 (d, J=6,6, 6H).

Пример 144

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен 144

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, при этом плучали соединение 144.

MC(ESI+) 449,0.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,.96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,74-7,66 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,26 (d, J=l,5, 1H), 7,16 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 4,33 (t, J=4,9, 2H), 3,41 (t, J=4,9, 2H).

Пример 145

2-(4-(2-(1-Изопропил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол 145

Раствор 1-изопропил-5-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-бензо[е]азулен-2-ил]-1Н-[1,2,4]триазола (0,23 г, 0,61 ммоля) и карбоната цезия (0,40 г, 0,0012 моля) в N,N-диметилформамиде (1,8 мл, 0,023 моля) перемешивали при КТ в течение 5 мин. В реакционную смесь добавляли 2-бромэтанол (0,086 мл, 0,0012 моля) и нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, добавляли этилацетат и воду и водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали 101,8 мг соединения 145 в виде бесцветного твердого вещества.

MC(ESI+) 422,1.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,21 (s, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,2, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (dd, J=8,2, 1,6, 1H), 7,27 (d, J=l,5, 1H), 5,10-4,95 (m, 1H), 4,90 (t, 3-5,3, 1H), 4,34 (t, J=5,0, 2H), 4,15 (t, J=5,6, 2H), 3,77 (q, J=5,5, 2H), 3,29-3,24 (m, 2H), 1,48 (d, J=6,5, 6H).

Пример 146

1-Изопропил-5-(8-(3-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол 146

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазола с 3 -метилсульфонилфенилбороновой кислотой, при этом получали соединение 146.

MC(ESI+) 466,1.

Пример 147

3-(2-(1-Изопропил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-ил)бензойная кислота 147

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 5 5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазола с 3-карбоксифенилбороновой кислотой, при этом получали соединение 147.

MC(ESI+) 432,1.

Пример 148

8-(3-МетансульФонилфенил)-2-[2-(2.2.2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 148

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 3-метилсульфонилфенилбороновой кислотой, при этом получали соединение 148.

MC(ESI+) 507,0.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,44 (d, J-8,3, 1Н), 8,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,0, 1H), 7,93 (d, J=7,8, 1H), 7,75 (t, J-7,8, 1H), 7,67 (dd, J=8,3, 1,7, 1H), 7,55 (d, J=l,7, 1H), 5,88 (q, J=8,6, 2H), 4,45 (t, J=4,9, 2H), 3,52 (t, J=4,9, 2H), 3,32 (s, 3H).

Пример 149

3-{2-[2-(2,2,2-Трифторэтил)-2Н-[1.2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}бензойная кислота 149

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленас 3-карбоксифенилбороновой кислотой, при этом получали соединение 149.

MC(ESI+) 473,0.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 13,05 (ушир., 1H), 8,42 (d, J=8,3, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,8, 1H), 7,96 (d, J=7,8, 1H), 7,65-7,54 (m, 2H), 7,42 (d, J=l,6, 1H), 5,88 (q, J=8,6, 2H), 4,45 (t, J=4,9, 2H), 3,51 (t, J=4,9, 2H).

Пример 150

2-(4-{2-[2-(2,2,2-Трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)этанол 150

Раствор 8-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (0,30 г, 0,00072 ммоля) и карбоната цезия (0,28 г, 0,00086 ммоля) в ЛД-диметилформамиде (1,5 мл, 0,019 ммоля) перемешивали при КТ в течение 5 мин. Затем добавляли 2-бромэтанол (0,061 мл, 0,00086 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ и добавляли этилацетат и воду. Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрровали. Неочищенный продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 150 (48,4 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MC(ESI+) 463,1.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,29 (s, 1Н), 8,27 (d, J=8,3, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 7,31 (d, J=l,5, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,91 (t, J=5,3, 1H), 4,40 (t, J=4,9, 2H), 4,16 (t, J=5,6. 2H), 3,77 (q, J=5,6, 2H), 3,47 (t, J=4,9, 2H).

Пример 151

2-(3-Амино-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-Н-(2-гидроксиэтил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамид 151

Указанное соединение плучали аналогично тому, как описано в общей методике D, при взаимодействии 2-[5-амино-2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-benzo[е]азулен-8-карбоновой кислоты с этаноламином, при этом после очистки обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 151 в виде бесцветного твердого вещества (85 мг).

ЖХ-МС: 484,1.

Пример 152

(4-{2-[2-(2,2,2-Трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)уксусная кислота 152

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с этиловым эфиром [4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты, при этом получали соединение 152.

MC(ESI+) 477,0.

1НЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,61-12,69 (ушир., 1H), 8,31-8,26 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 7,31 (d, J=1,5, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,40 (t, J=4,9, 2H), 3,47 (t, J=4,9, 2H).

Пример 153

(2-Цианоэтил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 153

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 3-(метиламино)пропаннитрилом (1,2 экв.), при этом получали соединение 153 (32,2 mg, M+1380,1).

Пример 154

(2-Гидроксиэтил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-карбоновой кислоты 154

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-(метиламино)этанолом (1,2 экв.), при этом получали соединение 154 (10,4 мг, М+1 371,1).

Пример 155

Азокан-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 155

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с азоканом (1,2 экв.), при этом получали соединение 155 (12,1 мг, М+1 409,1).

Пример 156

((R)-2-Гидрокси-2-фенилэтил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 156

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-2-(метиламино)-1-фенилэтанолом (1,2 экв.), при этомполучали соединение 156 (19,1 мг, М+1 447,1).

Пример 157

Азетидин-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 157

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с азетидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 157 (15,9 мг, М+1 353,0).

Пример 158

[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]пирролидин-1-илметанон 158

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с пирролидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 158 (17,7 мг, М+1 367,1).

Пример 159

(4-Метилпиперазин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 159

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-метилпиперазином (1,2 экв.), при этомполучали соединении 159 (17,7 мг, М+1 396,0).

Пример 160

[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 160

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-(пиперазин-1-ил)этанолом (1,2 экв.), при этом получали соединение 160 (20,9 мг, М+1 426,1).

Пример 161

Пиперидин-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил1метанон 161

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с пиперидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 161 (17,9 мг, М+1 381,2).

Пример 162

((R)-2-Гидроксиметилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 162

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (8)-пиперидин-2-илметанолом (1,2 экв.), при этом получали соединение 162 (12,1 мг, М+1 411,1).

Пример 163

((R)-3-Метилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 163

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (S)-3-метилпиперидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 163 (13,8 мг, М+1 395,1).

Пример 164

(3,3-Диметилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 164

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 3,3-диметилпиперидином (1,2 экв.), при этом поучали соединение 164 (12,1 мг, М+1 409,1).

Пример 165

((R)-3-Гидроксиметипиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен-2-ил]метанон 165

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-пиперидин-3-илметанолом (1,2 экв.), при этом плоучали соединение 165 (18,1 мг, М+1 411,1).

Пример 166

(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 166

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с пиперидин-4-олом (1,2 экв.), при этом получали соединение 166 (16,4 мг, М+1 397,1).

Пример 167

(4-Метилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 167

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 4-метилпиперидином (1,2 экв.) при этом получали соединение 167 (15,8 мг, М+1 395,1).

Пример 168

[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон 168

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(пиридин-2-ил)пиперазин (1,2 экв.), при этом получали соединение 168 (19,8 мг, М+1 459,1).

Пример 169

Метил(2-пиридин-2-илэтил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 169

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты(50,0 мг, 0,2 ммоля) с М-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамином (1,2 экв.), при этом получали соединение 169 (14,4 мг, М+1 432,1).

Пример 170

Метилфениламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 170

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с М-метил-2-фенилэтанамином (1,2 экв.), при этом получали соединение 170 (14,5 мг, М+1 431,1).

Пример 171

((R)-2-Метилпирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 171

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (S)-2-метилпирролидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 171 (14,8 мг, М+1 381,1).

Пример 172

((R)-3-Гидроксипиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 172

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с(8)-пиперидин-3-олом (1,2 экв.), при этом получали соединение 172 (14,1 мг, М+1 397,1).

Пример 173

Циклогексил(2-гидроксиэтил)амид 8-(1Н-пиоазол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 173

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-(циклогексиламино)этанолом (1,2 экв.) при этом получали соединение 173 (14,1 мг, М+1 439,1).

Пример 174

Метил-[(R)-1-(тетрагидроФуран-2-ил)метил]амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 174

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-N-метил1(тетрагидрофуран-2-ил)метанамином (1,2 экв.), при этом получали соединение 174 (18,4 мг, М+1 411,1)

Пример 175

(4-Диметиламинопиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 175

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с N,N-диметилпиперидин-4-амином (1,2 экв.), при этом получали соединение 175 (17,9 мг, М+1 424,1)

Пример 176

((R)-3-Гидроксипирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен-2-ил]метанон 176

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (К)-пирролидин-3-олом (1,2 экв.), при этом получали соединение 176 (16,8 мг, М+1 383,1).

Пример 177

[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метанон 177

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-(пиперазин-1-ил)пиримидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 177 (8,7 мг, М+1 460,1).

Пример 178

[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-(2.3,5.6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)метанон 178

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил1)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-(пиперазин-1-ил)пиразином (1,2 экв.), при этом получали соединение 178 (8,7 мг, М+1 460,1).

Пример 179

1-{4-[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил] пиперазин-1-ил}этанон 179

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(пиперазин-1-ил)этаноном (1,2 экв.), при этом получали соединение 179 (13,5 мг, М+1 424,1).

Пример 180

N-Метил-N-{(R)-1-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил1пирролидин-3-ил}ацетамид 180

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-N-метил-N-(пирролидин-3-ил)ацетамидом (1,2 экв.), при этом получали соединение 180 (24,3мг, М+1 438,1).

Пример 181

((R)-2,3-Дигидроксипропил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 181

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (S)-3-(метиламино)пропан-1,2-диолом (1,2 экв.), при этом получали соединение 181 (14,9мг, М+1 401,1).

Пример 182

(2-Метоксиэтил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 182

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-метокси-N-метилэтанамином (1,2 экв.), при этом получали соединение 182 (15,1 мг, М+1 385,1).

Пример 183

(4-Гидроксиметилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуулен-2-ил]метанон 183

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с пиперидин-4-илметанолом (1,2 экв.), при этом получали соединение 183 (15,9 мг, М+1 411,1).

Пример 184

[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-[4-((R)-тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]метанон 184

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с пиперазин-1-ил(тетрагидрофуран-2-ил)метаноном (1,2 экв.), при этом получали соединение 184 (19,3мг, М+1 480,1).

Пример 185

[4-(2-Метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 185

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(2-метоксиэтил)пиперазином (1.2 экв.), при этом получали соединение 185 (21,8 мг, М+1 440,1).

Пример 186 [4-(2-Метоксифенил)пиперидин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 186

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 4-(2-метоксифенил)пиперидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 186 (17,9 мг, М+1 487,1).

Пример 187

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-1-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-N-метилметанамином (1,2 экв.), при этом получали соединение 187 (16,8 мг, М+1 459,1).

Пример 188

2-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо [е]азулен-9-иламино} этанол 188

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), триметилсиланилоксиэтиламина (190 мг, 1,44 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 6 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 64,8 мг соединения 188 (выход 21%).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,02 (s, 1H), 7,51-7,45 (m.lH), 7,08-7,00 (m, 4H), 6.24-6,22 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,17-4,15 (m, 2H), 3,76-3,74 (m, 2H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,06-3,04 (m, 2H).

ЖХ-МС (ESI): m/z = 442 [M+H]+.

Пример 190

2-[2-(2.4-ДиФторФенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 190

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (100 мг, 0,24 ммоля), Cs2CO3 (156,4 мг, 0,48 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (17 мг, 0,024 ммоля) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (65 мг, 0,30 ммоля) в смеси ацетонитрил/вода (3 мл, 3:1) продували N3 в течение 2 мин, а затем перемешивали при 150°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией, при этомполучали 23 мг соединения 190 (выход 21%).

1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): 68,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,44-7,24 (m, 5H), 4,31-4,28 (m, 2H), 3,95 (s, ЗН), 3,16-3,14 (m, 2H).

ЖХ-МС (ESI): m/z =463 [М+Н]+.

Пример 191

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(5-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 191

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 5-метилпиридин-3-илбороновой кислоты, при этом получали соединение 191 (0,027 г, 17%).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,73 (d, J=2,4, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,20 (d, J=8,4, 1H), 5,82 (dt, J=13,l, 6,5, 1H), 4,43 (t, J=4,8, 2H), 3,56-3,39 (m, 2H), 2,39 (s, ЗН), 1,58 (d, J=6,6, 6H).

MC (ESI(+)): m/z 404.0 (M+H).

Пример 192

4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]бензенсульфонамид 192

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 4-сульфамоилфенилбороновой кислоты, при этом получали соединение 192 (0,034 г, 19%).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (d, J=2,3, 1H), 8,02 (d, J=8,4, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (t, J=12,6, 2H), 7,51 (dt, J=13,0, 6,5, 1H), 7,19 (d, J=8,4, 1H), 5,86 (dt, J=13,3, 6,7, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,47 (t, J=4,9, 2H), 3,47 (t, J-4,9, 2H), 1,65 (d, J=6,6, 6H).

MC (ESI(+)): m/z 468.1 (M+H).

Пример 193

2-Метил-1-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропан-2-ол 193

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-олом, при этом получали соединение 193.

MC(ESI+)491,1.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,29 (s, 1H), 8,27 (d, J-8,3, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,45 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,31 (d, J-1,7, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,39 (t, J=5,0, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,47 (t, J-5,0, 2H), 1,10 (s, 6H).

Пример 194

(4-Бензоилпиперазин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 194

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с фенил(пиперазин-1-ил)метаноном (1,2 экв.), при этом получали соединение 194.

(М+1 486,0).

Пример 195

(4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил)-[8-(1Н-пиоазол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 195

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(циклопропилметил)пиперазином (1,2 экв.), при этом получали соединение 195.

(М+1 436,0).

Пример 196

Диметиламид 4-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты 196

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамидом (1,2 экв.), при этом получали соединение 196.

(М+1 453,0).

Пример 197

(R)-Октагидропиридо [1,2-а]пиразин-2-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 197

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин (1,2 экв.), при этом получали соединение 197.

(М+1 436,0).

Пример 198

[4-(6-Метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 198

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазином (1,2 экв.), при этом получали соединение 198.

(М+1 473,0).

Пример 199

[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-{4-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]пипеоазин-1-ил}метанон 199

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (S)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперазином (1,2 экв.), при этом получали соединение 199.

(М+1 466,0).

Пример 200

(4-МетансульФонилпиперазин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 200

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(метилсульфонил)пиперазином (1,2 экв.), при этом получали соединение 200

(М+1 460,0).

Пример 201

[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-((R)-3-трифторметилпиперидин-1-ил)метанон 210

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) c(R)-3-(трифторметил)пиперидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 201

(М+1 449,0).

Пример 202

((R)-3-Диэтиламинопирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 202

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-N,N-диэтилпирролидин-3-амином (1,2 экв.), при этом получали соединение 202.

(М+1 438,0).

Пример 203

(4.4-Дифторпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 203

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 4,4-дифторпиперидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 203.

(М+1 417,0).

Пример 204

[4-((2R,6R)-2,6-Диметилморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 204

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (38,58-3,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)морфолином (1,2 экв.), при этом получали соединение 204.

(М+1 494,0).

Пример 205

[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 205

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (4-метилпиперазин-1-ил)(пиперидин-4-ил)метаноном (1,2 экв.), при этом получали соединение 205.

(М+1 507,0).

Пример 206

[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-[4-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил1метанон 206

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с пиперидин-4-ил(пирролидин-1-ил)метаноном (1,2 экв.), при этом получали соединение 206.

(M+l 478,0).

Пример 207

[4-Циклопропанкарбонилпиперазин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 207

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с циклопрпил(пиперидин-4-ил)метаноном (1,2 экв.), при этом получали соединение 207.

(M+1 450,0).

Пример 208

[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-(4-пиридин-4-ил-[1,4]диазепан-1-ил)метанон 208

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-празол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(пиридин-4-ил)-1,4-диазепан (1,2 экв.), при этом получали соединение 208.

(M+1 473,0).

Пример 209

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 209

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-(изопропиламино)этанолом (1,2 экв.), при этом получали соединение 209 (10,8 мг, M+1 399,1).

Пример 210

((R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 210

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-N,N-диметилпирролидин-3-амином (1,2 экв.), при этом получали соединение 210.

(M+1 410,0).

Пример 211

2-Метил-2-[4-{2-[2-(2.2.2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропионовая

кислота 211

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с этиловым эфиром 2-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропионовой кислоты, при этом получали соединение 211.

MC(ESI+) 505,1.

Пример 212

2-{[2-(4-Изопропил-4Н-[1,2,41триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]амино}ацетамид 212

В суспензию 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегида (86 мг, 0,25 ммоля) в МеОН (4 мл) добавляли гидрохлорид глицинамида (140 мг, 1,26 ммоля) и смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли АсОН (2 капли) и боргидрид натрия (14 мг, 0,38 ммоля) и реакционную смесь перемешвали в течение 65 ч. В реакционную смесь добавляли дополнительную порцию боргидрида натрия (10 мг) и пермешивали в течение еще 20 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (15 мл) и МеОН удаляли в вакууме. Водную фазу экстрагировали ДХМ (×3) иобъединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-6% МеОН в EtOAc, 0-5% 2М NH3/МеОН в ДХМ), при этом получали соединение 212 в виде твердого вещества желтого цвета (30 мг, 30%).

ЖХМС: Rуд=5,43 мин, [M+H]+=399.

1Н ЯМР 5 (ppm)CHMCO-d6): 8,93 (1Н, s), 8,23 (1Н, d, J-8,10 Гц), 7,25 (1Н, s), 7,11 (1Н, dd, J=8,16, 1,70 Гц), 7,01 (1Н, d, J=l,75 Гц), 5,52-5,40 (1Н, m), 4,33 (2H, t, J=5,05 Гц), 3,65 (2H, s), 3,39 (2H, t, J-5,11 Гц), 3,01 (2H, s), 1,54 (6H, d, J-6,71 Гц).

Пример 213

[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)метанон 213

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (S)-3-(трифторметил)пирролидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 213 (15,8 мг, М+1 435,1).

Пример 214

[4-[2,4-Дифторфенил)пиперидин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 214

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-празол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 4-(2,4-дифторфенил)пиперидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 214 (11,8 мг.М+1 493,1).

Пример 215

(4-Метокси-пиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 215

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 4-метоксипиперидином (1,2 экв.) при этом получали соединение 215 (19,6 мг, М+1 411,1).

Пример 216

[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-((R)-2-пиридин-2-илметилпирролидин-1-ил)метанон 216

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, в хорошо перемешиваемый раствор 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,20 ммоля) в ДМФА при КТ добавляли (К)-2-(пирролидин-2-илметил)пиридин (0,24 ммоля), а затем N,N-диизопропилэтиламин (0,056 мл, 0,32 ммоля). Затем в смесь добавляли N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (0,067 г, 0,18ммоля) и полученную суспензию нагревали при при 50°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и переносили в большой объем EtOAc, органическую фазу промывали разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором и сушили (Na2SO4), а затем конецентрировали. Неочищенный остаток очищали препаративной обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 216 в виде твердого вещества.

МС: (ESI+)=458,5.

Пример 217

Диметиламид 4-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбонил]пиперазин-1-сульфоновой кислоты 217

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты и N,N-диметилпиперазин-1-сульфонамида, при этом получали соединение 217.

MC:(ESI+)=489,1.

Пример 218

2-Метил-1-{4-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-1-он 218

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамида, при этом получали соединение 218.

MC:(ESI+)=452,1.

Пример 219

((R)-3-Метоксипиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 219

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и (R)-2-метоксипиперидина, при этом получали соединение 219.

MC:(ESI+)=411,1.

Пример 220 1-[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбонил]пиперидин-4-карбонитрил 220

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и пиперидин-4-карбонитрила, 220.

МС: (ESI+)=406,0.

Пример 221

(3.3-Дифторазетидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил1метанон 221

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 3,3-дифторазетидина, при этом получали соединение 221.

МС: (ESI+)=389,0.

Пример 222

C(S)-1-Изопропилпирролидин-3-илметил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 222

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и (S)-l-(l-изопропилпирролидин-3-ил)-N-метилметанамина, при этом получали соединение 222.

МС: (ESI+)=452,2.

Пример 223

((R)-3-Метоксиметилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 223

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и (S)-3-(метоксиметил)пиперидина, при этом получали соединение 223.

MC:(ESI+)=425,1.

Пример 224

(4-Метоксиметилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил1метанон 224

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 4-(метоксиметил)пиперидина, при этом получали соединение 224.

МС: (ESI+)=425,1.

Пример 225

Метил-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 225

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 2-(метиламино)-1-морфолиноэтанона, при этом получали соединение 225.

МС: (ESI+)=454,1.

Пример 226

[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-(4-пиридин-3-илпиперазин-1-ил)метанон 226

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-празол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 1-(пиридин-2-ил)пиперазина, при этом получали соединение 226.

МС: (ESI+)=459,2.

Пример 227

[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-(4-пиридин-2-ил-[1,4]диазепан-1-ил)метанон 227

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты и 1-(пиридин-2-ил)-1,4-диазепана, при этом получали соединение 227.

MC:(ESI+)=473,1.

Пример 228

((R)-3-Морфолин-4-илпирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил1метанон 228

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и (К)-4-(пирролидин-3-ил)морфолина, при этом получали соединение 228.

MC:(ESI+)=453,1.

Пример 229

2,2,2-Трифтор-1-{4-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон 229

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 2,2,2-трифтор-1-(пиперазин-1-ил)этанона, при этом получали соединение 229.

MC:(ESI+)=478,L

Пример 230

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(4-метансульФонилфенил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 230

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты, при этом получали соединение 230 (0,072 г, 40%).

1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (d, J=2,3, 1H), 8,03 (d, J=8.4, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,4, 2H), 7,59-7,48 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,4, 1H), 5,94-5,79 (m, 1H), 4,48 (t, J=4,9, 2H), 3,46 (dd, J-10,7, 5,8, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,65 (d, J=6,6, 6H).

MC (ESI(+)): m/z 467,1 (M+H).

Пример 231

{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амин 231

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[ 1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамина (121 мг, 0,936 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120 С в течение 5 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 180 мг соединения 231 (выход 48%).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,41 (s, 1Н), 8,01 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,06-6,99 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,24 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,16-4,14 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 2H), 3,02-3,00 (m, 2H), 2,82-2,70 (m, 2Н), 2,42 (s,3H).

ЖХ-МС (ESI): m/z-524 [M+H]+.

Пример 232

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 232

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 249 (470 мг, 1,0 ммоля), пиперидин (102 мг, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (340 мг, 3 ммоля) и NMP (4 мл) помещали в запаиваемую прбирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 120 мин в атмосфере N3. Полученную смесь фильтровали и в фильтрат добавляли воду. Затем смесь экстрагировали ДХМ (20 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 232 (46,2 мг, выход: 8,5 %).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ8,74 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,10 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,91-7.87 (m, 1H), 7,78-7,77 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,18 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,19 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,64 (s, 4H), 3,16 (s,2H), 1,63-1,57 (m,4H).

ESI-MC: m/z = 543 [M+H]+.

Пример 233

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 233

9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (282 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH3CN-H2O (1:1, 4 мл) помещали в запаиваемую прбирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин в атмосфере N3. Реакционную смесь фильтровали и в фильтрат добавляли воду. Затем смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 233 (87,2 мг, выход: 17%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 58,81 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J-2,4 Гц, 1H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,49 (d, J=2,4 Гц, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,27 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,17 (s, 2H).

ESI-MC: m/z = 490 [M+H]+.

Пример 234

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 324

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного, как описано в примере 6, и 2-метоксифенилбороновой кислоты, при этом получали соединение 234 (0,087 г, 54%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,60 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,39 (dd, J=1,7, 7,5, 3H), 7,09 (dt, J=14,7, 9,8, 3H), 5,82-5,69 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 1,51 (d, J=6,5, 6H).

MC (ESI(+)): m/z 419.1 (M+H).

Пример 235

8-Азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил')-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 235

Раствор трет-бутилового эфира 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,1 ммоля) в ДХМ (6,5 мл) растирали с ТФУ (6,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток смешивали с ДХМ с получением азеотропной смеси, а затем растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (×2) и солевым раствором. Смесь пропускали через делительную воронку и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 235 в виде смолы светло-оранжевого цвета (397 мг, колич. выход).

ЖХ-МС: Rуд=3,13 мин, [M+H]+=368.

1Н ЯМР 5 (ppm)(ДМСО-d6): 9,34 (1Н, s), 9,05 (1Н, s), 8,30 (1Н, d, J-8,19 Гц), 8,06 (1Н, d, J=0,58 Гц), 7,23 (1Н, dd, J=8,24, 1,89 Гц), 7,13 (1Н, d, J=1,84 Гц), 5,82-5,72 (1Н, т), 4,36-4,30 (2 Н, т), 4,25-4,17 (2 Н, т), 4,13-3,97 (3 Н, т), 3,43-3,37 (2 Н, т), 1,50 (6 H, d, J=6,59 Гц).

Пример 236

Трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты 236

Цинк (151 мг, 2,31 ммоля) перемешивали в диметиламине (0,4 мл) в атмосфере аргона. Затем в смесь добавляли хлортриметилсилан (25 мкл, 0,20 ммоля) и 1,2-дибромэтан (20 мкл, 0,2 ммоля) (наблюдается небольшое разогревание смеси) и перемешивали при КТ в течение 15 мин. В смесь добавляли раствор трет-бутил-3-иодазетидин-1-карбоксилата (0,5 г, 1,8 ммоля) в метиламине (1 мл) и перемешивалипри КТ в течение еще 30 мин. В это время [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), в комплексе с дихлорметаном (1:1) (68 мг, 0,083 ммоля), иодид меди (I) (32 мг, 0,166 ммоля) и

9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 6 (0,65 г, 1,66 ммоля) смешивали в диметиламине (2,5 мл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 мин. Затем раствор цинкорганического реагента вносили в полученную смесь при помощи шприца. Полученную смесь зеленого цвета перемешивали при 80°С до появления желтой окраски. Перемешивание продолжали еще в течение 20 ч. После этого по данным анализа ЖХВР наблюдался выход указанного в заголовке соединения приблизительно 33%. Смесь разбавляли EtOAc (25 мл) и 1Н. HCl (25 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором. Экстракт сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 236 (35 мг, выход 5%).

ЖХ/МС (ESI+): m/z 468,2 (М+Н).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 1,22 8,47 (d, J-2,0 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,20 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,84 (dt, J=13,2, 6,5 Гц, 1H), 4,35 (dd, .1=17,3, 12,5 Гц, 4Н), 3,82 (s, ЗН), 3,44 (t, J=4,9 Гц, 2H), 1,58 (t, J=9,5 Гц, 6Н), 1,41 (s, 9H).

Пример 237

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(5-метансульфонилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 237

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 5-(метилсульфонил)пиридин-3-илбороновой кислоты, при этом получали соединение 237 (0,053 г, 30%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) S 9,28 (d, J=2,0, 1H), 9,07 (d, J= 1,8, 1H), 8,82 (d, J=2,2, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,87 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,27 (d, J=8,4, 1H), 5,87 (dt, J=13,0, 6,5, 1H), 4,45 (t, J-4,8, 2H), 3,50 (t, J=4,8, 2H), 3,41 (s, ЗН), 1,59 (d, J-6,6, 6Н).

MC (ESI(+)): m/z 468,1 (М+Н).

Пример 238

8-(1-Метансульфонил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 238

В круглодонную колбу, содержащую 8-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (0,200 г, 0,000478 моля) в метиленхлориде (3 мл, 0,05 моля) и хлороформе (2 мл, 0,02 моля), добавляли триэтиламин (0,080 мл, 0,00057 моля) и метансульфонилхлорид (0,088 мл, 0,00114 моля). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч. Смесь промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагель и очищали экспресс-хроматографией (1-10% МеОН в ДХМ), а затем обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 238 (16,5 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MC(ESI+) 497,0.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,88 (s, 1Н), 8,56 (s, 1H), 8,33 (d, J-8,3, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 7,55 (d, J=l,5, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,42 (t, J=4,9, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,49 (t, J=4,9, 2H).

Пример 239

9-(2-Изопропоксипиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 239

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 2-изопропокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридина, при этом получали соединение 239 (0,102 г, 59%).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,53 (d, J=2,2, 1H), 8,23-8,03 (m, 2H), 7,75 (dd, J=7,3, 1,8, 1H), 7,56 (dd, J=8,4, 2,2, 1H), 7,20-7,00 (m, 2H), 5,72 (dt, J=13,3, 6,6, 1H), 5,35 (dt, J-12,3, 6,2, 1H), 4,43 (t, J=4,9, 2H), 3,47 (t, J=4,9, 2H), 1,50 (d, J=6,6, 6H), l,29(d,J=6,2,6H).

MC (ESI(+)): m/z 448,1 (M+H).

Пример 240

2-(4-{2-[2-(2,2,2-Трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1 -азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1 -ил)ацетамид 240

В круглодоную колбу, содержащую (4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)уксусную кислоту (0,150 г, 0,000315 моля) а тетрагидрофуране (2,0 мл, 0,025 моля) добаляли N,N-Диизопропилэтиламин (0,33 мл, 0,0019 моля), хлорид аммония (0,10 г, 0,0019 моля) и гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(7- азабензотриазол-1-ил)урония (0,24 г, 0,00063 моля). Реакционную смесь делили между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушил над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 240 (31,5 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MC(ESI+) 476,1.

Пример 241

N,N-Диметил-2-(4-{2-[2-(2.2.2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-8-ил}пиразол-1-ил)ацетамид 241

Указанное соединение получали, как описанов примере 240, при взаимодействии (4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)уксусной кислоты с диметиламином, при этом получали соединение 241.

MC(ESI+) 504,1.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,31-8,26 (m, 2Н), 8,16 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 7,31 (d, J=l,4, 1H), 5,87 (q, J=8,7, 2Н), 5,12 (s, 2Н), 4,40 (t, J=4,9, 2Н), 3,47 (t, J=4,9, 2Н), 3,05 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).

Пример 242

2-({2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}метиламино)этанол 242

Смесь 9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), метил(2-триметилсиланилоксиэтил)амина (211 мг, 1,44 ммоля), Х-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 125°С в течение 7 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: EtOAc/PE, 2:1), при этом получали 85 мг соединения 242 (выход 26%).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,01-8,00 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,13-7,00 (m, 4H), 6,36 (d, J=9,2 Гц, 1H),4,17-4,15 (m, 2Н), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,63-3,59 (m, 2Н), 3,07-3,05 (m, 2Н), 2,98 (s, 3H), 2,30-2,26 (m, 1H).

ЖХ-МС (ESI): m/z=456 [M+H]+.

Пример 243

2-[2-(2,4-ДиФторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 243

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), 1-изопропилпиперазина (164 мг, 1,44 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 2,5 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 80 мг соединения 243 (выход 22%).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): (58,02 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,09-6,99 (m, 4H), 6,46 (d, J-8,8 Гц, 1H), 4,18-4,12 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 3H), 3,05-3,03 (m, 2H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 3H), 1,10-1,04 (m, 3H).

ЖХ-МС (ESI): m/z-509 [M+H]+.

Пример 244

4-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4)триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е1азулен-9-ил}бутан-2-ол 244

Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 246, при этом получали 4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}бут-3-ин-2-ол (выход 93%).

1Н ЯМР (ДМСО-(1б, 400 МГц): 88,32 (s, 1H), 7,93 (dd, J=5,6, 8,4 Гц, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,59 (d, J=5,2 Гц. 1H), 4,64 (q, J=5,6, 6,8 Гц, 1H), 4,32 (t, J=4,0 Гц, 2H), 3,13 (t, J=4,4 Гц, 2H), 1,42 (d,J=6,4 Гц, 3H).

ESI- MC: (m/z)=451 [M+H]+

При взаимодействии 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена и бут-3-ин-2-ола, после гидрирования получали соединение 244 (выход 38%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,26 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,40 (t, J-8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,23 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,13 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 2,71-2,63 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,05 (d, J-6,4 Гц, ЗН). ЖХ-МС (ESI): m/z=455 [M+H]4.

Пример 245

4-{2-[2-(2,4-ДиФторфенил)-2Н-[1,2,4]тоиазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е1азулен-9-ил} бутан-1-ол 245

Указанное соединение получали, как описанов примере 246, при взаимодействии 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена и бут-3-ин-1-ола в присутствии палладиевого катализатора, при этом получали соединение 4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}бут-3-ин-1-ол (выход 81%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц): 88,31 (s, 1H), 7,94-7,88 (m, 1H), 7,74-7,68 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,31 (t, J=4,0 Гц, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,12 (t, J=4,4 Гц, 2H), 2,61 (t, J=6,8 Гц, 2H).

ЖХ-МС (ESI): m/z=451 [М+Н]+.

После гидрирования получали соединение 245 (выход 43%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,27 (s, 1H), 7,90-7,84 (т, 1H), 7,70-7,65 (т, 1H), 7,41-7,39 (т, 1H), 7,29 (d, J-8,4 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,23 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,40 (t, J-6,4 Гц, 2H), 3,09 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,64-2,60 (т, 2H), 1,65-1,59 (т, 1H), 1,44-1,38 (т, 1H).

ЖХ-МС (ESI): m/z=455 [M+H]+.

Пример 246

(3-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пропил)диметиламин 246

В смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (500 мг, 1,2 ммоля) и диметилпроп-2-иниламина (150 мг, 1,8 ммоля) в сухом ДМФА (3 мл) в атмосфере азота добавляли К2СО3 (498 мг, 3,6 ммоля), Cul (11 мг, 0,06 ммоля), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (99 мг, 0,24 ммоля) и Pd(OAc)2 (27 мг, 0,12 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 40 мин при действии микроволнового излучения, охлаждали о КТ полученную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией (элюент: гексан/EtOAc, 1:1), при этом получали (3-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}проп-2-инил)диметиламин в виде твердого вещества желтого цвета (530 мг, выход 95%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) : δ 8,31 (s, 1Н), 7,91 (dd, J=3,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,73-7,68 (m, 1Н), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 4,31 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,14 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,27 (s, 6H).

ESI- MC: (m/z)=464 [M+H]+

Смесь (3-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}проп-2-инил)диметиламина (200 мг, 0,43 ммоля), 10% Pd/C (20 мг) в МеОН (20 мл) перемешивали в атмосфере Нз (50 фунтов на кв. дюйм) при КТ в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали, при этом получали соединение 246 (26 мг, выход 13 %).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 88,08 (s, 1Н), 7,58-7,52 (m, 1Н), 7,19 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,15-7,07 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,90 (s, 1Н), 4,29 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,12 (t, J=4,4 Гц, 2H), 2,82-2,77 (m, 4H), 2,57 (s, 6H), 2,15-2,08 (m, 2H).

ESI- MC: (m/z)=468 [M+H]+.

Пример 247

N-(5-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ил)ацетамид 247

9-Хлор-2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), N-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид (314 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH2CN-Н2О (1:1,4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл, смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали, в фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ (20млх3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 247 (77 мг, выход: 15 %).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 510,62 (s, 1Н), 8,88 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,42 (t, J=0,8 Гц, 1H), 7,89-7,81 (m, 3H), 7,47 (t, J-8,8 Гц, 2Н), 7,15 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,08 (s, 3H).

ESI-MC:m/z=517[M+H+].

Пример 248

2-[2-(2,4-ДифторФенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-9-(6-морФолин-4-илпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 248

9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (4,16 мг, 10 ммоля), 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолин (350 мг, 12 ммолей), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH3CN-Н2О (1:1,4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 50 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 60 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали, в плученный фильтрат добавляли воду, смесь экстрагировали ДХМ (50 мдхЗ). Объединенные органические слои сушили над На2804,концентрировали в вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией, при этом получали соединение 248 (98,1мг, выход 18 %).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 88,75 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,06 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,73-,71 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,93 (d, ;-8,8Гц, 1H), 4,27 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 3,53 (s, 4H), 3,11 (s, 2H).

ESI-MC: m/z=545 [M+H]+.

Пример 249

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 249

9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-б-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (4,16 г, 10 ммоля), 2-фтор-5- (4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (2,67 г, 12 ммолей), Cs2CO3 (6,50 г, 20 ммолей), Pd(dppf)Cl2 (730 мг, 1,0 ммоля) и CH3CN-Н2О (1:1, 40 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 50 мл и смесь нагревали при 80°С в течение 60 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали, в полученный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали ДХМ (50 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией, при этом получали 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (4,0 г, выход 84%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 88,68 (s, 1H), 8,43 (t, J-4,8 Гц, 2Н), 8,12-8,01 (m, 1H), 8,00-7,92 (m, 1H), 7,84 (t, J=2,8 Гц, 1H), 7,58-7,50 (m, 2Н), 7,26 (s, 2Н), 4,39 (s, 2Н), 3,24 (s, 2Н), 2,23 (s, 3Н).

ESI-MC: m/z=478 [M+H+].

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (470 мг, 1,0 ммоля), 1-метилпиперазин (120 мг, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (340 мг, 3 ммоля) и NMP (4 мл) помещали в запаиваемую ампулу обемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 120 мин в атмосфере N3. Затем смесь фильтровали, в полученный раствор добавляли воду, экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 249 (315 мг, выход: 57 %).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,71 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,04 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,42 (t, J=2 Гц, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,76-7,78 (m, 2Н), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,38 (d, J-8,4 Гц, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,26 (s, 2Н), 3,50 (s, ЗН), 3,10 (s, 2Н), 2,38 (s, 4H), 2,18 (s, 3Н).

ESI-MC: m/z=558 [M+H]+.

Пример 250

{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}(тетрагидропиран-4-ил)амин 250

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), тетрагидропиран-4-иламина (145 мг, 1,44 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 2,5 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 80 мг соединения 250 (выход 29 %).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 68,03 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,09-6,99 (m, 4H), 6,18 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 2H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,06-3,03 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 2H).

ЖХ-МС (ESI): m/z-482 [M+H]+.

Пример 251

9-Циклопентил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-тиа-1)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 251

Комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалалдия(П) с ДХМ (1:1) (8,45 мг, 0,0104 ммоля), иодида меди (I) (3,94 мг, 0,0207 ммоля) и 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6 (0,081 г, 0,21 ммоля) смешивали в диметилмине (2,5 мл) и перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 мин, затем в смесь при помощи шприца добавляли бромид циклопентилцинка (0,5 М в ТГФ, 0,42 мл, 0,21 ммоля). Реакцию. Проводили при 80°С, затем смесь охлаждали до КТ и разбавляли EtOAc и 1Н. HCl. После очистки обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 251 (8 мг, выход 10%).

ЖХ/МС (ESI+): m/z 381 (М+Н).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,27 (d, J-2,0, 1H), 8,08 (d, J=16,l, 1H), 7,16 (dd, J=8,2, 2,1, 1H), 6,98 (d, J=8,2, 1H), 5,83 (dt, J=13,2, 6,7, 1H), 4,34 (t, J-5,0, 2H), 3,42 (t, J=5,0, 2H), 3,05 (p, J=8,3, 1H), 2,19-1,98 (m, 2H), 1,73 (ddd, J=ll,4, 6,9, 3,8, 4H), 1,61-1,48 (m, 8H).

Пример 252

(4-Трет-бутилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 252

Указанное соединение получали, как описано в примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 4-трет-бутилпиперидина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 252.

MC:(ESI+)=427,1.

Пример 253

Диэтиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 253

Указанное соединение получали, как описано в примере 216, при взаимодействии 8-( 1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1 -азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и диэтиламина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 253.

МС: (ESI+)=369,1

Пример 254

Изобутилметиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 254

Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и N,2-диметилпропан-1-амина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 254.

MC:(ESI+)=369,1.

Пример 255

Метил-(3-метилбутил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 255

Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и N,3-диметилбутан-1 -амина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 255.

MC:(ESI+)=397,1.

Пример 256

(1,1-Диоксотетрагидротиофен-3-ил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 256

Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и N-(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)-N-метиламина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 256.

MC:(ESI+)=445,1.

Пример 257

Метил-(1-метилпирролидин-3-ил)-амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 257

Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 1-метилпирролидин-3 -амина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 257.

МС: (ESI+)=410,1.

Пример 258

2-(4-{2-[2-(2,4-ДиФторФенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)этанол 258

В пробирку для микроволнового реактора помещали 8-бром-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (0,300 г, 0,000650 моля) и ацетата калия (0,1915 г, 0,001951 моля) в ацетонитриле (1 мл, 0,02 моля) и воде (2 мл, 0,1 моля). Реакционную смесь тщательно дегазировали и продували N3 в течение 5 мин. Затем в смесь добавляли раствор 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,2724 г, 0,0008455 моля) в ацетонитриле (1 мл, 0,02 моля и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,07515 г, 6,504Е-5 моля), пробирку немедленно запаивали. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 20 мин при действии микроволнового излучения. Смесь разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через целит, затем добавляли насыщенный раствор NH4Cl и смесь трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в метиленхлориде (7 мл, 0,1 моля) и по каплям добавляли соляную кислоту (4Н. в диоксане, 0,38 мл, 0,001517 моля), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем концентрировали и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом и трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный

продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 258 (156,6 мг) в виде твердого вещетсва. MC(ESI+) 493,1.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,42 (s, 1Н), 8,20 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,76-7,65 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,22 (d, J=l,5, 1H), 7,12 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 4.89 (t, J=5,3, 1H), 4,33 (t, J=4,8, 2H), 4,15 (t, J=5,6, 2H), 3,76 (q, J=5,5, 2H),3,41 (t, J=4,9, 2H).

Пример 259

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-метансульФонилазетидин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 259

Указанное соединение получали, как описанов примере 395, при взаимодействии гидрохлорида 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленаи метансульфонилхлорида. Реакционную смесь помещали в колонку с диоксидом кремния без обработки водой, при этом соединение 259 выделяли в виде твердого вещества белого цвета (67 мг, 84%).

ЖХ-МС: Rуд= 10,97 мин, [M+H]+=446.

1Н ЯМР 5 (ppm)(CDCl3): 8,36 (1Н, d, J=8,20 Гц), 7,90 (1Н, d, J=0,68 Гц), 7,16 (1Н, dd, J=8,24, 1,88 Гц), 7,02 (1Н, d, J=l,85 Гц), 5,93-5,83 (1Н, m), 4,42-4,36 (2 Н, m), 4,30-4,22 (2 Н, m). 4,10-4,03 (2 Н, m), 3,83-3,73 (1Н, m), 3,43-3,37 (2 Н, m), 2,90 (3 Н, s), 1,61 (6 Н, d, J=6,63 Гц).

Пример 260

(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-ил]метанон 260

Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты и N-метилпирролидин-3-амина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 260.

MC:(ESI+)=396,1.

Пример 261

[1.4]Диазепан-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-ил]метанон 261

Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 1,4-диазепана в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 261.

MC:(ESI+)=382,1.

Пример 262

Пипеоазин-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 262

Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и пиперазина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 262.

MC:(ESI+)=382,1.

Пример 263

1-[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пиперидин-3-карбоновая кислота 263

Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и пиперидин-3-карбоновой кислоты в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 263.

MC:(ESI+)=396,1.

Пример 264

(3-Метилпиперазин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 264

Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 2-метилпиперазина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 264.

MC:(ESI+)=396,1.

Пример 265

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(2-трифторметилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 265

Указанное соединение получали, как описанов примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 2-(трифторметил)пиридин-3-илбороновой кислоты, при этом получали соединение 265 (0,058 г, 25%).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,30 (d, J=2,2, 1H), 8,28 (d, J=8,0, 1H), 8,19 (t, J=7,9, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (dd, J=8,5, 2,3, 1H), 7,82 (t, J=17,9, 1H), 7,23 (d, J=8,5, 1H), 5,93 (dt, J-13,2, 6,7, 1H), 4,45 (t, J=4,9, 2H), 3,50 (t, J=4,8, 2H), 1,57 (d, J-6,6, 6H).

С (ESI(+)): m/z 458,1 (M+H).

Пример 266

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(4-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 266

Указанное соединение получали, как описанов примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 4-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты, при этом получали соединение 266 (0,045 г, 28%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,61 (d, J-2,1, 1H), 8,50 (d, J=6,0, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,46 (dd, J=8,3, 2,2, 1H), 7,15 (d, J=8,4, 1H), 6,93 (d, J=5,7, 1H), 5,84 (dt, J=13,3, 6,6, 1H), 4,46 (t, J=5,0, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,45 (t, J=5,0, 2H), 1,59 (d, J=6,7, 6H).

MC (ESI(+)): m/z 420.1 (M+H).

Пример 276

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 8-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 267

В пробирку для микроволнового реактора помещали (2-гидроксиэтил)изопропиламид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты (0,100 г, 0,243 ммоля) в 2М растворе бикарбоната натрия (0,500 мл) и ацетонитрила (0,636 мл), а затем добавляли 4-(2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)этил)морфолин (0,292 ммоля). Раствор несколько раз продували азотом. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) и пробирку запаивали. Реакционную смесь быстро нагервали в микроволновом реакторе Biotage при 140°С в течение 20 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали водой, солевым раствором и сушили (Na2SO4), a затем концентрровали. Неочищенный материал очищали препаративной обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 267.

MC: (ESI+)=495,1.

Пример 268

(2-Гидроксиэтил)изопоопиламид 8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 268

Указанное соединение получали, как описанов примере 267, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, при этом получали соединение 268.

MC:(ESI+)=413,1.

Пример 269

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 8-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 269

Указанное соединение получали, как описанов примере 267, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолина, при этом получали соединение 269.

MC: (ESI+)=512,2.

Пример 270

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 8-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 270

Указанное соединение получали, как описано в примере 267, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина, при этом получали соединение 270.

MC: (ESI+)=509,2.

Пример 271

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,41триазол-3-ил]-9-(2-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 271

9-Хлор-2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), 2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (282 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH3CN-Н2О (1:1,4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин в атмосфере N3. Затем реакционную смесь фильтровали , в полученный раствор добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ (20мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 271 (270 мг, выход 46%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 58,30-8,26 (m, 2Н), 8,15 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,94 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,92 (t, J-9,2 Гц, 1Н), 7,29-7,18 (m, 2Н), 4,33 (s, 2Н), 3,96 (s,3H),3,16(s, 2H).

ESI-MC: m/z= 90 [M+H]+.

Пример 272

4-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-2-метилбутан-2-ол 272

Указанное соединение получали, как описано в примере 246, при этом получали 4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-2-метилбут-3-ин-2-ол (выход 69%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ8,30 (s, 1Н), 7,93-7,877 (m, 1Н), 7,74-7,68 (m, 1Н), 7,43-7,37 (m, 2Н), 7,29 (d, J=8,4 Гц„ 1Н), 6,99 (s, 1Н), 5,60 (s, 1Н), 4,30 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,12 (t, J-4,4 Гц, 2Н), l,21(s, 6H).

ESI- MC: (m/z)=465 [M+H]+).

При взаимодйствии 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена и 2-метилбут-3-ин-2-ола после гидрирования получали соединение 272, выход 37%.

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 88,26 (s, 1Н), 7,90-7,84 (m, 1Н), 7,69-7,63 (m, 1Н), 7,39-7,34 (m, 1Н), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06-7,03 (m, 2Н), 4,22 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,08 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 2,68-2,63 (m, 2Н), 1,69-1,64 (m, 2Н), 1,10 (s, 6H).

ЖХС-МС (ESI): m/z=469[M+H]+.

Пример 273

(5-{2-[2-(2,4-ДиФторФенил)-2Н-[1,2,,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ил)-(2-морфолин-4-илэтил)амин 273

9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), (2-морфолин-4-илэтил)-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]амин (400 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH3CN-Н2О (1:1,4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом ректоре при 120°С в течение 20 мин в атмосфере N2. Затем смесь фильтровали и в полученный раствор добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ DCM (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 273 (97,5 мг, выход 17 %).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 58,61 (s, 1Н), 8,27 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,67-7,67 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,28 (s, 6H), 3,32 (s, 4H), 3,11 (s, 4H).

ESI-MC: m/z-588 [M+H]+.

Пример 274

(5-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2.4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ил)-(2-метансульфонилэтил)амин 274

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (470 мг, 1,0 ммоля), полученного как описано в примере 249, 2-метансульфонилэтиламин (1,47 г, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (340 мг, 3 ммоля) и NMP (4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150 С в течение 120 мин в атмосфере N3. Реакционную смесь фильтровали, в полученный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 274 (23,7 мг, выход 4,1%).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,77 (s, 1Н), 8,38 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7.84-7,77 (m, 2H), 7,29 (s, 2H), 6,77 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,50-3,47 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 2H), 3,10 (s, 3H).

ESI-MC: m/z=581 [M+H]+.

Пример 275

{2-[2-(2.4-ДиФторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(2-метоксиэтил)амин 275

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), 2-метоксиэтиламина (147 мг, 1,44 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 2,5 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 110 мг соединеия 275 (выход 34%).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,10 (s, 1H), 7,61-7,54 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 4H), 6,30 (d, J= 8,8 Гц, 1H), 4,62-4,58 (m, 1H), 4,25-4,24 (m, 2H), 3,60-3,58 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,13-3,10 (m, 2H).

ЖХ-МС (ESI): m/z-456 [M+H]+.

Пример 276

{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}изопропиламин 276

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-б-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), изопропиламина (80 мг, 1,44 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 5 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрровали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 80 мг соединения 276 (выход 25%).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,01(s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,09-6,99 (m, 3H), 6,13 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 3,96-3,80 (m, 2H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,06-3,04 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 6H).

ЖХ-МС (ESI): m/z=439 [M+H]+.

Пример 277

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-[1-(2-гидооксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 277

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (57 мг, 0,138 ммоля), 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (67 мг, 0,208 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (16 мг, 0,0138 ммоля), 1,5 мл 1Н. водного раствора ацетата калия и 1,5 мл ацетонитрила помещали в пробирку для микроволнового реактора и нагревали в микроволновом реакторе СЕМ в течение 20 мин при 140°С. О завершении реакции судили по данным ЖХВР. Реакционную смесь разбавляли 2 н. HCl и экстрагировали этилацетатом. Некоторые группы ТНР при обработке отделялись. Полученное промежуточное соединение находилось в слое этилацетата, который сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, очищали при действии 0-10% МеОН в дихлорметане и снова концентрировали в вакууме. В промежуточном соединении, содрежащем группы ТНР, удаляли защитные группы при действии 1Н. HCl в доксане (5 мл, 72 ч). Удаление защитных групп контролировали по данным анализа ЖВР. После концентрирования в вакууме и очистки ЖХВР получали соединение 277 (3,8 мг, выход 6%, М+1 443,1).

Пример 278

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(2-амино-4-метилпримидин-5-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 278

Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (52,2 мг, 0,127 ммоля) и 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2амина(35,8 мг, 0,152 ммоля), при этом получали соединение 278 (0,6 мг, выход 1%, М+1 440,1 ).

Пример 279

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(6-аминопиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 279

Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (52,5 мг, 0,128 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (33,7 мг, 0,153 ммоля), при этом получали соединение 279 (7,2 мг, выход 13%, М+1 425,1).

Пример 280

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(4-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 280

Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (52,3 мг, 0,127 ммоля) и 4-метилпиридин-3-илбороновой кислоты (21,0 мг, 0,153 ммоля), при этом получали соединение 280 (4,3 мг, выход 8%, М+1 424,1).

Пример 281

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(2-аминопиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 281

Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (53,4 мг, 0,130 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (34,4 мг, 0,156 ммоля), при этом получали соединение 281 (6,6 мг, выход 12%, М+1 426,1).

Пример 282

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(6-метиламинопиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 282

Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (52,9 мг, 0,129 ммоля) и трет-бутилметил(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата (51,6 мг, 0,154 ммоля), при этом получали соединение 282, которое очищали ЖХВР (1,4 мг, выход 2,5%, М+1 439,1).

Пример 283

9-(2-Этоксипиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 283

Указанное соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 6, и 2-этоксипиридин-3-илбороновой кислоты, при этом получали соединение 283 (0,045 г, 27%).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 8,62 (d, J=2,2, 1H), 8,15 (dd, J-4,9, 1,8, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (dd, J=7,3, 1,8, 1H), 7,55 (dt, J=11,2, 5,6, 1H), 7,13 (d, J-8,4, 1H), 7,02-6,93 (m, 1H), 5,84 (dt, J=13,2, 6,6, 1H), 4,55-4,39 (m, 4H), 3,45 (t, J=5,0, 2H), 1,59 (d, J-6,6, 6H), 1,38 (t, J=7,0, 3H).

MC(ESI(+)): m/z 434,1 (M+H).

Пример 284

[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]изоксазол-3-иламин 284

Указанное соединение получали, как описано в примере 119, при взаимодействии 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегида и 3-аминоизоксазола. После очистки экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-20% EtOAc вДХМ) получали соединение 284 в виде твердого вещества белого цвета (154 мг, 52%).

ЖХ-МС: Rуд=10,79 min, [M+H]+=409.

1Н ЯМР 5 (ppm)(CDCl3): 8,33 (1Н, d, J-8,10 Гц), 8,04 (1Н, d, J=l,68 Гц), 7,90 (1Н, s), 7,16 (1Н, d, J-8,19 Гц), 7,06 (1Н, s), 5,93-5,84 (1Н, m), 5,85-5,83 (1Н, m), 4,42 (2 Н, s), 4,38 (2 Н, t, J=5,02 Гц), 3,42-3,36 (2 Н, m), 1,60 (6 Н, d, J=6,62 Гц). 1 заменяемый протон не обнаруживается.

Пример 285

2-{[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]амино} этанол 285

Указанное соединение получали, как описано в примере 212, при взаимодействии 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегида и этаноламина, при этом получали соединение 285 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (131 мг, 47%).

ЖХ-МС: Rуд=6,85 мин, [М+Н]+ =386.

1Н ЯМР 8 (ppm) (CDCl3): 8,31 (1Н, d, J-8,11 Гц), 7,89 (1Н, s), 7,12 (1Н, d, J=8,19 Гц), 7,02 (1Н, s), 5,93-5,82 (1Н, m), 4,37 (2H, t, J=5,06 Гц), 3,81 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=5,12 Гц), 3,38 (2H, t, J=5,06 Гц), 2,81 (2H, t, J=5,11 Гц), 1,60 (6 H, d, J=6,63 Гц). 2 заменяемых протона не обнаруживаются.

Пример 286

1-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]этан-1,2-диол 286

Раствор 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-винил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (1,28 ммоля) в смеси ацетона, ТГФ и воды (15 мл, 1:1:1) обрабатывали N-метилморфолин-N-оксидом (299 мг, 2,56 ммоля), а затем дигидратом осмата калия (14 мг, 0,04 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ, а затем добавляли твердый сульфат натрия и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и остаток очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 286 в виде бесцветного твердого вещества (222 мг, 46%).

ЖХ-МС: 373,1.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,28 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,l Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,82 (dt, J=13,3, 6,5 Гц, 1H), 5,26 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 4,70 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,54 (dd, J=10,4, 5,6 Гц, 1H), 4,36 (t, J-5,0 Гц, 2Н), 3,53-3,35 (m, 4H), 1,55 (d, J=6,6 Гц, 6Н).

Пример 287

2-{4-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанол 287

Указанное соединение получали, как описано в общей методике С: при взаимодействии 8-бром-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илоху)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом в условиях реакции Сузуки, после удаления защитных групп тетрагидропиранилового эфира реакцию завершали добавлением 2 н. HCl к неочищенному продукту. После очистки обращенно-фазовой ЖХВР получали соединение 287 в виде бесцветного твердого вещества (53 мг).

ЖХ-МС: 437,1.

Пример 288

2-(4-{2-[2-(2,2,2-Трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)изобутирамид 288

Указанное соединение получали, как описано в примере 240, при взаимодействии 2-метил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропионовой кислоты с хлоридом аммония, при этом получали соединение 288.

MC(ESI+) 504,1.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,44 (s, 1H), 8,3-8,25 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (dd, J=8,3, 1,5, 1H), 7,40 (d, J=l,4, 1H), 7,16 (ушир, 1H), 6,77 (ушир., 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,40 (t, J=4,9, 2H), 3,47 (t, J=4,9, 2H), 1,74 (s, 6H).

Пример 289

Циклопентил-(2-гидроксиэтил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 289

Указанное соединение получали, как описано в примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 2-(циклопентиламино)этанола в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 289.

МС: (ESI+)=425,1.

Пример 290

(3-Гидроксипропил)изопропиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 290

Указанное соединение получали, как описано в примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 3-(изопропиламино)пропан-1-ола в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 290.

MC:(ESI+)=413,1.

Пример 291

(2-Гидроксиэтил)изопропил-амид 8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 291

Указанное соединение получали, как описано в примере 267, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3- тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола, при этом получали соединение 291.

MC:(ESI+)=428,1.

Пример 292

1-{2-[2-(2,2.2-ТриФторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}этанол 292

В раствор 1-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}этанона (0,2357 г, 0,0005976 моля) в этаноле (2,5 мл, 0,043 моля) добавляли тетрагидроборат натрия (0,02713 г, 0,0007172 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Затем реакцию останавливали при добавлении 2 н. НС1 и реакционную смесь разбавляли водой. Добавляли этилацетат и водный слой трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 292 (74,8 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

MC(ESI+) 397,0.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,28 (s, 1Н), 8,25 (d, J-8,2, 1H), 7,16 (dd, J=8,2, 1,1, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,85 (q, J=8,7, 2H), 5,19 (d, J=4,4, 1H), 4,79-4,63 (m, 1H), 4,36 (t, J=5,0, 2H), 3,45 (t, J=5,0, 2H), 1,34 (d, J=6,4, 3H).

Пример 293

1-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}пропан-2-ол 293

Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), 2-триметилсиланилоксипропиламина (211 мг, 1,44 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 125°С в течение 7 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: EtOAc/гексан, 2:1), при этом получали 110 мг соединения 293 (выход 34%).

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,01(s, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 4H), 6,23 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,54-4,50 (m, 1H), 4,17-4,15 (m, 2H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, ЗН), 1,21-1,17 (m, 3H).

ЖХ-МС (ESI): m/z =456 [M+H]+.

Пример 294

2-[2-(2,4-ДифторФенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-9-(6-пирролидин-1-ил-пиридин-3-ил')-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 294

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-б-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 249, (470 мг, 1,0 ммоля), пирролидин (85 мг, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (340 мг, 3 ммоля) и NMP (4 мл) помещали в запаиваемую пробуирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 120 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали и в фильтрат добавляли воду. Затем смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединеннеы органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 294 (31,3 мг, выход: 5,9 %).

1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ8,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,78-7,77 (m, 1H), 7,76-7,78 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,51 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (t, J=4,4 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,60 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,54 (s, 3Н), 3,22 (s, 2H), 2,07 (s, 4H).

ESI-MC: m/z=529 [M+H]+.

Пример 295

5-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ол 295

9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-б-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), 5-(4,4,5-триметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)- пиридин-2-ол (268 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH3CN-H2O (1:1,4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120 С в течение 20 мин в атмосфере N3. Реакционную смесь фильтровали, в полученный фильтрта добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мд×3). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 295 (34,7 мг, выход: 7,1%).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 68,30 (s, 1Н), 8,10 (s, 1H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,78 (t, J=4,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J-8,8 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,14 (s, 2H). ESI-MC: m/z = 475 [M+H]+.

Пример 296

N'-(5-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ил)-N,N-диметилэтан-1,2-диамин 296

2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (470 мг, 1,0 ммоля), полученный, как описано в примере 249, 2-(N,N-диметил)этиламин (90 мг, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (340 мг, 3 ммоля) и NMP (4 мл) помещали в запаиваемоую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 120 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали и в полученный раствор добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 296 (69 мг, выход 13 %).

1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ9,50 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,72 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).

ESI-MC: m/z = 546 [М+Н]+.

Пример 297

Оксетан-3-иламид 2-[5-амино-2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты 297

Указанное соединение получали, как описано в общей методике D, при взаимодействии 2-[5-амино-2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты с гидрохлоридом 3- аминооксетана, при этом после очистки обращенно-фазовой ЖХВР получали соединение 297, в виде бесцветного твердого вещества (146 мг). ЖХ-МС: 496,1.

Пример 298

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(2-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 298

Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5 -дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (53,4 мг, 0,130 ммоля) и 2-метилпиридин-3-илбороновой кислоты (21,3 мг, 0,156 ммоля), при этом получали соединение 298 (9,2 мг, выход 17%, М+1 424,1).

Пример 299

(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(2-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-карбоновой кислоты 299

Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (52,2 мг, 0,127 ммоля) и 2-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (23,3 мг, 0,152 ммоля), при этом получали соединение 299 (4,0 мг, выход 7%, М+1 440,1).

Пример 300

((S)-1-Гидроксиметил-3-метилбутил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 300

Указанное соединение получали, как описано в примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и (S)-3-амино-5-метилгексан-1-ола в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 300.

MC:(ESI+)=413,1.

Пример 301

9-(1-Бензолсульфонил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2.4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 301

9-Бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 6, и 1-(фенилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол взаимодействовали в присутствии палладия в условиях реакции Сузуки, при этом получали соединение 301 (выход 39%).

ЖХ/МС (ESI+): m/z 519 (М+Н).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,85 (s, 1Н), 8,62 (d, J=2,1, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,6, 2H), 7,81 (t, J=7,5, 1H), 7,75-7,60 (m, 3H), 7,12 (d, J=8,4, 1H), 5,82 (dt, J=13,0, 6,6, 1H), 4,39 (t, J=4,8, 2H), 3,46 (t, J=4,9, 2H), 1,59 (d, J=6,6, 6H).

Пример 302

2-{4-[2-(2-Пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил1пиразол-1-ил}этанол 302

Указанное соединение получали, как описано в общей методике С, при взаимодействии 8-бром-2-(2-пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетатом. Неочищенный эфир восстанавливали литийалюминий гидридом, как описано для 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанола. Продукт очищали ЖХВР, при этом получали соединение 302 в виде бесцветного твердого вещества (32 мг).

ЖХ-МС: 472,1.

Пример 303

2-(4-{2-[2-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)этанол 303

Указанное соединение получали, как описано в общей методике С, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)ацетатом. Неочищенный эфир восстанавливали литийалюминий гидридом, как описано для 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанол. Продукт очищали ЖХВР, при этом получали соединение 303 в виде бесцветного твердого вещества (27 мг).

ЖХ-МС: 478,2.

Пример 304

2-(1-Изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-9-(2-метил-пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо [е1азулен 304

Раствор 9-хлор-2-( 1 -изопропил -1Н-имидазол-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1 -тиа-10-азабензо[е]азулена (63 мг, 0,18 ммоля), ацетата калия (60,2 мг, 0,613 ммоля), 2-метилпиридин-З-бороновой кислоты (32,2 мг, 0,235 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (28 мг, 0,024 ммоля) в ацетонитриле (2 мл, 30 ммоля) и воде (2 мл, 100 ммоля) дегазировали. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 20 мин, охлаждали до КТ и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали и очищали ЖХВР, при этом получали соединение 304.

МС: (ESI+)=403,1.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,55-8,47 (m, 1H), 7,86 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,54 (d, J-8,3 Гц, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,36 (dd, J=7,7, 4,9 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,82 (dt, J=13,3, 6,5 Гц, 1H), 4,43 (t, J=4,6 Гц, 2H), 2,65 (s, ЗН), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 6Н).

Пример 305

2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(6-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 305

Указанное соединение получали, как описано в примере 128,