Способ синтеза n,n-диарилзамещенных 2-трихлорометилимидазолидинов



Способ синтеза n,n-диарилзамещенных 2-трихлорометилимидазолидинов
Способ синтеза n,n-диарилзамещенных 2-трихлорометилимидазолидинов

 


Владельцы патента RU 2559053:

Общество с ограниченной ответственностью "Объединенный центр исследований и разработок" (ООО "РН-ЦИР") (RU)

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу синтеза N,N-диарилзамещенных 2-трихлорометилимидазолидинов, включающий последовательное взаимодействие 2,4,6-триметиланилина или 2,6-диизопропиланилина или 2,6-диметиланилина с триэтилортоформиатом в присутствии уксусной кислоты и продуктов этих реакций с 1,2-дихлорэтаном, высушивание полученной смеси и введение ее в реакцию последовательно с хлороформом и основанием в виде гидроксида натрия, отличающийся тем, что используют гранулированный гидроксид натрия с диаметром гранул 0,5-2 мм, причем хлороформ и основание вносят в смесь при температуре не выше 0°С, после чего смесь выдерживают до самопроизвольного подъема температуры не выше 20°С, по достижению которой смесь термостатируют, поддерживая температуру в пределах 18-20°С до окончания реакции, затем фильтруют, фильтрат упаривают, остаток последовательно обрабатывают ультразвуком в гексане и в метаноле, после чего высушивают в вакууме. Технический результат: разработан способ получения N,N-диарилзамещенных 2-трихлорометилимидазолидинов, отличающийся высоким выходом целевого продукта и его высокой чистотой. 5 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, в частности к технологии получения N,N-диарилзамещенных 2-трихлорометилимидазолидинов, которые широко используются в синтезе металлокомплексных катализаторов для реакций: метатезиса, карбонилирования, кросс-сочетания, полимеризации и др.

Известно несколько способов получения имидазолидинов данного типа.

Известен способ получения имидазолидинов, основанный на взаимодействии 1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)имидазолиний хлорида (SIMesCl), или 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолиний хлорида (SIDipCl) с сильным основанием (гидридом натрия, гидридом калия, диизопропиламидом лития, трет-бутилатом калия, порошком гидроксида калия или гидроксида натрия и др.) в присутствии хлороформа в инертном растворителе или без него.

Реакция проводится при охлаждении или слабом нагреве, получается густая реакционная масса, которую обрабатывают водой, сушат и упаривают. Продукт выделяется кристаллизацией из гексана либо с использованием колоночной хроматографии. Выход продукта варьируется от 80 до 94% (Патенты США US 2003144437, US 2003100782).

Недостатком способа является использование труднодоступных оснований, либо, при использовании натриевой или калиевой щелочи, снижается чистота конечного продукта, при этом необходимо использование имидазолиний хлорида высокой чистоты.

Известен способ получения имидазолидинов, основанный на взаимодействии бис-мезитилэтилендиамина с хлоральдегидом в уксусной кислоте или метаноле:

Выход продукта составляет 74% (Hayati Turkmen, Bekir Cetinkaya - Journal of Organometallic Chemistry 691 (2006) 3749-3759).

Недостатком данного способа является высокое загрязнение конечного продукта примесями, что существенно снижает его качество и срок хранения.

Известен способ получения имидазолиний хлоридов взаимодействием формамидинов с 1,2-дигалогеналканами в присутствии N,N-диизопропилэтиламина (Патент США 2011087032).

Недостатком способа является наличие дополнительной стадии очистки от гидрохлорида N,N-диизопропилэтиламина, которая приводит к снижению выхода конечного продукта.

Известен способ получения N,N-диарилзамещенных 2-трихлорометилимидазолидинов, осуществляемый при последовательном взаимодействии замещенных анилинов с триэтилортоформиатом в присутствии уксусной кислоты и продуктов этих реакций с 1,2-дихлорэтаном, а затем с хлороформом в присутствии основания при комнатной температуре в инертной атмосфере (Патент РФ 2497810 С1).

Недостатком способа является загрязнение конечного продукта примесями, обусловленное использованием в качестве основания порошкообразной щелочи, активно взаимодействующей с хлороформом. Последнее приводит к загрязнению конечного продукта трудноудаляемыми побочными продуктами реакции и снижает его качество (получается продукт технической чистоты не выше 85%).

Задача, решаемая заявленным изобретением, заключается в разработке способа получения трихлорометилимидазолидинов высокой чистоты.

Технический результат изобретения состоит в повышении выхода и увеличении чистоты получаемых трихлорометилимидазолидинов до 95%.

Технический результат достигается тем, что осуществляют последовательное взаимодействие 2,4,6-триметиланилина или 2,6-диизопропиланилина или 2,6-диметиланилина с триэтилортоформиатом в присутствии уксусной кислоты и продуктов этих реакций с 1,2-дихлорэтаном, высушивание полученной смеси и введение ее в реакцию с хлороформом и основанием, причем в качестве основания используют гранулированный гидроксид натрия с диаметром гранул 0,5…2 мм, а хлороформ и основание вносят в смесь последовательно при температуре не выше 0°С, после чего смесь выдерживают до самопроизвольного подъема температуры не выше 20°С, по достижению которой смесь термостатируют, поддерживая температуру в пределах 18…20°С до окончания реакции, затем фильтруют, фильтрат упаривают, остаток последовательно обрабатывают ультразвуком в гексане и в метаноле, после чего высушивают в вакууме.

Указанные отличительные признаки существенны. Использование гранулированного гидроксида натрия с диаметром гранул не ниже 0,5 мм в сочетании с введением хлороформа и основания при нулевой температуре предотвращает бурное протекание реакции с быстрым подъемом температуры, при котором образуется много побочных продуктов, снижающих выход и чистоту целевого продукта. Использование гранул более 2 мм нецелесообразно, так как заметно снижает необходимую скорость протекания реакции без существенного снижения выхода побочных продуктов. Термостатирование реакционной смеси также понижает выход побочных продуктов, а обработка ультразвуком в разных растворителях повышает степень удаления примесей за счет дробления частиц продукта и лучшего экстрагирования побочных продуктов реакции. Применение гранулированного основания заданных размеров гранул в сочетании с последовательностью введения хлороформа и основания в смесь при заданной температуре с последующим термостатированием до окончания реакции дают эффект существенного снижения скорости побочной реакции гранулированного основания с хлороформом по сравнению с прототипом по патенту РФ 2497810, что позволяет снизить скорость образования побочных продуктов и, соответственно, их количество, повысить выход целевого продукта и его чистоту. Эта же отличительная совокупность признаков обеспечивает предотвращение спекания порошка основания с последующей неконтролируемой экзотермической реакцией в случае отложения осадка из-за плохого перемешивания или нештатной остановки последнего, а также при отфильтровывании осадка в процессе обработки реакционной смеси, что повышает безопасность технологического процесса. Кроме того, уменьшается гидравлическое сопротивление отфильтровываемого осадка (по сравнению с порошкообразным основанием, склонным к расплыванию и закупорке фильтра), что также повышает безопасность технологического процесса.

Способ осуществляют при последовательном взаимодействии 2,4,6-триметиланилина или 2,4-диизопропиланилина или 2,4-диметиланилина с триэтилортоформиатом в присутствии уксусной кислоты, далее продуктов этих реакций - с 1,2-дихлорэтаном при 120-140°С, а затем с хлороформом и гранулированным гидроксидом натрия с диаметром гранул 0,5-2 мм по следующей схеме:

Полученную суспензию фильтруют, фильтрат упаривают, остаток последовательно обрабатывают ультразвуком в гексане и метаноле и высушивают в вакууме. Выход N,N-диарилзамещенных 2-трихлорометилимидазолидинов достигает не менее 80% при чистоте 95%.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1

Смесь 9,5 г 2,4,6-триметиланилина, 5,7 г триэтилортоформиата и 0,1 мл уксусной кислоты кипятят при температуре 120°С 5 часов. Охлаждают до комнатной температуры и упаривают досуха. Остаток высушивают в вакууме. Добавляют 20 мл 1,2-дихлорэтана, 7,3 мл диизопропилэтиламина, нагревают суспензию до 120°С и перемешивают при этой температуре 6 часов. Охлаждают образовавшийся раствор до комнатной температуры и упаривают досуха. К сухому остатку добавляют 270 мл хлороформа при 0°С. Добавляют 54 г гранулированного NaOH с диаметром гранул 0,5 мм той же температуры при интенсивном перемешивании. Смесь выдерживают до самопроизвольного достижения температуры 18°С, после чего термостатируют, поддерживая данную температуру 4 часа до окончания реакции и прекращения выделения тепла. Затем отфильтровывают осадок, промывают 2×30 мл хлороформа, затем 2×30 мл гексана. Фильтрат упаривают. К твердому остатку добавляют 54 мл гексана, обрабатывают в ультразвуковой бане 10 мин, выдерживают 24 час при температуре 4°С. Осадок отфильтровывают и промывают 4 раза 50 мл метанола, каждый раз обрабатывая в ультразвуковой бане по 2 мин, затем высушивают в вакууме. Масса осадка - 11,5 г. Общий выход в пересчете на 2,4,6-триметиланилин - 87%. Чистота 95%. Анализ чистоты продукта проводят с помощью метода ЯМР. Данные спектра 1Н ЯМР (CDCl3): δН: 2,28 (с, 6Н); 2,48 (с, 6Н); 2,50 (с, 6Н); 3,34 (кв, J(H-H)=5,7 Гц, 8,3 Гц; 2Н); 3,94 (кв, J(H-H)=5,7 Гц, 8,3 Гц; 2Н); 5,60 (с, 1H); 6,86 (с, 2Н); 6,90 (с, 2Н).

Пример 2

Осуществляют синтез аналогично примеру 1, но используют натриевую щелочь с диаметром гранул 2 мм, а термостатированием поддерживают температуру 20°С. Общий выход в пересчете на 2,4,6- триметиланилин - 80%. Чистота 90%.

Пример 3

Осуществляют синтез аналогично примеру 1, но используют натриевую щелочь с диаметром гранул 1 мм, а термостатированием поддерживают температуру 19°С. Общий выход в пересчете на 2,4,6- триметиланилин - 85%. Чистота 92%.

Пример 4

Осуществляют синтез аналогично примеру 1, но используют 2,6-диметиланилин вместо 2,4,6-триметиланилина и гидроксид натрия с диаметром гранул 1,5 мм, а термостатированием поддерживают температуру 18°С. Общий выход в пересчете на 2,6-диметиланилин - 81%. Чистота 95%.

Пример 5

Осуществляют синтез аналогично примеру 1, но используют 2,6-диизопропиланилин вместо 2,4,6-триметиланилина. Общий выход в пересчете на 2,6-диизопропиланилин - 80%. Чистота 95%.

Способ позволяет получать трихлорометилимидазолидины высокой чистоты с хорошим выходом из недорогих и простых исходных компонентов: производных анилина, триэтилортоформиата, дихлорэтана с использованием стандартного оборудования.

Способ синтеза N,N-диарилзамещенных 2-трихлорометилимидазолидинов, включающий последовательное взаимодействие 2,4,6-триметиланилина или 2,6-диизопропиланилина или 2,6-диметиланилина с триэтилортоформиатом в присутствии уксусной кислоты и продуктов этих реакций с 1,2-дихлорэтаном, высушивание полученной смеси и введение ее в реакцию последовательно с хлороформом и основанием в виде гидроксида натрия, отличающийся тем, что используют гранулированный гидроксид натрия с диаметром гранул 0,5…2 мм, причем хлороформ и основание вносят в смесь при температуре не выше 0°С, после чего смесь выдерживают до самопроизвольного подъема температуры не выше 20°С, по достижению которой смесь термостатируют, поддерживая температуру в пределах 18…20°С до окончания реакции, затем фильтруют, фильтрат упаривают, остаток последовательно обрабатывают ультразвуком в гексане и в метаноле, после чего высушивают в вакууме.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N,N-диарилзамещенных 2-трихлорометилимидазолидинов, который заключается во взаимодействии 2,4,6-триметиланилина или 2,4-диизопропиланилина или 2,4-диметиланилина с триэтилортоформиатом в присутствии уксусной кислоты, с последующим взаимодействием продуктов этих реакций с 1,2-дихлорэтаном при 120-140°C, а затем с хлороформом в присутствии основания при комнатной температуре в инертной атмосфере.

Изобретение относится к новому ингибитору металло- -лактамазы, который действует как лекарственное средство для ингибирования инактивации -лактамовых антибиотиков и восстановления антибактериальных активностей.

Изобретение относится к соединениям формулы в которой R1 означает а) адамантил, гидроксиадамантил или трифтометилфенил; R2 означает водород, метил, этил или циклопропил; один из R3 и R4 означает алкил, циклоалкил, галогеналкил или отсутствует, а другой означает а) водород, алкил, пиридинил, циклоалкил, циклоалкилалкил или галогеналкил; b) фенил или фенил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, галогеналкила и алкоксигруппы; с) фенилалкил, где фенилалкил необязательно замещен одним-тремя галогенами; е) нафтил или тетрагидронафтил; f) фенилалкоксиалкил; g) гидроксиалкил; или h) пиридинилоксиалкил или пиридинилоксиалкил, замещенный цианогруппой; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкан или пиперидин, где циклоалкил и пиперидин необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из арила и арилалкила; один из R5 и R 6 означает водород, изопропил, изобутил или галогеналкил, а другой означает водород или отсутствует; и к их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что 1,3-дигидро-4-фенил-1-(3-(трифторметил)фенил)-2Н-имидазол-2-он исключен, и в случае если один из R3 и R4 означает метил, этил, н-пропил или н-бутил, а другой означает водород или отсутствует, тогда R2 не означает водород или метил.

Изобретение относится к новому способу получения производных N-фенил-2-пиримидинамина (2-анилинопиримидина) общей формулы (I), которые обладают широким спектром биологического действия и в основном могут быть использованы для лечения различных видов опухолей, лейкемии, церебральной ишемии, сосудистого стеноза и других заболеваний.

Изобретение относится к новым пятичленным гетероциклическим соединениям общей формулы I: в которой W обозначает R1-A-C(R13 ); Y обозначает карбонильную группу; Z обозначает N(Rо ); А обозначает фенилен; E обозначает R10CO; В обозначает (С1-С6)-алкилен, который может быть незамещенным или замещенным (С1-С6)-алкилом; R0 обозначает в случае необходимости замещенный в арильном остатке (С6-С14)-арил-(С1-С 8)-алкил; R обозначает Н или (С1-С 6)-алкил; R1 обозначает X-NH-C(=NH)-(CH 2)p; p = 0; X обозначает водород, -ОН, (С1-С6)-алкоксикарбонил или в случае необходимости замещенный в арильном остатке феноксикарбонил или бензилоксикарбонил; R2, R2a, R2b обозначают водород; R3 обозначает R11NH- или CO-R5 -R6-R7; R4 обозначает двухвалентный(С 1-С4)-алкиленовый остаток; R5 обозначает двухвалентный остаток природной или неприродной аминокислоты с липофильной боковой цепью, выбранной из группы, состоящей из (С1-С6)-алкильных остатков, (С6 -С12)-арил-(С1-С4)-алкильных остатков, в случае необходимости замещенных в арильном остатке, и в случае необходимости замещенных (С6-С 12)-арильных остатков; R6 обозначает простую связь; R7 обозначает Het; R10 обозначает гидроксил или (С1-С6)-алкоксигруппу; R 11 обозначает R12-NH-С(О), R12-NH-С(S) или R14a-O-C(О), R12 обозначает (С 6-С14)-арил-(С1-С6)-алкил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке; R13 обозначает (С1-С6)-алкил; R14a обозначает в случае необходимости замещенный гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, в случае необходимости замещенный в гетероарильном остатке, или R15; R 15 обозначает R16 или R16-(С 1-С6)-алкил; R16 означают остаток 3-12-членного моноциклического или 6-24-членного бициклического, или 6-24-членного трициклического кольца; Het означает 5-7-членный моноциклический остаток гетероцикла, связанного через атом азота в кольце, содержащий в случае необходимости другой гетероатом из группы, состоящей из N, O или S; g и h означают 0 или 1, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли, а также к фармацевтическому препарату, обладающему способностью ингибировать адгезию.

Изобретение относится к предлагаемым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям и способам лечения инфекций ВИЧ и родственных вирусов и/или лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Наверх