Фармацевтические составы, содержащие кортикостероиды, для топикального применения

Фармацевтическая композиция для топикального применения на коже индивидуума включает кортикостероид, представляющий собой галобетазола пропионат в концентрации менее чем 0,05% и жидкий масляный компонент, включающий один или более сложных эфиров монокарбоновых и дикарбоновых кислот. Сложные эфиры дикарбоновых кислот выбирают из группы, состоящей из диэтилсебаката и диизопропиладипата. Сложные эфиры монокарбоновых кислот выбирают из группы, состоящей из изопропилмиристата и изопропилпальмитата. Концентрация жидкого масляного компонента составляет от 1,5 до 3 раз, требуемых для полного растворения количества кортикостероида в композиции при температуре 22°С±2°С, и концентрация эфиров в жидком масляном компоненте составляет, по меньшей мере, 10% концентрации жидкого масляного компонента в композиции. Также описан способ лечения кожного нарушения. Изобретение обеспечивает уменьшение побочных эффектов при использовании галобетазола. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 7 табл., 5 пр.

 

Предпосылка создания изобретения

Топикальные кортикостероиды используют для лечения многих острых и хронических дерматологических нарушений и нарушений слизистых оболочек, особенно тех, при которых присутствует зуд и воспаление. Много таких состояний, таких как экзема, псориаз и хронический дерматит, такой как дерматит рук, являются хроническими состояниями, требующими долгосрочной терапии.

Кортикостероиды для топикального применения группируются в классификационной системе на семь классов, основываясь на их эффективности. Топикальная эффективность кортикостероида определяется в стандартном тесте, обозначаемом как Vasoconstrictor Assay (VCA). VCA тест описан Dow и др., патент США №7300669, включенным здесь в виде ссылки.

Ниже представлена классификация топикальных кортикостероидов, основанная на эффективности, определенной в VCA тесте.

Схема эффективности топикальных кортикостероидов
Класс 1 - Суперэффективные
Клобетазол пропионат 0,05%
Бетаметазон дипропионат мазь 0,05%
Галобетазол пропионат 0,05%
Флуоцинонид 0,1%
Дифлоразон диацетат мазь 0,05% (Psorcon)
Класс 2 - Эффективные
Бетаметазон дипропионат крем 0,05%
Мометазон фуроат мазь 0,1%
Дифлоразон диацетат крем 0,05% (Psorcon)
Дифлоразон диацетат мазь 0,05% (Floronon)
Галцинонид 0,1%
Дезоксиметазон крем/мазь 0,25%
Дезоксиметазон гель 0,05%
Флуоцинонид крем/гель/мазь 0,05% (Lidex)
Амцинонид 0,1%
Будезонид 0,025%
Беклометазон 0,025%
Класс 3 - Выше средней силы
Флутиказон пропионат мазь 0,005%
Флуоцинонид крем 0,05% (Lidex-E)
Бетаметазон валерат 0,12%
Дезоксиметазон крем 0,05%
Класс 4 - Средней силы
Флурандренолид мазь 0,05%
Мометазон фуроат крем 0,1%
Триамцинолон ацетонид 0,1%
Флуоцинолон ацетонид 0,03%
Гидрокортизон валерат 0,2%
Класс 5 - Ниже средней силы
Флуоцинолон ацетонид шампунь 0,01%
Флурандренолид крем/лосьон/пластырь 0,05%
Флутиказон пропионат крем/лосьон 0,05%
Фредникарбат крем 0,1%
Дезонид лосьон 0,05%
Гидрокортизон бутират крем/лосьон/мазь/раствор 0,1% (Locoid)
Гидрокортизон пробутат крем 0,1% (Pandel)
Флуоцинолон ацетонид крем 0,03%/0,01% (Synalar)
Гидрокортизон валерат крем 0,2%
Класс 6 - Слабые
Алклометазон дипропионат 0,05%
Флуоцинолон ацетонид масло 0,01%
Дезонид гель 0,05%
Флуоцинонид крем/раствор 0,01%
Дезонид пена 0,05%
Класс 7 Наименее эффективные
Гидрокортизон лосьон 0,5%/1%
Гидрокортизон крем/спрей/мазь 1%
Гидрокортизон крем/лосьон 1%/2,5%

Группа наиболее эффективных кортикостероидов, определенная на основании VCA теста, составляет класс 1 суперэффективных кортикостероидов. В этой спецификации, если указана концентрация с определенным кортикостероидом, например, таким как эфир, ацетонид, свободный спирт или диэфир, то этот кортикостероид заявлен как индивидуальная форма кортикостероида. Когда концентрация кортикостероида не указана или когда концентрация относится более чем к одной форме, такой как эфир, ацетонид, свободный спирт или диэфир, кортикостероид указан без отнесения к частной форме.

Все известные препараты клобетазол пропионата и галобетазол пропионата в концентрации 0,05% в/в относятся к классу суперэффективных кортикостероидов. К другим кортикостероидам, классифицированным как суперэффективные, относятся определенные препараты бетаметазон дипропионата с концентрацией 0,05%, дифлоразон диацетата с концентрацией 0,05% и флуоцинонида с концентрацией 0,1%. Следующая группа наиболее эффективных кортикостероидов относится к группе 2. Эта группа включает мометазон фуроат с концентрацией 0,1%, галцинонид, дифлоразон диацетат, дезоксиметазон, флуоцинонид с концентрацией 0,05% и препарат крема бетаметазона с концентрацией 0,05%.

Суперэффективные кортикостероиды применяют для лечения кожных состояний, которые не дают удовлетворительный отклик на менее эффективные кортикостероиды. Такие состояния включают псориаз и определенные острые типы экземы. К сожалению, из-за высокой эффективности кортикостероидов класса 1, которая коррелируется с высоким процентом и остротой системных побочных эффектов, включая угнетение цепочки гипоталамус-слизистая-надпочечники (ГСН), топикальное лечение суперэффективными кортикостероидами обычно ограничено продолжительностью в 2 недели. Такие побочные эффекты могут также наблюдаться при лечении кортикостероидами класса 2 эффективности. Кроме того, проявление локальных отрицательных реакций лимитирует продолжительность применения суперэффективных и эффективных кортикостероидов при лечении хронических и повторяющихся кожных заболеваний.

Хронические кожные состояния, такие как псориаз, в то же время часто требуют длительного периода лечения, большего чем 2 недели, для достижения успеха. Таким образом, желательно иметь суперэффективную кортикостероидную форму с пониженным возникновением и/или остротой системных побочных эффектов, чтобы терапия могла бы продолжаться дольше 2 недель.

Dow, публикация патента США 2006/0239929, открыл спрей-формулу, содержащую 0,05% клобетазола, который, как показано, эффективен и имеет мало серьезных побочных эффектов при назначении в течение 4 недель. Патент Dow ограничивается, однако, только формой спрея, и история осуществления этого применения показывает, что до этого составы с 0,05% клобетазола проявляли высокую частоту серьезных системных побочных эффектов, включая угнетение цепочки гипоталамус-слизистая-надпочечники, при применении в течение 2-недельного периода.

Из-за тенденции всех суперэффективных кортикостероидов вызывать серьезные системные эффекты, FDA (Food and Drug Administration) требует, чтобы информация в прописи продающихся в настоящее время топикальных композиций суперэффективных кортикостероидов, таких как клобетазол и галобетазол, за исключением частной спрей-формулы клобетазола, включала предупреждение, что лечение свыше 2 последовательных недель не рекомендуется и что общая доза не должна превышать 50 г композиции в неделю. Что касается спрей формулы клобетазола, информация прописи устанавливает, что лечение следует ограничивать 4 неделями и что лечение свыше 2 недель должно быть ограничено локализацией поражений средней или острой формы бляшек псориаза, которые не показали значительного улучшения после двух недель. Что касается эффективных кортикостероидов, FDA не требует информации в прописи относительно этого предупреждения, но призывает врача быть осторожным и контролировать возникновение подавления цепочки (ГСН).

Busse, патент США №4370322, затрагивает проблему системных побочных эффектов при топикальном применении высокоэффективных кортикостероидов. Busse предлагает топикальную фармацевтическую композицию, содержащую высокоэффективный кортикостероид и масляную фазу, которая содержит масляный компонент с низкой вязкостью, где концентрация жидкой масляной фазы, по меньшей мере, в три раза выше, чем требуется для полной солюбилизации кортикостероида. Busse показывает, что когда содержащая растворитель масляная фаза присутствует в такой высокой концентрации относительно кортикостероида, системная абсорбция кортикостероида понижается, но проявляются локальные желательные эффекты кортикостероида. Busse далее показывает, что это открытие позволяет использовать то же количество стероида для достижения такого же локального противовоспалительного эффекта, в то время как нежелательные побочные эффекты понижены.

Parab, патент США №5326566, в отличие от открытия Busse, который показывает что высокая концентрация масляной фазы будет понижать системную абсорбцию кортикостероида, применяемого к коже, показывает, что когда формула содержит кожно-проникающее повышенное количество дибутил адипата или смеси дибутил адипата и изопропил миристата при концентрации, достаточной для растворения кортикостероида в формуле, но в 1,5 раза меньшей, чем требуется для растворения кортикостероида, проникновение кортикостероида через кожу и в кровообращение скорее повышается, чем понижается. Так, Parab обнаружил, что составы, содержащие кортикостероид и масляную фазу, содержащую дибутил адипат, один или в комбинации с изопропил миристатом, при концентрации между 1 и 1,5 относительно требуемой для растворения кортикостероида, пригодны для повышения системной абсорбции топикально используемого кортикостероида.

Описание изобретения

Было неожиданно обнаружено, что эффективность топикального кортикостероида, включая суперэффективный и эффективный топикальный кортикостероид, как это определено в VCA тесте, описанном выше, проявляется даже тогда, когда концентрация кортикостероида значительно понижена, обеспечивая кортикостероид в составе, содержащем жидкий масляный компонент, который включает эфир дикарбоновой кислоты и/или эфир монокарбоновой кислоты. Благодаря тому что эффективность кортикостероида выдерживается даже тогда, когда концентрация кортикостероида значительно понижена, достигаются желаемые дерматологические эффекты лечения. За счет значительно пониженной концентрации кортикостероида в составе, пониженные количества кортикостероида входят в систему кровообращения, и, таким образом, тенденция такого состава к вызыванию нежелательных системных побочных эффектов будет пониженной. Так, составы и методы такого применения особенно полезны при лечении хронических или стойких кожных заболеваний, таких как псориаз, за счет относительной безопасности при использовании кортикостероидов в многократных курсах лечения в течение времени.

Соответственно, один раздел изобретения представляет фармацевтический состав для топикального применения к коже, который содержит кортикостероид в концентрации ниже той, которая в настоящее время применяется в топикальных формулах и которая обеспечивает эффективность, фактически эквивалентную составам с более высокой концентрацией, которые сейчас применяются. Так, для суперэффективных кортикостероидов, отличных от флуоцинонида, таких как галобетазол пропионат и клобетазол пропионат, состав содержит кортикостероид в концентрации, меньшей 0,05% в/в, и для флуоцинонида формула содержит кортикостероид при концентрации, меньшей 0,05% в/в. Аналогично, в случае эффективных кортикостероидов, отличных от мометазона, галцинонида и беклометазона, состав содержит кортикостероид с концентрацией, меньшей 0,05%, и в случае мометазона или галцинонида - меньшей 0,1%, а в случае беклометазона - меньшей 0,025%.

Жидкий масляный компонент настоящего изобретения включает все ингредиенты состава, которые практически нерастворимы или нерастворимы в воде и которые являются жидкостями при комнатной температуре 22°C. Кроме эфира дикарбоновых кислот и эфиров монокарбоновых кислот, обсуждаемых здесь, жидкий масляный компонент может содержать дополнительные компоненты, такие как углеводороды, подобные минеральному маслу, легкое минеральное масло, сквален и сквалан, жирные спирты, такие как октилододеканол и изостеариловый спирт, жирные кислоты, такие как изостеариновая кислота и олеиновая кислота, и триглицериды, такие как арахисовое масло и фракционированное кокосовое масло.

В добавление к жидкому масляному компоненту состав может содержать водо-нерастворимые или практически нерастворимые ингредиенты, которые не являются жидкими при комнатной температуре. Тем не менее, как будет детально обсуждено ниже, именно жидкий масляный компонент состава является важным в отношении понижения концентрации кортикостероида в составе.

Жидкий масляный компонент, содержащий эфир дикарбоновой кислоты и/или эфир монокарбоновой кислоты в формуле, ассоциирован с кортикостероидом состава, так что жидкий масляный компонент и кортикостероид могут взаимодействовать в составе для того, чтобы произошло растворение или практическое растворение кортикостероида. Предполагается, что именно солюбилизация внутри состава при применении формулы на коже больного обеспечивает доставку кортикостероида предпочтительно в кожу в большей степени, чем обеспечение трансдермального транспорта через кожу и в кровеносную систему. Как здесь используется, термин «значительно растворен» означает, что жидкий масляный компонент формулы данного изобретения может растворять 25% или более кортикостероида в формуле при комнатной температуре 22°C.

Кортикостероид, включенный в состав изобретения, это преимущественно суперэффективный кортикостероид в соответствии с Vasoconstrictor Assay (VCA), такой как клобетазол, галобетазол, бетаметазон дипропионат в усиленных формулах, дифлоразон диацетат в усиленных формулах и флуоцинонид при 0,1%, или эффективный кортикостероид, такой как бетаметазон дипропионат, мометазон фуроат, дифлоразон диацетат, галцинонид, флуоцинонид и дезоксиметазон.

Другие стероиды, подходящие для состава изобретения, включают кортикостероиды, отличные от суперэффективных или эффективных кортикостероидов. Любой кортикостероид, подходящий для топикального применения на кожу или слизистую оболочку человека, может являться кортикостероидом состава. Преимущества повышенной эффективности при более низкой концентрации включают пониженное системное воздействие кортикостероида, повышенную локальную и системную безопасность и пониженную стоимость материалов для изготовления терапевтического кортикостероидного состава. Эти преимущества касаются кортикостероидов любой эффективности, таких как кортикостероид с эффективностью классов от 3 до 7, от средней эффективности до самой низкой. Например, гель или пена дезонид принадлежат к классу 6 мягких кортикостероидов, а лосьон дезонида принадлежит к классу 5 кортикостероидов с пониженной средней эффективностью. Дезонид широко применяется для детей в концентрации 0,05%. Представляется возможным, что состав с концентрацией дезонида, меньшей 0,05%, в котором эффективность аналогична составу с концентрацией дезонида 0,05%, был бы особенно полезен для снижения общего количества стероидного воздействия, испытываемого детьми, пролеченными дезонидом. Таким образом, в настоящее изобретение включены составы, содержащие концентрации отдельных кортикостероидов ниже тех, что представлены в начале описания. Например, изобретение предлагает концентрации, меньшие 0,005%, для флутиказон пропионата, концентрации, меньшие 0,01%, для флуоцинолон ацетонида, концентрации, меньшие 0,025%, для будезонида, беклометазона и триамцинолон ацетонида, концентрации, меньшие 0,05%, для флурандернолида, дезонида и аклометазон дипропионата, концентрации, меньшие 0,1%, для амцинонида, бетаметазон валерата, предникарбата, гидрокортизон бутирата и гидрокортизон пробутата, и концентрации, меньшие 0,2%, для гидрокортизон валерата. Изобретение может также относиться к любой форме кортикостероида, такой как эфир, диэфир, свободный спирт, или к ацетонидной форме кортикостероида.

Эфир дикарбоновой кислоты (ЭДКК), подходящий для настоящего изобретения, имеет формулу R1OOC-(CH2)n-COOR2, где R1 и R2 означают алкильные группы, содержащие от 1 до 4 углеродов, или арильные группы и могут быть одинаковыми или разными и где n означает прямолинейный или разветвленный фрагмент и равно от 1 до 12. Примерами ЭДКК, содержащих одну или более арильных групп, являются дибензиловые эфиры дикарбоновых кислот. Предпочтительным эфиром дикарбоновой кислоты является диэтил себакат (диэтиловый эфир себациновой кислоты), имеющий формулу CH3CH2OOC-(CH2)8-COOCH2CH3. Диэтил себакат - типичный представитель предлагаемых эфиров дикарбоновых кислот, поскольку каждый из параметров R1, R2 и n диэтил себаката находится примерно в центре интервала каждого из специфических параметров.

Примерами других подходящих эфиров дикарбоновых кислот, где R1=R2, являются диметиловый, диэтиловый, дипропиловый, диизопропиловый, дибутиловый и диизобутиловый эфиры, такие как оксалат, эфир яблочной кислоты, сукцинат, глутарат, адипат, эфир пимелиновой кислоты, эфир пробковой кислоты и эфир азелаиновой кислоты. Примерами эфиров, в которых R1≠R2, являются метил этил, метил пропил, метил бутил, метил изопропил, этил пропил, этил бутил, этил изопропил и пропил бутиловый эфиры, такие как оксалат, эфир яблочной кислоты, сукцинат, глутарат, адипат, эфир пимелиновой кислоты, эфир пробковой кислоты, эфир азелаиновой кислоты и себакат.

Альтернативно или в комбинации с ЭДКК состав может содержать эфир монокарбоновой кислоты (ЭМКК). ЭМКК, подходящие для настоящего изобретения, имеют формулу CH3-(CH2)n-COOR1, где R1 означает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 углеродов, или арильную группу и где n означает прямолинейный или разветвленный фрагмент и равно от 1 до 12. Примеры таких эфиров монокарбоновых кислот включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил или арил, такие как бензил формиат, ацетат, пропионат, бутират, валерат, лаурат, миристат, пальмитат и стеарат. Примерами предпочтительных эфиров монокарбоновых кислот являются изопропил пальмитат и изопропил миристат.

Кортикостероидная композиция настоящего изобретения может иметь любую формулу, включающую ЭДКК и/или ЭМКК, такую как мази, растворы, гели, пены и эмульсии, включая кремы и лосьоны. Предпочтительной формой является эмульсия, в которой внутренний масляный компонент диспергирован во внешней водной фазе или внутренняя водная фаза диспергирована во внешней масляной фазе. Примеры эмульсий включают вода-в-масле, масло-в-воде, эмульсию вода-в-масле-в-воде и эмульсии масло-в-воде-в-масле. Эмульсия может быть макроэмульсией, микроэмульсией или наноэмульсией. Также рассматриваются другие формулы, в которых масляная и водная фазы сосуществуют внутри состава, такие как мульти-пузырьковая эмульсия, которая не является реальной эмульсией, открытая Espinoza, патент США №6709663. Также рассматривается липосомная дисперсия, в которой ЭДКК внедрен предпочтительно в жидкий компонент липосомы. Рассматриваются также другие формулы, в которых неполярный и полярный жидкие ингредиенты сосуществуют внутри формулы.

Предпочтительно, составы изобретения включают загуститель для обеспечения вязкости, с тем чтобы состав мог быть представлен лосьоном, гелем, кремом или мазью. Предпочтительно, но необязательно, загуститель является смешивающимся или растворимым в водной фазе. Примеры подходящих загустителей включают гуммиарабик, альгиновую кислоту, бентонит, карбомерсы, известные также как карбоксивиниловые полимеры, такие как продающийся под торговым названием Carbopol (Lubrizol, Виклифф, Огайо), карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, желатину, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, магний алюминий силикат, метилцеллюлозу, полоксамеры, поливиниловый спирт, альгинат натрия, трагакантовую и ксантановую камеди. Загуститель может также находиться в масляной или липофильной порции состава. Примеры подходящих липофильных загустителей включают цетиловый спирт, стеариловый спирт, глицерил стеарат, белый пчелиный воск, микрокристаллический воск, гидрогенизированные полиизобутановые полимеры и эмульгирующий воск.

Если это желательно или требуется для придания составу желаемой формы, могут быть включены поверхностно-активный агент или эмульгатор. Эмульгатором предпочтительно является неионный эмульгатор, такой как эфир сорбитана, полиоксиэтиленовое производное эфира сорбитана или глицериловый эфир; полимерный эмульгатор, такой как кросс-полимер акрилатов/C10-C30 алкилакрилат, такой как продающийся по торговым названием Pemulen (Lubrizol Corporation, Виклифф, Огайо); или анионный эмульгатор, такой как щелочное мыло, такое как натрий или калий олеат, аминное мыло, такое как триэтаноламин стеарат, детергент, такой как натрий лаурил сульфат, натрий диоктил сульфосукцинат и натрий докузат. Менее предпочтительны катионные эмульгаторы, такие как соли четвертичных аминов. Частные примеры подходящих анионных и неионных эмульгаторов включают глицерил моностеарат, полиоксиэтилен моноолеат, полиоксиэтилен моностеарат, полиоксиэтилен монолаурат, олеат калия, натрий лаурил сульфат, олеат натрия, монолаурат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моностеарат сорбитана, тристеарат сорбитана, моноолеат сорбитана, триолеат сорбитана, олеат триэтаноламина, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, монопальмитат полиоксиэтиленсорбитана, моностеарат полиоксиэтиленсорбитана, тристеарат полиоксиэтиленсорбитана, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана и триолеат полиоксиэтиленсорбитана.

Состав может также содержать другие фармацевтически приемлемые наполнители. Предпочтительно, состав содержит смачивающий агент, такой как глицерин, сорбитол, гексиленгликоль, мочевина или пропиленгликоль. Предпочтительно, состав содержит смягчитель, такой как вазелин, ланолин, минеральное масло, легкое минеральное масло, стеариновая кислота, циклометикон или диметикон. Дополнительно, наполнители необязательно включают стабилизаторы, консерванты, такие как метилпарабен, создающие pH агенты, такие как гидроксид натрия, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА и ее соли, и буферы.

Состав может также включать другие липофильные жидкости в количестве, достаточном для обеспечения смешиваемости с эфиром дикарбоновой кислоты и/или эфиром монокарбоновой кислоты. Липофильная жидкость может быть смягчающим агентом, таким как ланолиновое масло, минеральное масло, легкое минеральное масло, изостеариновая кислота, сквален, октилдодеканол, фракционированное кокосовое масло, циклометикон или диметикон.

Состав изобретения может быть изготовлен любым способом, известным для изготовления однофазной или мультифазной фармацевтической формулы для топикального применения. Для изготовления мультифазной формулы, такой как эмульсия, например, компоненты водной фазы и масляной фазы могут быть раздельно объединены и перемешаны до достижения гомогенных растворов, и затем водный раствор и масляный раствор могут быть объединены и смешаны, например, сдвиговым смешиванием до образования формулы. Масляная фаза может быть добавлена к водной фазе, или водная фаза может быть добавлена к масляной фазе. Фазы могут быть объединены и перемешаны или при повышенной температуре 50-90°C, или при комнатной температуре между 20-30°C, или при температуре между комнатной и повышенной.

Состав может быть использован в топикальном лечении или профилактике дерматологического нарушения или нарушения слизистой оболочки, которое чувствительно к топикальному применению кортикостероидов.

Примеры таких нарушений включают псориаз, дерматит, такой как атопический, контактный или дерматит рук, экзему и дерматит, вызванный отравлением плющом.

Концентрация кортикостероида в составе подбирается такая, которая обеспечивает противовоспалительный отклик в области кожи или слизистой оболочки, к которой ее применяют. Концентрация сильно зависит от частного нарушения, которое подвергается лечению, индивидуального используемого кортикостероида и других параметров.

Поскольку главной целью изобретения является снижение количества кортикостероида, входящего в систему кровообращения, что является следствием топикального применения кортикостероидов, предпочтительной концентрацией кортикостероида в составе изобретения является такая, которая меньше используемой в настоящее время в топикальных составах, содержащих тот же кортикостероид. Так, например, и клобетазол пропионат, и галобетазол пропионат в топикальных составах в настоящее время доступны в виде кремов или мазей в концентрации 0,05% в/в. Предпочтительная концентрация такого кортикостероида в составе настоящего изобретения меньше 0,05% в/в. Тем не менее, концентрация кортикостероида на том же уровне, что 0,05%, или выше не исключена из круга настоящего изобретения, если это не указано в Формуле изобретения.

В предпочтительном разделе состав изобретения включает концентрацию кортикостероида, такого как клобетазол пропионат или галобетазол пропионат, которая составляет 80% или менее от используемой в настоящее время, именно концентрацию 0,04% или менее. В другом предпочтительном разделе состав включает концентрацию кортикостероида, составляющую 60% или менее от применяемой в настоящее время, именно 0,03% или менее. В другом предпочтительном разделе концентрация составляет 50% или менее от применяемой в настоящее время, именно концентрацию 0,025% или менее. В другом предпочтительном разделе состав изобретения включает концентрацию кортикостероида, составляющую 40% или менее от применяемой в настоящее время, именно 0,02% или менее. В другом предпочтительном разделе состав включает концентрацию кортикостероида, составляющую 20% или менее от применяемой в настоящее время, именно 0/01% или менее. В другом предпочтительном разделе состав включает концентрацию кортикостероида, составляющую 10% или менее от применяемой в настоящее время, именно 0,005% или менее.

Концентрация жидкого масляного компонента состава, содержащего ЭДКК и/или ЭМКК, по меньшей мере, такая, какая требуется для растворения, по крайней мере, 25% полного количества кортикостероида в составе при комнатной температуре в 22°C. В одном разделе концентрация жидкого масляного компонента достаточна для растворения 25-50% кортикостероида, например, примерно 40%. В предпочтительном разделе концентрация жидкого масляного компонента достаточна для растворения 50-60% кортикостероида, например, около 55%. В другом предпочтительном разделе концентрация жидкого масляного компонента достаточна для растворения 60-70% кортикостероида, например, около 65%. В другом предпочтительном разделе концентрация жидкого масляного компонента достаточна для растворения 70-80% кортикостероида, например, около 75%. В другом предпочтительном разделе концентрация жидкого масляного компонента достаточна для растворения 80-90% кортикостероида, например, около 85%. В другом предпочтительном разделе концентрация жидкого масляного компонента достаточна для растворения 90-100% кортикостероида, например, около 95%.

В более предпочтительном разделе концентрация жидкого масляного компонента достаточна для растворения 100% или более кортикостероида формулы при 22°C. Например, концентрация жидкого масляного компонента может составлять от 1,0 до 1,5 раз от той, которая достаточна для растворения полного количества кортикостероида в формуле. Например, концентрация жидкого масляного компонента может быть выше чем в 1,5 раза от той, которая достаточна для растворения полного количества кортикостероида в формуле, такая как между 1,5 и 3,0 раз от той, которая достаточна для растворения количества кортикостероида в формуле. Например, концентрация жидкого масляного компонента может быть выше чем в 3,0 раза от той, которая достаточна для растворения полного количества кортикостероида в формуле. Примеры подходящих концентраций жидкого масляного компонента в терминах количества, требуемого для растворения полного количества кортикостероида в формуле при комнатной температуре, включают 0,25, 0,4, 0,5, 0,75, 1,0, 1,05, 1,15, 1,25, 1,24, 1,45, 2,0, 2/5, 3,0, 3/5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 и 6,0 раз или выше, чем та, которая достаточна для растворения кортикостероида в формуле при 22°C.

Объединенная концентрация ЭДКК и/или ЭМКК в жидком масляном компоненте формулы составляет как минимум около 10% масляного компонента, например, по меньшей мере, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% масляного компонента. В одном предпочтительном разделе ЭДКК и ЭМКК, если они присутствуют, составляют 100% жидкого масляного компонента формулы.

Состав изобретения поддерживает оценку VCA такую же высокую или подобную той в шкале VCA, которая достигается за счет применения предшествующих составов, содержащих более высокие концентрации кортикостероида, такого как суперэффективный кортикостероид. Поскольку шкала VCA является определяющей для локальной эффективности, состав изобретения даже при сильно пониженных концентрациях кортикостероида, как это понятно специалисту в данной области, должен быть в целом также локально эффективен для кожи, как имеющиеся в настоящее время формулы, содержащие более высокие концентрации кортикостероида. Кроме того, благодаря пониженной концентрации кортикостероида в составе сравнительно с предшествующими композициями и сопутствующего снижения количества кортикостероида, способного войти в кровообращение при топикальном применении состава, предполагается, что состав может иметь такую же эффективность, но улучшенную безопасность, сравнительно с предшествующими составами, которые содержат более высокую концентрацию кортикостероида. Таким образом, составы этого изобретения обладают особой применимостью для младенцев и детей при лечении кожных заболеваний, таких как атопический дерматит, а также для взрослых и детей при лечении возобновляющихся или хронических кожных заболеваний, таких как псориаз. Предполагается, что настоящее изобретение обеспечивает эквивалентную или лучшую эффективность в лечении кожных заболеваний, поддающихся стероидам, сравнительно с той, которая обеспечивается доступными в настоящее время топикальными составами, с потенциально сниженными локальными и системными побочными эффектами.

Далее изобретение иллюстрируется следующими неограничительными примерами. В примерах используется галобетазол пропионат в качестве примера суперэффективного кортикостероида, а диэтил себакат используется как пример эфира диэтилкарбоновой кислоты. Понятно, однако, что галобетазол пропионат иллюстративен как пример суперэффективных и эффективных кортикостероидов, что диэтил себакат иллюстративен как ЭДКК, что изопропил миристат иллюстративен как ЭМКК и что любой кортикостероид, особенно суперэффективный или эффективный кортикостероид, ЭДКК или ЭМКК могут быть заменены иллюстрированными галобетазол пропионатом, диэтил себакатом и/или изопропил миристатом с одинаковыми результатами.

Пример 1. Составы

Следующие составы, содержащие суперэффективный кортикостероид галобетазол в форме галобетазол пропионата (ГП), указаны в Таблице 1. Составы от А до D являются формулами изобретения. Состав Е не включен в содержание настоящего изобретения.

Пример 2. Определение насыщенной растворимости и степени насыщения

Насыщенную растворимость галобетазол пропионата в каждом составе от A до D в Примере 1 определяли следующим способом. При температуре 22°C±2°C образцы, содержащие галобетазол в жидком масляном компоненте, компоненты формул от A до D были приготовлены и хранились в стеклянных пробирках. Образцы встряхивали при 395-405 колебаний/мин в течение примерно 72 часов, используя шейкер Burrell WRIST-ACTION® модель 75 (Burrell Scientific, Питтсбург, Пенсильвания). Затем образцы центрифугировали 40 мин при 3500 об/мин и собирали супернатант. Супернатант фильтровали, используя 0,45 мкм шприц-фильтр PTFE ACRODISC® Pall (Pall Corporation, Port Washington/ NY). Отфильтрованные образцы анализировали методом ВЭЖХ, используя обращено-фазную колонку с мониторированием УФ-детектором при 254 нм. Степень ненасыщенности каждого состава галобетазол пропионатом рассчитывали затем, умножая концентрацию (% в/в) жидкого масляного компонента на насыщенную растворимость галобетазола в жидком масляном компоненте и деля на концентрацию галобетазол пропионата в составе.

Данные приведены ниже в Таблице 2.

Пример 3. Определение оценок VCA

Среднюю оценку VCA для каждого состава Примера 1 проводили так, как описано в Dow, патент США №7300669, и определяли полуколичественную индивидуальную оценку по шкале от 0 до 4. Была также определена средняя оценка VCA состава, соответствующего коммерческому продукту «Ultravate» 0,05%; NDC 0072-1400-50 (Bristol-Meyers Squibb Company, Princeton, NJ). В отличие от других тестируемых составов, Ultravate содержит галобетазол пропионат в концентрации 0,05%. При определении средней VCA оценки применялся «слепой» метод оценки тестируемых составов. Результаты приведены в Таблице 3.

Как показано в Таблице 3, каждый состав от A до D настоящего изобретения обеспечивает значение VCA, аналогичное предшествующей формуле Ultravate. Этот высокий уровень VCA, показательный для локального желаемого отклика кортикостероида, достигался даже несмотря на уровень кортикостероида в составах изобретения, значительно более низкий, чем в предшествующих составах такого вида. Состав Е, который содержал такую же концентрацию кортикостероида, что и составы А и D, имел значительно более низкое значение VCA.

Пример 4. Составы лосьонов

Составы лосьонов 4а и 4b настоящего изобретения содержат ингредиенты, показанные в Таблице 4. Эти составы могут быть изготовлены следующим образом.

Отдельно готовится водная фаза. В производственном сосуде смешивают очищенную воду и дигидрат ди-натриевой соли ЭДТА и смесь перемешивают до получения светлого раствора. К смеси затем добавляют сорбитол, метилпарабен и пропилпарабен. Смесь все время перемешивают и нагревают до примерно 75°C. Смесь перемешивают до получения раствора. Затем смесь снимают с нагревательного устройства и оставляют охлаждаться до температуры ниже 40°C, продолжая перемешивать. При перемешивании механической пропеллерной мешалкой к смеси добавляют Carbopol 981 и Pemulen TR-1 и диспергируют. Перемешивание пропеллерной мешалкой продолжают до полного диспергирования и гидратации полимеров.

Отдельно готовится масляная фаза. В сосуде смешивают диэтил себакат и галобетазол пропионат. Смесь перемешивают до получения раствора. При непрерывном перемешивании пропеллерной мешалкой добавляют легкое минеральное масло и моноолеат сорбитана. Перемешивание продолжают до получения раствора.

В отдельном сосуде готовят 1 н. раствор гидроксида натрия.

При перемешивании на высокоскоростном роторе-статоре добавляют к водной фазе масляную фазу, содержащую лекарство (галобетазол пропионат). Перемешивание продолжают до получения гомогенной эмульсии. Затем вместо высокоскоростного ротора-статора используют для перемешивания пропеллерную мешалку. При постоянном перемешивании добавляют подходящее количество раствора гидроксида натрия до pH 5,5±0,5. Пропеллерное перемешивание продолжают до получения гомогенного лосьона.

Пример 5. Данные по стабильности

Состав лосьона готовили по способу Примера 4, используя ингредиенты, поименованные в Таблице 5.

Состав помещали в стеклянный сосуд с навинчивающейся пробкой и тестировали на стабильность при температуре холодильника (5°C), комнатной температуре (25°C) и повышенной температуре (40°C). Тестировали сразу после начала исследования и затем периодически вплоть до 6 месяцев. Описание делали по визуальному наблюдению, измерением pH на калиброванном pH метре, измерением вязкости на Brookfield ротационном вязкозиметре, используя ось маховика 27 и скорость 12 об/мин. Содержание галобетазол пропионата определяли обращено-фазной ВЭЖХ, используя колонку С18 и УФ-детектор. Показатели стабильности для лосьона галобетазола, которые требуются для коммерческого продукта, типично такие, как показано в Таблице 6.

Результаты физического и химического теста на стабильность для этого состава указаны ниже в Таблице 7.

Таблица 7
Условия Время Описание pH Вязкость (сП) Содержание ГП (% от заявленного количества)
Начальные 0 мес от белого до почти белого лосьона 5,1 10833 99,4
5°C 6 мес соответствует 5,1 12285 94,0
25°C 3 мес 5,1 12140 95,3
6 мес 5/1 13215 92,1
40°C 1 мес 5,1 12090 95,1
3 мес 5,1 12090 93,4
6 мес 5,1 12070 92,5

Определили, что содержание ГП в лосьоне находится в пределах типичных спецификаций все время тестирования. Данные Таблицы 6 показывают, что этот продукт для лосьона, как ожидается, будет иметь срок годности 2 года при комнатной температуре, основываясь на хороших результатах, полученных через 6 месяцев при температуре 40°C - экстремальном условии, принятом Food and Drug Administration для 2-годичного времени жизни продукта при комнатной температуре.

Дальнейшие модификации и применения изобретения, описанного здесь, понятны для специалистов в данной области. Предполагается, что такие модификации включены в следующую Формулу изобретения.

1. Фармацевтическая композиция для топикального применения на коже индивидуума, включающая кортикостероид, который представляет собой галобетазола пропионат в концентрации менее чем 0,05% и жидкий масляный компонент, включающий один или более сложных эфиров монокарбоновых и дикарбоновых кислот, где сложные эфиры дикарбоновых кислот выбирают из группы, состоящей из диэтилсебаката и диизопропиладипата, и где сложные эфиры монокарбоновых кислот выбирают из группы, состоящей из изопропилмиристата и изопропилпальмитата, при этом концентрация жидкого масляного компонента составляет от 1,5 до 3 раз, требуемых для полного растворения количества кортикостероида в композиции при температуре 22°C±2°C, и концентрация эфиров в жидком масляном компоненте составляет, по меньшей мере, 10% концентрации жидкого масляного компонента в композиции.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где концентрация кортикостероида составляет 0,04% или менее.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация кортикостероида равна 0,025% или менее.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация кортикостероида равна 0,01% или менее.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой кортикостероид представляет собой галобетазола пропионат в концентрации приблизительно 0,035%.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация жидкого масляного компонента составляет между 1,75 и 2,75 раз относительно требуемой для полного растворения количества кортикостероида в композиции при температуре 22°C±2°C.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация эфиров в жидком масляном компоненте составляет, по меньшей мере, 30% концентрации жидкого масляного компонента в композиции.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой концентрация эфиров в жидком масляном компоненте составляет, по меньшей мере, 50% концентрации жидкого масляного компонента в композиции.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой концентрация эфиров в жидком масляном компоненте составляет, по меньшей мере, 70% концентрации жидкого масляного компонента в композиции.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой концентрация эфиров в жидком масляном компоненте составляет, по меньшей мере, 90% концентрации жидкого масляного компонента в композиции.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой концентрация эфиров в жидком масляном компоненте составляет 100% концентрации жидкого масляного компонента в композиции.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой жидкий масляный компонент содержит эфир дикарбоновой кислоты.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой эфиром дикарбоновой кислоты является диэтилсебакат.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой жидкий масляный компонент содержит эфир монокарбоновой кислоты.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой эфиром монокарбоновой кислоты является изопропилмиристат.

16. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой жидкий масляный компонент содержит сложный эфир дикарбоновой кислоты и сложный эфир монокарбоновой кислоты.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой жидкий масляный компонент содержит диэтилсебацат и изопропилмиристат.

18. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой жидкий масляный компонент дополнительно содержит минеральное масло или легкое минеральное масло.

19. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой кортикостероидом является галобетазол пропионат в концентрации 0,04% или менее, жидкий масляный компонент содержит один или более сложных эфиров дикарбоновых кислот, выбранных из диэтилсебаката и диизопропиладипата, и где концентрация жидкого масляного компонента составляет от 1,5 до 3 раз, требуемых для полного растворения количества кортикостероида в композиции при температуре 22°C±2°C.

20. Способ лечения кожного нарушения, которое исправимо при лечении топикальным кортикостероидом, включающий назначение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-19 и применение к коже такого количества, которое эффективно для облегчения признаков или симптомов нарушения.

21. Способ по п.20, в котором нарушение представляет собой псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, дерматит рук, экзему и дерматит, вызванный отравлением плющом.



 

Похожие патенты:

Изобретение описывает аналоги 5-(тетрадецилокси)-2-фуранкарбоновой кислоты (TOFA) формулы I, где R1 представляет собой -O-R2, R2 независимо представляет собой гетероциклилалкил или галогеналкил; или R1 представляет собой -O-R3-C(O)N(R5)R6, каждый R3 представляет собой алкиленовую цепь и R4 представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный фенил, каждый R5 независимо представляет собой водород, алкил или циклоалкил и каждый R6 представляет собой алкил, циклоалкил, бензил или -R3-C(О)OR4; или любые R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют необязательно замещенный N-гетероциклил, или его фармацевтически приемлемым соли.

Предложена стабильная при хранении безводная композиция для местного лечения псориаза путем нанесения на кожу, включающая гомогенную смесь терапевтически эффективного количества кальции-потрипола в растворенной форме; растворяющую смесь, состоящую из растворителя на основе триглицеридов жирных кислот; вспомогательного растворителя, выбранного из полиоксипропилен-15-стеарилового эфира, полиоксипропилен-11-стеарилового эфира, полиоксипропилен-14-бутилового эфира, полиоксипропилен-10-цетилового эфира, полиоксипропилен-3-миристилового эфира, полиоксипропилен-5-цетета 20; и липофильный усилитель проникновения, выбранный из N-алкилпиперидона, N-алкилпирролидона, такого как N-метилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон или 2-пирролидона; где соотношение растворителя, вспомогательного растворителя и усилителя проникновения находится в диапазоне от 50:25:25 до 75:10:15; и где указанная растворяющая смесь включена в композицию в количестве, достаточном для эффективного растворения указанного кальципотриола, и безводный фармацевтически приемлемый носитель, включающий по крайней мере один парафин.

Изобретение относится к области медицины, а именно к дерматологии, и описывает способ лечения дерматозов, основанный на дезинтоксикации организма пациента путем связывания токсинов с использованием энтеросорбента и их выведением.

Изобретение относится к соединению формулы (I), являющемуся пролекарством метилгидрофумарата (МHF). В формулы (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым N-содержащим гетероарильным производным формулы I или II или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов киназы JAK, в частности JAK3, и могут найти применение для лечения таких заболеваний, как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Изобретение относится к замещенным фосфорсодержащей группой хинолинам формулы (I), которые могут использоваться в медицине , где Ζ представляет собой , V1 и V2 независимо выбраны из водорода или галогена; один из R и R` представляет собой фосфорсодержащий заместитель Q, другой выбран из водорода или метоксила; где фосфорсодержащий заместитель Q представляет собой , А представляет собой О; L представляет собой С1-6алкил; J представляет собой NH или С3-6гетероциклоалкил и J возможно замещен G3; X отсутствует или представляет собой -С(=O)-; Υ отсутствует или представляет собой C1-6алкил; каждый из R1 и R2 независимо выбран из С1-6алкила или С1-6алкокси; G3 представляет собой С1-6алкил, R3S(=O)m-, R5C(=O)- или R3R4NC(=O)-; R3, R4 и R5 независимо выбраны из Η или С1-6алкила; m равен 0-2.

Изобретение относится к новой кристаллической форме N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-6-{[(1R,2S)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]окси}-4-пиримидинил]-1-азетидин-сульфонамида, имеющей рентгеновскую порошковую дифрактограмму, измеренную с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 Å и содержащую по меньшей мере один кристаллический пик со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1; либо содержащую по меньшей мере 2 кристаллических пика со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1; либо содержащую по меньшей мере 3 кристаллических пика со значением 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 и/или 29,1.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение сульфатированной гиалуроновой кислоты для приготовления лекарственного средства для местного применения для лечения воспалительных/вызывающих раздражение заболеваний кожи, выбранных из дерматита, атопического дерматита, фотодерматита, сыпи, витилиго, экземы, псориаза, всех раздражений кожи, связанных с активацией противовоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-7, IL-8, IL-9 и TNF, где гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу в диапазонах от 10 000 Да до 50 000 Да, от 150 000 Да до 250 000 Да и от 500 000 Да до 750 000 Да и степень сульфатации, равную 1.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для лечения распространенного рака предстательной железы у субъекта мужского пола.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой способ лечения псориаза или симптомов, связанных с ним, у субъекта, включающий местное введение на участок кожи субъекта местной композиции, включающей терапевтически эффективное количества агониста α2 адренергических рецепторов и фармацевтически приемлемый носитель, где поверхность кожи подвержена воздействию псориаза или симптома, связанного с ним, или склонна к этому, и где агонистом α2 адренергических рецепторов является бримонидин.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию наружного применения для лечения заболеваний кожи, содержащую бетулин, растительное масло и вспомогательные вещества, отличающуюся тем, что в качестве растительного масла она содержит масло семян тыквы и дополнительно содержит тимол, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к области биотехнологии и может быть применено для регенерации тканей мезодермального происхождения с использованием фибробластов взрослого организма.

Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой косметическую композицию для местного применения в аэрозольном контейнере, где композиция содержит (a) L-аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или ее сложный эфир в количестве от 1% до 20% по массе, (b) воду в количестве от 20% до 60% по массе, (с) низший (C1-C6 алкил) спирт, выбранный из группы, состоящей из этанола, пропанола, изопропанола, н-бутилового спирта и трет-бутилового спирта, в количестве от 20% до 60% по массе, (d) необязательно дерматологически приемлемый эксципиент и (е) аэрозольный пропеллент, где композиция образует аэрозольную пену после выхода из указанного контейнера и где все проценты выражены как массовые проценты по отношению к массе конечной получаемой композиции, и общее количество составляет 100% по массе.

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой терапии в косметологии, и может быть использовано для восстановления структуры кожи лица и шеи. Осуществляют пилинг кожи и вапоризацию озонированным паром.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство для предотвращения или ослабления пигментации, состоящее из соединения формулы (1), его изомера и/или его фармакологически приемлемой соли: , где R1 является незамещенной или замещенной ароматической группой; R2 означает атом водорода, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода, или ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-4 атома углерода; и R3 представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой безводную гелеобразную композицию мупироцина или его фармацевтически приемлемой соли для местного применения для лечения бактериальных инфекций кожи, содержащую липофильную основу, выбранную из группы, состоящей из вазелина, среднецепочечных триглицеридов, изопропилмиристата и их смесей, биоадгезив, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона и полиметакрилатов, и растворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола, пропанола и изопропанола.

Изобретение относится к области биотехнологии и касается способа производств вакцины для профилактики и терапии трихофитоза крупного рогатого скота. Охарактеризованное решение включает засев матрасов культурой гриба Trichopyton verrucosum штамма ТФ-130 Л ВГНКИ на твердую питательную среду.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению водного экстракта надземной части альфредии поникшей (Alfredia cernua (L.) Cass.). Водный экстракт надземной части альфредии поникшей (Alfredia cernua (L.) Cass.) эффективен в качестве антигрибкового средства.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено применение моноклонального антитела против белка лиганда Fas человека (CD95L, или Apo1L, или FasL) или его антиген-связывающего фрагмента для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, связанных с акантолизом кератиноцитов, в особенности для профилактики и/или лечения пузырчатки (пемфигуса), где антитело содержит аминокислотные последовательности CDR антитела NOK-2, F919-7-3, F918-9-4 или F919-9-18 или продуцируется гибридомой ATCC PTA-5045, ATCC PTA-5533, ATCC PTA-5534 или ATCC PTA-5535.

Изобретение относится к биотехнологии, а именно к пептиду для стимуляции синтеза Hsp70 (белок теплового шока 70) или для защиты кожи от ультрафиолетового излучения. Пептид может быть представлен пептидом с общей формулой R1-AA1-AA2-AA3-AA4-R2, его стереоизомерами, их смесью и/или их косметически или фармацевтически приемлемой солью.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию наружного применения для лечения заболеваний кожи, содержащую бетулин, растительное масло и вспомогательные вещества, отличающуюся тем, что в качестве растительного масла она содержит масло семян тыквы и дополнительно содержит тимол, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.

Фармацевтическая композиция для топикального применения на коже индивидуума включает кортикостероид, представляющий собой галобетазола пропионат в концентрации менее чем 0,05 и жидкий масляный компонент, включающий один или более сложных эфиров монокарбоновых и дикарбоновых кислот. Сложные эфиры дикарбоновых кислот выбирают из группы, состоящей из диэтилсебаката и диизопропиладипата. Сложные эфиры монокарбоновых кислот выбирают из группы, состоящей из изопропилмиристата и изопропилпальмитата. Концентрация жидкого масляного компонента составляет от 1,5 до 3 раз, требуемых для полного растворения количества кортикостероида в композиции при температуре 22°С±2°С, и концентрация эфиров в жидком масляном компоненте составляет, по меньшей мере, 10 концентрации жидкого масляного компонента в композиции. Также описан способ лечения кожного нарушения. Изобретение обеспечивает уменьшение побочных эффектов при использовании галобетазола. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 7 табл., 5 пр.

Наверх