Способ получения циннаризина


 


Владельцы патента RU 2570112:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет" (RU)

Изобретение относится к способу получения (E)-1-(дифенилметил)-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазина (циннаризина). Способ заключается в Fe-катализируемом сочетании 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина, с фенилмагнийгалогенидом в апротонном растворителе в атмосфере инертного газа в присутствии соли железа (III). Технический результат - высокий выход циннаризина (до 90%), низкая стоимость и малотоксичность катализатора. 5 з.п. ф-лы, 6 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения (E)-1-(дифенилметил)-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазина (циннаризина).

Циннаризин - лекарственный препарат, относящийся к группе блокаторов кальциевых каналов. Он обладает сосудорасширяющим эффектом, улучшает мозговое и периферическое кровообращение, проявляет антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, понижает тонус симпатической нервной системы. Циннаризин применяют при атеросклерозе сосудов головного мозга, ишемическом инсульте, черепно-мозговых травмах, головокружении, морской болезни, мигрени и других заболеваниях [Calcium Regulation by Calcium Antagonists. (ACS Symp.201). Ed. R.G. Rahwan, D.T. Witiak, 1982; Singh B.N. Br. J. Clin. Pharmacol. 1986, 21, 109S; Shupak A., Doweck I., Gordon, C.R., Spitzer O. Clin. Pharmacol. Ther. 1994, 55,670].

Результаты изобретения могут быть использованы в химии, медицинской химии и фармакологической промышленности.

Известны способы получения циннаризина на основе взаимодействия 1-(дифенилметил)пиперазина с циннамилхлоридом или коричным альдегидом, а также циннамилпиперазина с бензгидрилхлоридом или бромидом [Janssen P.A.J, патент US 2882271 (1959); Janssen P.A.J, патент DE 1086235 (1960); Weiler P. патент CH 605873 (1978); Wang J., Guan J., Li X., Xiao H., Jiang X. патент CN 103254152 (2013)]. Способы характеризуются недостаточно высоким выходом и использованием относительно труднодоступных циннамилсодержащих предшественников.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по типу металлокатализируемой реакции сочетания и взятому за прототип является способ получения циннаризина на основе трехкомпонентного сочетания с участием стирола, параформальдегида и 1-(дифенилметил)пиперазина в присутствии катализатора Pd(Xantphos)Cl2 [Xie Y., Hu J., Wang Y., Xia C, Huang H. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20613].

Данный метод имеет следующие недостатки:

- недостаточно высокий выход циннаризина (75%);

- высокая стоимость и токсичность Pd-катализатора.

Задачей изобретения является создание более эффективного и практичного способа получения циннаризина с более высоким выходом.

Указанная задача решается тем, что циннаризин (1) получают, согласно изобретению, Fe-катализируемым сочетанием 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), полученного аллилированием 1-(дифенилметил)пиперазина промышленно доступным (E)-1,3-дихлорпропеном (3), с фенилмагнийгалогенидом в апротонном растворителе в атмосфере инертного газа в присутствии соли железа (III).

Способ осуществляют следующим образом. Смесь 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), катализатора [соли железа (III)] в апротонном растворителе и 0.5-3 М раствора фенилмагнийгалогенида в органическом растворителе (предпочтительно 1-2 М раствор PhMgCl в ТГФ) перемешивают при температуре от минус 40°С до плюс 50°С (предпочтительно при 0-25°С) в течение 0.1-8 ч (предпочтительно в течение 1-2 ч) в атмосфере инертного газа при следующем мольном соотношении реагентов [1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазин]: [соль железа (III)]: [фенилмагнийгалогенид] = 1:0.001-0.1:1-4 (предпочтительно 1:0.02:1.8).

В качестве катализатора используют соли железа (III), в частности Fe(acac)3, FeCl3, Fe(acac)2Cl, Fe(acac)Cl2, Fe(Pv)3 [предпочтительно Fe(acac)3] (асас=ацетилацетонат, Pv-пивалат).

В качестве апротонного растворителя используют простые эфиры [тетрагидрофуран (ТГФ), диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим), диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диоксан] или их смеси с амидными растворителями [N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (ДМА)] (предпочтительно смесь ТГФ и NMP в объемном соотношении 300:1).

Пример 1. Получение 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2). К суспензии 1.22 г (0.011 моль) (Е)-1,3-дихлорпропена (3) и 2.07 г (0.015 моль) K2CO3 в 50 мл абсолютного ацетонитрила добавили 2.52 г (0.01 моль) 1-(дифенилметил)пиперазина (4). Перемешивали 0.5 ч при комнатной температуре, затем еще 4 ч при кипении до полной конверсии амина (4) (контроль методом ГЖХ). После охлаждения раствор фильтровали, осадок промывали этилацетатом и объединенные органические слои концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, гексан - этилацетат, 9:1→7:3). Выход 2.74 г (84%), бесцветные кристаллы, т.пл. 70-71°С. ИК спектр, ν, см-1: 2808, 2767, 1491, 1450, 1288, 1137, 1009, 947, 760, 706. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 2.47 уш. с (8Н, CH2N), 2.99 д (2Н, СН2СН=, J 7 Гц), 4.22 с (1Н, Ph2CH), 5.96 д.т (1Н, СН2СН=, Jтpанc 13.2,7 Гц), 6.11 д (1Н, С1СН=, Jтpанc 13.2 Гц), 7.15 т (2Н, СНаром, J73 Гц), 7.25 т (4Н, СНаром, J 7.3 Гц), 7.40 д (4Н, СНаром, J 73 Гц). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 51.62 (2CH2N), 53.02 (2CH2N), 58.12 (СН2СН=), 76.04 (Ph2CH), 120.55 (ClCH=), 126.86 (2СНаром), 127.80 (4СНаром), 128.39 (4СНаром), 129.92 (СН2СН=), 142.54 (2Саром). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 326 (4) [М]+, 167 (39), 165 (23), 161 (31), 159 (100), 152 (17), 132 (16), 123 (25), 75 (25), 56 (13), 42 (17). Найдено [М]+ 326.1542. C20H23ClN2. Вычислено М 326.1550.

Пример 2. Получение (E)-1-(дифенилметил)-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазина (циннаризина) (1). К раствору 0.327 г (1 ммоль) 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), 7 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)3 в смеси 3 мл ТГФ и 0.01 мл NMP медленно добавили по каплям при 0°С в атмосфере аргона 0.9 мл 2 М раствора PhMgCl в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем приливали 2 мл воды и 8 мл этилацетата, органический слой отделяли, водный слой обрабатывали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили Na2SO4 и концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, гексан - этилацетат, 9:1→3:1). Выход 0.331 г (90%), бесцветные кристаллы, т. пл. 120-121°С. ИК спектр, ν, см-1: 2809, 2768, 1492, 1450, 1143, 964, 749, 742, 707, 692. Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 2.52 уш.с (8Н, CH2N), 3.15 д (2Н, СН2СН=, J7 Гц), 4.23 с (1Н, Ph2CH), 6.26 д.т (1Н, СН2СН=, Jтpанc 15.9, 7 Гц), 6.49 д (1Н, PhCH=, Jтpанc 15.9 Гц), 7.13-7.28 м (9Н, СНаром), 7.34 д (2Н, СНаром, J 7.3 Гц), 7.40 д (4Н, СНаром, J 7.3 Гц). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 51.74 (2CH2N), 53.33 (2CH2N), 60.92 (СН2СН=), 76.08 (Ph2CH), 126.21 (2СНаром), 126.37 (СН2СН=), 126.80 (2СНаром), 127.36 (СНаром), 127.82 (4СНаром), 128.36 (4СНаром), 128.44 (2СНаром), 132.98 (PhCH=), 136.82 (Саром), 142.62 (2Саром). Масс-спектр, m/z (10ТН, %): 368 (1.2) [М]+, 251 (14), 202 (15), 201 (100), 167 (26), 165 (12), 152 (10), 118 (7), 117 (66), 115 (23), 91 (12). Найдено [М]+368.2249. C26H28N2. Вычислено М 368.2252.

Пример 3. Получение циннаризина (1). К раствору 0.327 г (1 ммоль) 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), 6 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)2Cl в смеси 3 мл ТГФ и 0.01 мл NMP медленно добавили по каплям при 0°С в атмосфере аргона 0.9 мл 2 М раствора PhMgCl в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 0.325 г (88%).

Пример 4. Получение циннаризина (1). К раствору 0.327 г (1 ммоль) 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), 7 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)3 в 3 мл ТГФ медленно добавили по каплям при 0°С в атмосфере аргона 0.9 мл 2 М раствора PhMgCl в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 0.313 г (85%).

Пример 5. Получение циннаризина (1). К раствору 0.327 г (1 ммоль) 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), 7 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)3 в смеси 3 мл диглима и 0.01 мл ДМА медленно добавили по каплям при 0°С в атмосфере аргона 0.9 мл 2 М раствора PhMgCl в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 0.325 г (88%).

Пример 6. Получение циннаризина (1). К раствору 0.327 г (1 ммоль) 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), 7 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)3 в смеси 3 мл ТГФ и 0.01 мл NMP медленно добавили по каплям при 0°С в атмосфере аргона 2 мл 1 М раствора PhMgBr в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 0.319 г (87%).

Предлагаемый способ имеет следующие преимущества:

- более высокий выход циннаризина (до 90%);

- низкая стоимость и малотоксичность катализатора.

1. Способ получения циннаризина, включающий металлокатализируемую реакцию сочетания, отличающийся тем, что циннаризин получают Fe-катализируемым сочетанием 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина с фенилмагнийгалогенидом в апротонном растворителе в атмосфере инертного газа в присутствии соли железа (III).

2. Способ получения циннаризина по п. 1, отличающийся тем, что апротонный растворитель выбирают из группы, включающей тетрагидрофуран, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диоксан, или используют их смеси с амидными растворителями N-метилпирролидоном, N,N-диметилформамидом, N,N-диметилацетамидом.

3. Способ получения циннаризина по п. 1, отличающийся тем, что соль железа (III) выбирают из группы, включающей Fe(acac)з, FeCl3, Fe(acac)2Cl, Fe(acac)2Cl, Fe(Pv)3.

4. Способ получения циннаризина по п. 1, отличающийся тем, что в качестве фенилмагнийгалогенида используют PhMgCl.

5. Способ получения циннаризина по п. 1, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя используют смесь тетрагидрофурана и N-метилпирролидона в объемном соотношении 300:1.

6. Способ получения циннаризина по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что в качестве соли железа (III) используют Fe(acac)3.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 2-аминометилстиролов. Для получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы где R=CH2OCH2, R=o-C6H4, R=(CH2)3 или R=(CH2)2, изохинолин восстанавливают до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и (Ph3P)3RuCl2.

Изобретение относится к соединению структурной формулы I, которое может быть использовано для защиты кардиомиоцитов или для профилактики или лечения заболевания или расстройства, связанного с апоптозом кардиомиоцитов.

Изобретение относится к способу получения N-замещенных тиоморфолинов формулы (I), в котором дивинилсульфид подвергается взаимодействию с аминосубстратом (пропиламин, анилин, о-, р-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид) в присутствии катализатора PdCl2-CF3COOH-PPh3 при мольном соотношении дивинилсульфид : аминосубстрат : PdCl2 : CF3COOH : PPh3 = 10 : 10: (0.3-0.7) : (1.5-3.5) : (0.3-0.7), при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в течении 38-42 ч в толуоле.

Изобретение относится к способу получения N-замещенных тиоморфолинов формулы (I), в котором дивинилсульфид подвергается взаимодействию с аминосубстратом (пропиламин, анилин, о-, р-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид) в присутствии катализатора PdCl2-CF3COOH-PPh3 при мольном соотношении дивинилсульфид : аминосубстрат : PdCl2 : CF3COOH : PPh3 = 10 : 10: (0.3-0.7) : (1.5-3.5) : (0.3-0.7), при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в течении 38-42 ч в толуоле.

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения N-арилпирролидинов и N-арилпиперидинов. N-арилпирролидины и N-арилпиперидинов являются синтонами в производстве фармацевтических препаратов, агрохимикатов, гербицидов, фунгицидов, красителей и т.д.

Изобретение относится к новым стирольным производным, имеющим структурную формулу (А) в виде геометрических изомеров или таутомеров, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения циклогексана и его производных общей формулы R=H, . .

Изобретение относится к способу получения гетероциклического соединения, который включает: реакцию смеси 1-метилпиперазина и 5-галоген-2-нитроанилина в первом растворителе и при первой температуре в диапазоне от около 90°С до около 110°С с получением соединения формулы VIH: где первый растворитель содержит спирт; охлаждение смеси, содержащей соединение формулы VIH, до второй температуры в диапазоне от около 85°С до около 95°С; добавление к смеси объема второго растворителя, отличного от первого растворителя, где второй растворитель содержит воду; и образование взвеси соединения формулы VIH; где второй растворитель нагревают до второй температуры.

Изобретение относится к способу получения циклоалкиламинов общей формулы Alk-R, где , , , , , , , Способ осуществляют путем взаимодействия циклического кетона с производным амина и муравьиной кислотой в присутствии катализатора.

Изобретение относится к новому химическому соединению - гидрохлориду N-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамиду формулы Изобретение также относится к лекарственным средствам.

Изобретение относится к способу получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы: , где R=CH2OCH2, R=o-C6H4, R=(CH2)3 или R=(CH2)2. Способ проводят следующим образом - изохинолин восстанавливают до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и дихлоро(3-фенил-1H-инден-1-илиден)бис(трициклогексилфосфин)рутения. Полученный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин однореакторно без растворителя под действием соответствующего дигалогенида и щелочи переводят в целевой продукт. При этом дигалогенид выбирают из 2,2′-дихлороэтилового эфира, α,α-дихлоро-о-ксилола, 1,4-дибромбутана или 1,5-дибромпентана, а щелочь - из гидроксида натрия или гидроксида калия. Изобретение обеспечивает улучшение технологического процесса получения 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент, проводимого в мягких условиях, не требующих сложного оборудования, инертной атмосферы, дорогих и токсичных реагентов, с выходом 72-76% на исходный изохинолин. 2 з.п. ф-лы, 4 пр.
Наверх