Противосудорожное средство



Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство
Противосудорожное средство

 


Владельцы патента RU 2572711:

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" (RU)
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к используемым при эпилепсии. Техническим результатом изобретения является повышение противосудорожной активности. Технический результат достигается применением дигидрохлорида 9-диалкил аминоэтил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]-бензимидазола общей формулы

где a) NR2 = пирролидино;

б) NR2 = морфолино,

в качестве соединения, обладающего противосудорожной активностью. Соединение может быть использовано для изготовления противосудорожного средства. 1 з.п. ф-лы, 8 ил., 1 табл.

 

Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к используемым при эпилепсии. Эпилепсия - это хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными непровоцируемыми приступами нарушения двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций, возникающими вследствие чрезмерных нейронных разрядов [Реабилитация детей с эпилепсией: Методическое пособие / О.В. Халецкая, В.А. Воробьева, Н.В. Караштина, О.В. Конурина. Н. Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2001. С. 3].

В настоящее время фармакотерапия эпилепсии является одной из актуальных медицинских проблем. При этом за последние 15 лет в России не было зарегистрировано ни одного нового оригинального противоэпилептического препарата.

По данным Международной противоэпилептической лиги (МПЭЛ), в Западной и Центральной Европе эпилепсией страдают 6 млн. человек, в течение ближайших 20 лет предположительно будут болеть около 15 млн. Соответствующие цифры для России ориентировочно составляют около полумиллиона больных эпилепсией, при заболеваемости 54 тыс. в год [Зенков Л.Р. Лечение эпилепсии / Под ред. чл.-корр. РАМН Н.Н. Яхно. М., 2001. С. 8].

Альтернативные методы лечения только в редких случаях оказываются эффективными, при этом не существует профилактических мер по предотвращению развития эпилепсии. Противоэпилептические препараты первого и второго поколений представляются эффективными только в купировании остро возникающих приступов, а также некоторых симптомов, связанных с хроническим течением болезни [Белоусов Ю.Б. и др. Клинико-экономическая оценка эффективности лечения больных с эпилепсией // Качественная клиническая практика. - 2002. - №. 3. - С. 54-59].

Известны средства, используемые при эпилепсии - карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, этосуксимид, диазепам [Зенков Л.Р. Фармакологическое лечение эпилепсии // Русский медицинский журнал. - 2000. - Т. 8. - №. 10. - С.411-417].

Однако они вызывают серьезные побочные эффекты, которые связаны с воздействием на нервную систему и психическую сферу, а также прямым токсическим действием на внутренние органы. К наиболее частым побочным реакциям относятся: сонливость, снижение памяти, внимания, работоспособности, головокружение, тошнота, влияние на желудочно-кишечный тракт и печень, кроветворную систему, а также другие проявления, свойственные каждому препарату в отдельности [Glauser Т., Ben-Menachem E., Bourgeois В., Cnaan A., Chadwick D., Guerreiro С, et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial. monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia. - 2006. - V. 47. - P. 1094-120]. Значительная выраженность этих проявлений и плохая переносимость напрямую отражается на качестве жизни пациентов и часто являться поводом для поиска альтернативного препарата.

Известны средства - этосуксимид [Evason К. et al. Anticonvulsant medications extend worm life-span // science. - 2005. - T. 307. - №. 5707. - C. 258-262.], фенитоин [Rajasekhar K. K. et al. Comparative study of conventional and microwave induced synthesis of selected heterocyclic molecules // International Journal of ChemTech Research. - 2010. - T. 2. - №. 1.], примидон [Bogdanov G.N. et al. [Anticonvulsants as bioantioxidants under stress conditions] // Biomeditsinskaia khimiia. - 2008. - T. 55. - №. 4. - C. 519-524.], бензодиазепины [Narayana B. et al. Synthesis of some new substituted triazolo [4, 3-a] [1, 4] benzodiazepine derivatives as potent anticonvulsants //European journal of medicinal chemistry. - 2006. - T. 41. - №. 3. - C. 417-422.] и др. относящиеся к гетероциклическим структурам.

Известны средства с ГАМК-эргическим действием (прогабид, тиагабин) [Sato К. et al. An analysis of anticonvulsant actions of GABA agonists (progabide and baclofen) in the kindling model of epilepsy // Epilepsy research. - 1990. - T. 5. - №. 2. - С.117-124.] [Winhusen Т.M. et al. A placebo-controlled screening trial of tiagabine, sertraline and donepezil as cocaine dependence treatments //Addiction. - 2005. - T. 100. - №. s1. - C. 68-77].

Однако данные препараты проявляют значительную токсичность и могут обладать проконвульсивной активностью [Stahl, S. Stahl′s Essential Psychopharmacology: Prescriber′s Guide. Cambridge University Press: New York, NY. 2009. pp. 523-526].

Наряду с этим обнаружены производные бензимидазола, проявляющие агонистическое взаимодействие с ГАМК-А рецепторами [Larsen J. S. et al. Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex: пат. 8492408 США. - 2013.]. Данный класс веществ рассматривается как высокоперспективный в отношении поиска новых антиконвульсивных средств [Jain P. et al. Design, synthesis and biological evaluation of some novel benzimidazole derivatives for their potential anticonvulsant activity //Archives of pharmacal research. - 2010. - T. 33. - №. 7. - C. 971-980].

Наиболее часто применяемым противосудорожным средством, рекомендуемым ВОЗ при эпилепсии, является вальпроат натрия [Зенков Л.Р. Фармакологическое лечение эпилепсии // Русский медицинский журнал. - 2000. - Т. 8. - №. 10. - С. 411-417].

Вальпроат натрия эффективно подавляет коразоловые судороги.

Однако его противосудорожная активность остается недостаточно высокой.

Техническим результатом изобретения является повышение противосудорожной активности.

Технический результат достигается применением дигидрохлорида 9-диалкил аминоэтил-2-(4-фторфенил) имидазо[1,2-а]-бензимидазола общей формулы

где a) NR2 = пирролидино;

б) NR2 = морфолино,

в качестве соединения, обладающего противосудорожной активностью.

Соединение может быть использовано для изготовления противосудорожного средства.

Дигидрохлорид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а] бензимидазола и дигидрохлорид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а] бензимидазола известны как проявляющие обезболивающее действие (патент РФ №2412187, МПК C07D 487/04, 2011 г.) и каппа-опиоидную агонистическую активнось (патент РФ №2413512, МПК А61К 31/4188, 2011 г.). В предлагаемом случае соединения проявляют противосудорожное действие, новое в ряду имидазо[1,2-а]бензимидазола.

Ниже приведены испытания противосудорожной активности соединений I.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объекты исследования: соединение РУ-1205 (дигидрохлорид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола) и РУ-1203 дигидрохлорид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а] бензимидазола, синтезированные в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета (НИИ ФОХ ЮФУ). Эксперименты проводились в соответствии с правилами лабораторной практики (GLP), со статьей 11 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (Собрание законодательства Российской Федерации, 2010, №16, ст. 1815; №31, ст. 4161), «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» под ред. Р.У. Хабриева, М. ОАО «Издательство «Медицина», 2005. (М., 2005).

Исследования проводились на 130 самцах белых нелинейных мышей массой 20-22 г, содержащихся в условиях вивария (температура 22-24°C, относительная влажность воздуха 40-50%) с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных в соответствии с ГОСТ Р 50258 92 [1993], с соблюдением правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ, регламентированных ГОСТ Р 51000.3 96 [1996] и ГОСТ Р 51000.4 96 [1996], а также правил и Международных рекомендаций «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» [European convention for the protection of vertebral animals used for experimental and other scientific purpose: Council of Europe 18.03.1986. - Strasbourg, 1986. - 52 p].

Противосудорожная активность оценивалась на стандартной модели эпилептогенеза, вызванного подкожным введением антагониста ГАМК рецепторов коразолом («SIGMA», США) [Swinyard, 1969].

Изучаемые вещества вводились внутрибрюшинно в диапазоне доз 0,1-20,0 мг/кг. Группа позитивного контроля получала вальпроат натрия («Конвулекс», Австрия) в диапазоне доз 50-300 мг/кг. Группе негативного контроля инъецировался эквивалентный объем растворителя (дистиллированная вода). Противосудорожная активность веществ оценивалась по способности предотвращать развитие клонических судорог продолжительностью более 3 секунд.

Для исследуемых соединений и эталонного препарата определялись величины ЭД50 методом наименьших квадратов.

Острая токсичность изучалась на 60 белых нелинейных мышах-самцах массой 18-22 г при внутрибрюшинном введении. Расчет ЛД50 производили по классическому методу Личфилда-Вилкоксона с использованием регрессионной статистики (Microsoft Excel), позволяющей рассчитывать этот показатель на основе результатов фармакологических испытаний изучаемых веществ по тестам с альтернативной формой реакции.

В качестве интегрального показателя условной широты терапевтического действия (ТИ) использовался условный терапевтический индекс соединений, который рассчитывался как отношение ЛД50 к ЭД50.

Электрофизиологические исследования проводились на белых нелинейных крысах обоего пола, весом 200-250 г. в НИИ нейрокибернетики им. А.Б. Когана ЮФУ. Эксперименты выполнялись в области соматосенсорной коры крыс по методу [Сухов, 1992].

Для исследования влияния новых соединений на формирование нормальной и патологической ритмики мозга крыс использовалась методика микроаппликации 30,5 мкМ раствора РУ-1205 и 23,7 мкМ раствора РУ-1203 в объеме 1 мкл. Микроаппликация производилась методом локального введения на расстоянии до 100 мкм от регистрирующих микроэлектродов на глубине 1000 мкм. Объем вводимых веществ составлял доли микролитра, время микроаппликации занимало ≈30 секунд.

Для исследования противоэпилептических свойств соединений РУ-1205 и РУ-1203 использовали метод искусственного генеза эпиактивности с помощью электрической стимуляции поверхности мозга (ритмическая стимуляция током с параметрами: напряжение 120 В, длительность 10 с, частота стимуляции 10 Гц).

Для усиления биоэлектрической активности использовался 10 канальный усилитель УБС 1/10 (Россия) с полосой пропускания от 0,1 Гц до 2000 Гц. Регистрация фоновой фокальной и вызванной биоэлектрической активности проводилась на жесткий магнитный диск ЭВМ с помощью 16-канального АЦП L-761 (L-Card, Россия) с частотой дискретизации сигнала 1 кГц. Для стимуляции использовались электростимуляторы ЭСЛ-2 (Россия), ГЭФИ-3-БУ (Россия). Управление стимуляцией производилось через TTL выходы платы L-761 (L-Card, Россия) и задавалось программно.

Для обработки и анализа электрической активности использовались методы статистического анализа временных рядов: спектры мощности, спектры когерентности, фазовые кросспектры с помощью программ Spectrum [Строкун], DataViewRus [Гусач] и Statistica 5.0. Значимость различий между выборками оценивалась по критерию знаков (p<0,05) [В.Ю. Урбах, 1963]. При построении диаграмм и графиков использовали пакет программ MS Exel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПЫТАНИЙ

В тесте судорог, вызванных коразолом, соединения РУ-1205 (2-(4-фторфенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазол) и РУ-1203 (2-(4-фторфенил)-9-пирролидиноэтилимидазо[1,2-а] бензимидазол) проявляли дозозависимое противосудорожное действие и статистически значимо предотвращали развитие клонических припадков продолжительностью более 3 секунд (p<0,05).

На рисунке 1 показано дозозависимое влияние соединения РУ-1205, РУ-1203 и вальпроата натрия на развитие клонических судорог, вызванных подкожным введением коразола (СI 95% обозначены пунктирной линией). В результате эксперимента было показано, что медианная антиконвульсивная активность соединений РУ-1205 (ЭД50=8,4 мг/кг) и РУ-1203 (ЭД50=10,5 мг/кг) превышает активность вальпроата натрия (ЭД50=107,0 (мг/кг) в 12 и 10 раз соответственно.

В таблице 1 приведены величина антиконвульсивной активности (ЭД50), показатель острой токсичности (ЛД50) и терапевтический индекс (ТИ=ЛД50/ЭД50) исследуемого вещества РУ-1205 и вальпроата натрия на модели коразоловых судорог. Расчеты показали, что терапевтический индекс соединения РУ-1205 составляет 36,6, то есть в 8,5 раз выше по сравнению референтным препаратом. Терапевтический индекс соединение РУ-1203 составляет 29,8, то есть в 7 раз выше, чем у вальпроата натрия. Полученные данные свидетельствует об относительно высокой терапевтической безопасности указанных соединений.

ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЙ РУ-1203 И РУ-1205 НА ФОНОВЫЙ РИТМОГЕНЕЗ

На рис. 2 показано влияние соединения РУ-1203 на формирование фоновой фокальной ритмики в отдельных соматосенсорных корковых колонках мозга крысы. А - до локальной микроаппликации. Б - 2 мин после введения. В - 5 мин после введения. Обозначения: К1 и К2 верхние (500 мкм) и нижние (1400 мкм) слои, соответственно, контрольной (соседней) корковой колонки; КЗ и К4 - верхние (400 мкм) и нижние (1500 мкм) слои нейронной колонки, в которую производилась микроаппликация 23,7 мкМ раствора соединения РУ-1203.

В ходе электрофизиологических исследований регистрировалась альфа подобная (8-12 Гц) ритмическая активность коры головного мозга крысы, что соответствует спокойному, дремотному состоянию животного. На рисунке 2А можно увидеть устойчивое развитие альфа ритмики в отдельных колонках соматосенсорной коры крысы, полученное в условиях до микроаппликации исследуемых веществ.

Соединение РУ-1203 (23,7 мкМ раствора в объеме 1 мкл) в непосредственной близости от регистрирующих каналов лишь на непродолжительное время (1-2 мин) в незначительной степени изменяет частотные характеристики фоновой ритмики (Рис. 2Б). Однако после 5 мин наблюдений доминирование альфа ритмики восстанавливается (Рис. 2В).

На рис. 3 представлены спектры мощности фокальной фоновой активности корковых нейронных колонок до и после локальной микроаппликации соединения РУ-1203. А - до локальной микроаппликации. Б - 2 мин после введения. В - 5 мин после введения.

Обозначения: К1 и К2 верхние (500 мкм) и нижние (1400 мкм) слои, соответственно, контрольной (соседней) корковой колонки; К3 и К4 - верхние (400 мкм) и нижние (1500 мкм) слои нейронной колонки, в которую производилась микроаппликация 23,7 мкМ раствора соединения РУ-1203.

На Рис. 3А представлена соответствующая гистограмма спектра мощности полученной электокортикограммы (ЭКоГ). На данном рисунке видно, что преобладающая фоновая ритмика имеет частоту 9 Гц.

Рассчитанные спектры мощности для представленной на Рис. 2Б и 2В ЭКоГ изображены на рисунках 3Б и 3В. Можно отметить, что в течение 1-2 мин после введения соединения РУ-1203 доминирующими частотами являются 1, 6, 9 и 12 Гц (Рис. 3Б). После 5 мин наблюдений ритмическая активность, почти восстановилась до исходного уровня, где ведущими частотами являются 1 и 9 Гц (Рис. 3В).

На рис. 4 показана фоновая фокальная активность сразу после введения соединения РУ-1205 (3,5 мкМ раствор). Микроаппликация раствора осуществлялась в непосредственной близости от К1 и К2. Обозначения те же.

Микроаппликация вещества РУ-1205 вызывала статистически значимое подавление амплитудных характеристик фокальной фоновой ритмики и изменение частотных параметров с ведущей частотой - 5 Гц.

Спустя 3 мин после введения соединения РУ-1205 в соответствии с рис. 5 можно отметить появление медленных (около 1 Гц) осцилляции на К1 и К2 (опытная нейронная колонка) и более высокочастотной ритмики на К3 (контрольная нейронная колонка, находящаяся на удалении 1000 мкм от опытной). После 5 мин наблюдений можно отметить тенденцию к восстановлению фокальной фоновой ритмики до исходного уровня (рис. 6).

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ РУ-1203 И РУ-1205 НА МОДЕЛИ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ ПОВЕРХНОСТИ МОЗГА

На рис. 7 показано антиэпилептическое действие соединения РУ-1203, выявленное в условиях предварительной ритмичной (10 Гц) стимуляции поверхности мозга (в течение 10 с) электрическим током (12 В). А - Электрокортикограмма отдельной нейронной колонки до и после электрической стимуляции перед микроаппликацией соединения РУ-1203. Б - до и после предварительной электрической стимуляции спустя минуту с момента введения соединения РУ-1203. В - до и после предварительной электрической стимуляции спустя 5 минут с момента введения РУ-1203. С* - Электрокортикограмма выделенного участка и рассчитанные спектры мощности. Обозначения: К1 и К2 верхние (400 мкм) и нижние (1500 мкм) слои, соответственно, нейронной колонки, в которую производилась микроаппликация 23,7 мкМ раствора соединения РУ-1203. Стрелками обозначено время стимуляции.

На рис. 7 видно, что перед электрической стимуляцией наблюдается формирование альфа-поподобной фоновой ритмики, а после электрической стимуляции в верхних и нижних слоях корковой колонки развиваются высокоамплитудные эпиразряды. Длительность вызванной эпиактивности составляет 16 с. Далее происходит постепенное восстановление фокальной активности, но с наличием тета-подобной ритмики, соответствующей стрессовому состоянию мозга крыс.

Соединение РУ-1203 статистически значимо устраняет эпилептиформные разряды, вызванные электрической стимуляцией (рисунок 7Б). На этом рисунке видно, что в течение 1-2 минут наблюдения после локального введения вещества в той же модели формирования эпилептиформного очага развитие эпиактивности не наблюдается.

Дальнейшие наблюдения (5-6 минут после введения соединения РУ-1203) показывают, что сразу после электрической стимуляции в отдельной нейронной колонке соматосенсорной коры не только не появляются эпилептиформные разряды, но устойчиво развивается альфа-подобная ритмическая активность, соответствующая спокойному или дремотному состоянию животного (рисунок 7В). Для более весомой достоверности этого факта на рисунке 8В рамкой выделен фрагмент (С*) альфа-веретена, а на рисунке 8С* приведены развернутый вариант этого отрезка ЭКоГ с амплитудными и временными отметками и его гистограмма спектра мощности. Важно отметить, что на гистограмме спектра мощности ведущей частотой является 9 Гц.

На рис. 8 показано влияние соединения РУ-1205 на развитие эпилептиформной активности, вызванной электрической стимуляцией поверхности мозга. А - до микроаппликации испытуемого вещества. Б - сразу после микроаппликации соединения РУ-1205 (0,457 мМ раствор) в нейронные колонки соматосенсорной коры крыс. В - 6 минут после внутрикорковой микроаппликации вещества. Г - 12 минут после локального введения соединения РУ-1205. Обозначения: К1 - верхние (500 мкм) и К2 - нижние (1300 мкм) слои соматосенсорной коры крыс.

Представлены данные, свидетельствующие о антиэпилептиформных свойствах соединения РУ-1205, которые были выявлены на модели эпилептиформной активности, вызванной электрической стимуляцией поверхности мозга животного.

На рисунке видно, что электрическая стимуляция приводит к длительной (более 40 с) эпилептиформной активности, как в верхних, так и нижних корковых слоях. Важно отметить, что на завершающей стадии эпилептиформной активности можно наблюдать более высокоамплитудные, но с меньшей частотой осцилляции фокального потенциала.

Микроаппликация раствора соединения РУ-1205 полностью блокирует развитие эпилептиформной активности после электрической стимуляции поверхности мозга, что говорит об антиэпилептических свойствах соединения (рисунок 8Б). Аналогичные результаты были получены у 10 животных, при этом средние величины статистически значимо отличаются от контрольных показателей (p<0,05).

Продолжительность действия соединения РУ-1205 составляет 5 минут с последующим угасанием эффекта (рисунок 8В и 8Г). С увеличением времени после локальной микроаппликации испытуемого вещества длительность эпилептиформной активности, вызванной электрической стимуляцией, растет (около 10 с на 6 минуте после введения вещества (рисунок 8В) и около 20 с на 12 минуте (рисунок 8Г). Важно отметить, что эпилептиформная активность, развивающаяся в ответ на электрическую стимуляцию спустя длительное время после введения соединения РУ-1205, имеет аплитудно-частотные параметры осцилляции фокального потенциала, аналогичные завершающей стадии эпиподобной активности вызванной до применения этого вещества.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

На модели коразоловых судорог соединение РУ-1203 превосходило вальпроат натрия по активности в 10 раз и по величине терапевтического индекса в 7 раз. Соединение РУ-1205 превосходило вальпроат натрия по активности и индексу относительной безопасности в 12 и 8,5 раз соответственно.

В ходе изучения влияния веществ на фокальную фоновую ритмику микроаппликация раствора соединения РУ-1203 (23,7 мкМ) лишь на непродолжительное время (1-2 мин) в незначительной степени изменяла частотные характеристики фоновой ритмики с полным ее восстановлением после 5 минут наблюдений. Соединение РУ-1205 показало выраженное подавляющее действие при низкой концентрации раствора (3,5 мкМ). Действие соединения РУ-1205 носило обратимый характер: после несения раствора соединения РУ-1205 на поверхность мозга восстановление нормальной фоновой активности регистрировалось уже через 5 минут наблюдения.

Соединения РУ-1203 и РУ-1205 также эффективно подавляли электроиндуцированную эпилептическую активность и восстанавливали нормальный ритмогенез нейронов.

Таким образом, РУ-1203 и РУ-1205 превосходят вальпроат натрия по противосудорожной активности и по величине терапевтического индекса, а также подавляют электроиндуцированную эпилептическую активность и восстанавливают нормальный ритмогенез нейронов.

1. Применение дигидрохлорида 9-диалкиламиноэтил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]-бензимидазола общей формулы

где a) NR2 = пирролидино;
б) NR2 = морфолино,
в качестве соединения, обладающего противосудорожной активностью.

2. Применение по п. 1 для изготовления противосудорожного средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно представляет собой способ обеспечения равномерного профиля растворения фармацевтической композиции, включающей циклобензаприн, включающей покрытые инертные частицы с содержащей циклобензаприн композицией наслаивания лекарственного средства, для формирования IR гранул, затем покрытия IR гранул покрытием продолжительного высвобождения для формирования ER гранул.
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения пациентов с абузусной головной болью. Для этого отменяют анальгезирующие препараты, приведшие к формированию абузусной головной боли, проводят дезинтаксикационную терапию, альтернативное обезболивание, профилактическую и поведенческую терапию.
Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой комбинированное анальгезирующее и спазмолитическое средство, содержащее кофеин и дротаверина гидрохлорид, отличающееся тем, что в качестве активных веществ оно дополнительно содержит кеторолак или его соединение, такое как кеторолака трометамин и димедрол (дифенгидрамин) в количестве: кеторолак или его соединение, такое как кеторолака трометамин 5-40 мг, кофеин 50-100 мг, димедрол (дифенгидрамин) 20-50 мг, дротаверина гидрохлорид 40-80 мг.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается комплекса включения карбамазепина-циклодекстрина, который можно применять для парентерального введения карбамазепина.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и интенсивной терапии, и может быть использовано для лечения синдрома интраабдоминальной гипертензии. .
Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к фармакологии, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества лекарственный препарат афобазол.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к способу получения N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-4-хлорбензамида формулы I, который получают раскрытием 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазола формулы II морфолином при катализе протонными кислотами при нагревании в автоклаве или под атмосферным давлением в отсутствие растворителя при температуре от 120 до 200°С с выходом до 90%, либо получают в две стадии: сначала в результате конденсации 4-хлорбензонитрила с 2-аминоэтанолом в присутствии кислот Льюиса или протонных кислот в слабополярных апротонных растворителях при нагревании от 120 до 200°С получают технический 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол II, который затем раскрывают морфолином при катализе протонными кислотами при нагревании под атмосферным или повышенным давлением в отсутствие растворителя при температуре от 120 до 200°С.

Изобретение описывает производное N-гидроксиформамида формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Также раскрывается ингибитор ADAM17 и лекарственное средство, которые содержат в качестве активного компонента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их рацемической смеси, энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора Syk, фармацевтической композиции и лекарственному препарату на их основе, их применению, способу ингибирования и способу лечения с их использованием.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1H-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина. Также изобретение относится к способу получения указанной гидрохлоридной соли, фармацевтической композиции на основе указанной гидрохлоридной соли, применению указанной выше гидрохлоридной соли.

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения активной формы Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей с ВИЧ-инфекцией в фазе ремиссии на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новым иминопроизводным камфоры общей формулы I, проявляющим свойства ингибиторов репродукции вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09).

Изобретение относится к соединению структурной формулы I, которое может быть использовано для защиты кардиомиоцитов или для профилактики или лечения заболевания или расстройства, связанного с апоптозом кардиомиоцитов.

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I и к их фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру, в которой W обозначает C(H)2, C(H)2-C(H)2 или C(H)(CH3); X выбран из группы, включающей: (1) O, (2) N(H), (4) S, (5) S(O) и (6) S(O)2; Y обозначает углерод или азот; R1 выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) метил, необязательно замещенный фтором, (4) C1-7алкоксигруппу, необязательно замещенную фтором, (5) цианогруппу и (6) C1-7алкилсульфонил; R2 обозначает водород, фтор, хлор или C1-7алкоксигруппу; R3 обозначает водород, фтор, хлор, бром или метил; R4 выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C1-7алкил, необязательно замещенный фтором, (4) C3-7циклоалкил, и (5) этенил; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C1-7алкил, (4) цианогруппу и (5) C3-7циклоалкил; R7 обозначает цианогруппу или S(O)2-R8, где R8 выбран из группы, включающей: (1) C1-7алкил, (2) C3-7циклоалкил, (4) С1-7алкиламиногруппу, (5) С1-7диалкиламиногруппу, (6) низш.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его стереоизомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли, где Q обозначает оксадиазол, тиадиазол или тетразол; R1 обозначает: (b) (CO)n-R3 или (с) COOR4, n=0 или 1; R2 обозначает SO3M, М обозначает водород или катион; R3 обозначает: (а) C1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, NR6R7, гетероциклила или арила, (b) NR6R7, (с) CONR6R7, (d) арил, (e) гетероциклил, или (f) гетероарил, необязательно замещенный CONR6R7, R4 обозначает (а) водород, или (b) C1-С6-алкил; R6 и R7, каждый независимо, обозначает (а) водород, или (b) R6 и R7 соединены вместе для образования от четырех- до семичленного кольца, где циклоакил представляет собой 3-7-членный циклический углеводородный радикал; гетероциклил представляет собой 4-7-членную циклоалкильную группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; арил представляет собой моноциклический или полициклический углеводород, содержащий 6-14 атомов в кольце; гетероарил представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил, где один или более атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы.
Наверх