Способ получения фторсодержащих хинолиниевых производных



Способ получения фторсодержащих хинолиниевых производных
Способ получения фторсодержащих хинолиниевых производных
Способ получения фторсодержащих хинолиниевых производных
Способ получения фторсодержащих хинолиниевых производных
Способ получения фторсодержащих хинолиниевых производных
Способ получения фторсодержащих хинолиниевых производных

 


Владельцы патента RU 2577531:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения меченных тритием фторфенилсодержащих хинолиниевых производных ядерно-химическим методом в результате ион-молекулярных реакций нуклеогенных дифторфенил-катионов с нуклеофильными центрами производных хинолина. Согласно изобретению производные хинолина (хинолин, хинальдин) подвергают ион-молекулярным реакциям с нуклеогенными фторированными фенил-катионами, которые генерируют при бета-распаде трития в составе дифтордитритийбензола в присутствии стабилизирующей соли - тетрафторбората калия, в результате чего достигается одновременное введение тритиевой метки и двух атомов фтора в фенильное кольцо кватернизированного атома азота гетероцикла и увеличивается выход ониевой соли в случае 2-метильного производного хинолина. Технический результат: разработан простой по исполнению, доступный по реагентам, с высокими радиохимическими выходами одностадийный способ получения N-дифторфенильных хинолиниевых производных, меченных тритием, которые могут быть использованы в качестве радиоактивных маркеров при проведении биологических и медицинских исследований. 2 ил., 1 табл., 2 пр.

 

Настоящее изобретение относится к радиохимии, а именно к одностадийному способу получения неизвестных меченных тритием фторсодержащих хинолиниевых производных ядерно-химическим методом в результате ион-молекулярных реакций нуклеогенных дифторфенил-катионов с нуклеофильными центрами производных хинолина.

В настоящее время более 10% от продажи всех фармацевтических препаратов приходится на лекарственные средства, содержащие атом фтора.

Большой интерес к химии фторсодержащих шестичленных азотистых гетероциклов объясняется их интересными и необычными физическими, химическими и биологическими свойствами вследствие присутствия атома фтора в ароматическом кольце. Уникальные свойства фторорганических молекул возникают вследствие ряда факторов: 1) самой большой электроотрицательности фтора; 2) самой большой силы связи C-F; 3) слабыми Ван-дер-ваальсовыми взаимодействиями из-за низкой поляризуемости; 4) увеличенной гидрофобностью; 5) малым размером атома фтора. Эти факторы по отдельности или иногда в комплексе могут сильно изменять фармакологические свойства фторированных молекул [Fluorinated Heterocyclic Compounds. Synthesis, Chemistry, and Applications. Ed. by Viacheslav A. Petrov. John Wiley&Sons, Inc. 2009. 533 р.]. Введение фтора в хинолиновое кольцо привело к открытию нового класса сильнодействующих антибактериальных препаратов - фторхинолонового ряда, без которых сегодня трудно представить современный арсенал антибактериальных химиотерапевтических средств [Chemistry of Organic Fluorine Compounds; II ACS Monograph 187: Washington DC, 1995. 1296 p.; Падейская E.H., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995. 208 с.; Машковский М.Д. Лекарственные средства 15-е изд. М.: Новая Волна, 2005. 844 с.; Wright D.H., Brown G.H., Peterson M.L., Rotschafer J.C. Application of fluoroquinolone Pharmacodynamics // J. Antimicrob. Chemother. 2000. V. 46. P. 669-683; Страчунский Л.С., Кречиков B.A. Моксифлоксацин - фторхинолон нового поколения с широким спектром активности. (Обзор литературы). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2001. Т. 3, №3. С. 243-259; Hooper D.C. Emerging mechanisms of fluoroquinolone resistance. Emerg Infect Dis. 2001. V. 7(2). P. 337-341; Noreddin A.M., Haynes V.L., Zhanel G.G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the new quinolones // J. Pharm. Pract. 2005. V. 18. P. 432-443; Melhus A. Fluoroquinolones and tendon disorders // Expert Opin. Drug Saf. 2005. V. 4. P. 299-309; Leibovitz E. The use of fluoroquinolones in children. Curr Opin Pediatr. 2006. V. 18(1). P. 64-70; Murray T.S., Baltimore R.S. Pediatric uses of fluoroquinolone antibiotics // Pediatr. Ann. 2007. V. 36. P. 336-342; Mehlhorn A.J., Brown D.A. Safety concerns with fluoroquinolones. Ann Pharmacother. 2007. V. 41(11). P. 1859-1866; Boogaard J., Kibiki G.S., Kisanga E.R., Boeree M.J., Aarnoutse R.E. New drugs against tuberculosis; problems, progress, and evaluation of agents in clinical development // Antimicrob. Ag. Chemother. 2009. V. 53. P. 849-862; Mafra L., Santos S.M., Siegel R., Alves I., Almeida Paz F.A., Dudenko D., Spiess H.W. Packing interactions in hydrated and anhydrous forms of the antibiotic ciprofloxacin: a solid-state NMR, X-ray diffraction, and computer simulation study. J. Am. Chem. Soc. 2012. V. 134. P. 71-74].

Причем при исследованиях N(1)-фенилпроизводных фторхинолонов было обнаружено, что фенильный заместитель с одним или двумя атомами фтора оказывает благоприятное воздействие, увеличивая активность фторхинолонов в отношении анаэробных бактерий [Е.Н. Падейская, В.Э. Мнацаканян. Фторхинолоны в проблеме лечения инфекций, вызванных PSEUDOMONAS AERUGINOSA. Хим.-фарм. журнал. 1993. №6. С. 19-24.; Г.А. Мокрушина, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор). Хим.-фарм. журнал. 1995. №9. С. 5-19].

Кроме того, ряд фторированных производных конденсированных хинолинов и хиназолинов обнаружили противоопухолевую активность [Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, Г.А. Мокрушина, Л.П. Сидорова, В.Н. Чарушин. Противоопухолевая активность фторированных производных конденсированных хинолинов и хиназолинов. Хим.-фарм. журнал. 2000. №1. С. 20-23; Kato Т, Hakura A, Mizutani Т, Saeki K. Anti-mutagenic structural modification by fluorine-substitution in highly mutagenic 4-methylquinoline derivatives. Mutat Res. 2000. V. 465(1-2). P. 173-182].

Эффективность лекарственных препаратов во многом определяется растворимостью в воде и проницаемостью через клеточные мембраны, и этим во многом объясняется широкое использование гидрофобных липофильных четвертичных пиридиниевых солей [Zhao Т., Sun G. Hydrophobicity and antimicrobial activities of quaternary pyridinium salts // J. Appl. Microbiol. 2008. V. 104. P. 824-830; Kumar V., Malhotra S.V. Ionic liquids as pharmaceutical salts: a historical perspective // ACS Symposium Series. 2010. V. 1038. Ch. 1. P. 1-12; Laufer R., Bathori M., Csermery Т., Petroiani G., Kuca K., Toth N., Kalasz H. LC Determination of hydrophilicity parametr of some pyridinium aldoximes // J. of Liquid Chromatography and Related Techlogies. 2007. V. 30. No. 15. P. 2337-2344].

Было обнаружено, что катионные производные пиридиния обладают чрезвычайно широким спектром антимикробной активности по отношению как к грамположительным, так и грамотрицательным организмам [Docherty K., Kulpa C.F. Toxicity and antimicrobial activity of imidazolium and pyridinium ionic liquids // Green Chem. 2005. V. 7. P. 185-189; Alptuzun V., Parlar S., Tash H., Erciyas E. Synthesis and antimicrobial activity of some pyridinium salts // Molecules. 2009. V. 14. P. 5203-5215; Mancini I., Sicurelli A., Guella G., Turk Т., Macek P., Sepcic K. Synthesis and bioactivity of linear oligomers related to polymeric alkylpyridinium metabolites from the Mediterranean sponge Reniera sarai // Org. Biomol. Chem. 2004. No. 2. P. 1368-1375; Musilek K., Kusa K., jun D., Dohnal V., Dolezal M. Synthesis of a novel series of bispyridinium compounds bearing a xylene linker and evaluation of their reactivation activity against chlopyyrifos-inhibited acetylcholinnesterase // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2005. V. 20. No. 5. P. 409-415], причем эффект наблюдается даже при очень низких концентрациях.

Исследования показали, что противомикробная активность пиридиниевых производных во многом зависит от структуры заместителя, имеющегося в пиридиновом цикле. Соединения бензопиридина - хинолина открыли новые горизонты в химии лекарственных препаратов [Гуцуляк Б.М., Дзюбак С.Т., Петровский Р.С., Кынина Е.С., Мыкытын С.И. Противомикробная активность солей 4-{n-диметиламиностирил}-хинолиния // Хим.-фарм. Журнал. 1988. №5. С. 570-572; Шинкоренко С.В., Опанасенко E.П., Волянский Ю.Л., Шульга Н.Н., Перепичка М.П., Бунятян Н.Д. Кислотно-основные характеристики моно- и динитрофенилгидразонов 2{4}-формилхинолиния и их биологическая активность // Хим.-фарм. Журнал. 1989. №1. С. 59-62; Боев В.И., Москаленко А.И., Даева Е.Д. Противомикробная активность α-алкилмеркурированных солей пирилия, пиридиния, хинолиния и бензазолиев // Хим.-фарм. Журнал. 1995. №11. С. 29-31; Stojan J., Marcelb V., Fournierb D. Inhibition of Drosophila acetylcholinesterase by 7-(methylethoxyphosphinyloxy)1-methyl-quinolinium iodide // Chem-Biolog. Interactions. 1999. V. 119-120. P. 147-157; Joaquin C.R., Galanakis D., Piergentili A., Bhandari K., Ganellin C.R., Dunn P.M.., Jenkinson D.H. Synthesis, Molecular Modeling, and Pharmacological Testing of Bis-Quinolinium Cyclophanes: Potent, Non-Peptidic Blockers of the Apamin-Sensitive Ca2+-Activated K+ Channel // J. Med. Chem. 2000. V. 43. No. 3. P. 420-431; Mukherjee P.K., Chandra J., Kuhn D.M., Ghannoum M.A. Mechanism of Fluconazole Resistance in Candida albicans Biofilms: Phase-Specific Role of Efflux Pumps and Membrane Sterols // Infection and Immunity. 2003. V. 71. No. 8. P. 4333-4340].

Было обнаружено, что полученные только в середине 20 века различные N-фенильные производные пиридиния и хинолиния по биологическому действию во многих случаях превосходят свои алифатические аналоги. В последнее время разрабатываются новые эффективные лекарственные вещества на основе производных хинолиния и бензохинолиния [Campos J.M., Núñez М.С., Sánchez R.M., Gómez-Vidal J.A., Rodríguez-González A., Báñez M., Gallo M.A., Lacal J.C., Espinosa A. Quantitative structure-activity relationships for a series of symmetrical bisquaternary anticancer compounds // Bioorg Med Chem. 2002. V. 10. No. 7. P. 2215-2231; Srivani P., Sastry G.N. Potential choline kinase inhibitors: a molecular modeling study of bis-quinolinium compounds // J. Mol. Graph. Model. 2009. V. 27. No. 6. P. 676-688; Barchéchath S.D., Tawatao R.I., Corr M., Carson D.A., Cottam H.B. Quinolinium salt as a potent inhibitor of lymphocyte apoptosis // Bioorg Med Chem Lett. 2005. V. 15. No. 7. P. 1785-1788; Geldenhuys W.J., Lockman P.R., Nguyen Т.Н., Van der Schyf C.J., Crooks P.A., Dwoskin L.P., Allen D.D.. 3D-QSAR study of bis-azaaromatic quaternary ammonium analogs at the blood-brain barrier choline transporter // Bioorg Med Chem. 2005. V. 13. No. 13. P. 4253-4261; Abd El-Aala R.M., Younis M. Synthesis and antimicrobial activity of meso-substituted polymethine cyanine dyes // Bioorganic Chemistry. 2004. V. 32. P. 193-210; Otarigi M.A molecular functional study on the interactions of drugs with plasma proteins // Drug Metab. Pharmocokinet 2005. V. 20. No. 5. P. 309-323; Hipler U-C., Eisner P., Fluhr J.W. A New Silver-Loaded Cellulosic Fiber with Antifungal and Antibacterial Properties. Biofunctional Textiles and the Skin // Curr Probl Dermatol. Basel, Karger. 2006. V 33. P. 165-178; Lee C-H., Kim H.J., Lee J-H., Cho H-J., Kim J., Chung K.C., Jung S., Paik S.R. Dequalinium-induced Protofibril Formation of α-Synuclein // J. Biolog. Chem. 2006. V. 281. No. 6. P. 3463-3472].

Однако синтез даже незамещенных N-фенильных хинолиниевых солей представляет существенные синтетические трудности, поскольку реакция прямого фенилирования атома азота в кольце производных хинолина не осуществима [Pausacker K.Н. Arylation of aromatic compounds. VI. Benzoyl Peroxide with Pyridine and Quinoline // Australian Journal of Chemistry. 1958. V. 11. No. 2. P. 200-210; Brody F., Ruby P.R. In: Pyridine and its Derivatives. Part I. Edited by Klingsberg. New York, Interscience, 1960. 210 p.].

Одним из основных методов получения солей N-фенилхинолиния является реакция циклизации Скраупа из дифениламина, акролеина (или глицерина) и нитробензола [Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. 463 с.; Mortelmans С., Van Binst G. Synthesis of 9,10-Dihydro-8bH-quino[1,2-f]phenanthridine- and 6-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrido[3,2,1-j,k]carbazole-Derivatives // Tetrahedron. 1978. V. 34. P. 363-369; Katritzky A.R., Pozharski A.F. Handbook of Heterocyclic Chemistry. Pergamon, Amsterdam, 2000. 734 p.]:

Осуществление синтеза меченых производных по данной классической методике требует предварительного получения меченного тритием в кольцо предшественника, проведение сложных и многостадийных синтезов, характеризующихся не очень высокими выходами, а значительные потери радиоактивности за счет разбавления и водородного обмена делают этот путь трудновыполнимым и крайне дорогостоящим. Необходимо отметить, что получение меченных тритием N-дифтрорфенильных хинолиниевых производных классическими методами просто неосуществимо.

В связи с исключительной прикладной значимостью производных бензопиридинов (хинолинов), актуальной становится необходимость детального изучения механизмов химических и биологических процессов с их участием. В настоящее время для этой цели эффективно используется метод изотопной, особенно тритиевой, метки, позволяющий проводить высокочувствительные исследования биоорганических веществ [Saljoughian M. Synthetic Tritium Labeling p. Reagents and Methodologies // Synthesis. 2002. P. 1781-1801; Сидоров Г.В., Мясоедов Н.Ф. Синтез меченных тритием биологически важных диазинов // Успехи химии. 1999. Т. 13. №6. С. 398-401; Шевченко В.П., Негаев И.Ю., Мясоедов Н.Ф. Меченные тритием липофильные соединения. М.: Наука, 2003. 246 с.; Balan A., Barness I., Simon G., Levy D., Ashani Y. Tritium labeling of a powerful methylphosphonate inhibitor of cholinesterase synthesis and biological applications // Anal. Biochem. 1988. V. 169. No. 1. P. 95-103].

Ранее нам удалось осуществить одностадийный ядерно-химический синтез неизвестных N-фенилзамещенных хинолиниевых производных [патент РФ №2320647 от 27.03.2008 г.; патент РФ №2442776 от 20.02.2012 г.], эффективных радиоактивных маркеров для биологических исследований (прототип способа).

Задачей данного изобретения является разработка простого по исполнению, доступного по реагентам, с высокими радиохимическими выходами одностадийного способа получения неизвестных в классической химии N-дифторфенильных хинолиниевых производных, меченных тритием.

Поставленная задача достигается описываемым новым ядерно-химическим способом получения меченных тритием неизвестных N-дифторфенильных хинолиниевых производных, заключающимся в том, что хинолин и хинальдин подвергают ион-молекулярным реакциям со свободными меченными тритием нуклеогенными дифторфенильными катионами, которые генерируются самопроизвольно при бета-распаде трития в составе дитритийдифторбензола [Щепина Н.Е., Аврорин В.В. Способ получения дитритийдифторбензола источника фторированных нуклеогенных фенил-катионов. Патент РФ №2479561, опубл. 20.04.2013, бюл. №11] согласно следующей схемы:

При взаимодействии новых нуклеогенных фторированных фенил-катионов с гетероциклической системой исследуемых хинолинов происходит неописанная ранее реакция электрофильного присоединения AdE (прямое взаимодействие по неподеленной электронной паре атома азота) с образованием неизвестных N-дифторфенильных хинолиниевых производных, меченных тритием.

Возрастающий интерес к химии фторзамещенных производных пиридинового цикла объясняется их интересными и необычными физическими, химическими и биологическими свойствами, что связано с наличием сильных электроноакцепторных заместителей в ароматическом кольце [Fluorinated Heterocyclic Compounds. Synthesis, Chemistry, and Applications. Ed. by Viacheslav A. Petrov. John Wiley&Sons, Inc. 2009. 533 p.]. Такие большие эффекты, связанные с введением фторзаместителей, еще часто называют «магией фтора» [K. Uneyama. Organofluorine Chemistry. Blackwell Publishing Ltd. Oxford, UK, 2006]. В случае проведения ядерно-химического синтеза с 2-метилхинолином совокупное влияние метальной группы и двух атомов фтора приводит к повышению выхода четвертичной соли (см. табл. 1).

Вышеперечисленная совокупность существенных признаков позволяет получить следующий технический результат. Авторами создан простой по исполнению, доступный по реагентам, с высокими радиохимическими выходами одностадийный способ получения неизвестных N-дифторфенильных хинолиниевых производных, меченных тритием, которые могут быть использованы в качестве радиоактивных маркеров при проведении биологических и медицинских исследований. Использование новых фторированных нуклеогенных фенил-катионов позволило одновременное введение тритиевой метки и дифтор-заместителей в бензольное кольцо четвертичного гетероциклического атома азота при ядерно-химическом синтезе, достигнуто значительное увеличение выхода ониевой соли в случае 2-метильного производного.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Синтез солей N-дифторфенилхинолиния, меченных тритием

Нуклеогенные фенил-катионы генерировались при β-распаде трития в составе дитритийдифторбензола, синтезированного по разработанной ранее методике [Щепина Н.Е., Аврорин В.В. Способ получения дитритийдифторбензола источника фторированных нуклеогенных фенил-катионов. Патент РФ №2479561, опубл. 20.04.2013, бюл. №11] из 1,4-дибром-2,5-дифторбензола (20 мкмолей) и 2,5 Ки газообразного трития. Удельная активность синтезированного 1,4-дифтор-2,5-дитритийбензола составляла 54±5 мКи/мкмоль. Радиохимическая чистота не менее 99,8%.

В стеклянную ампулу объемом 0,5 мл вносили кристаллы стабилизирующей соли KBF4, затем 5,9 мкл хинолина и при охлаждении ампулы жидким азотом добавляли 1 мкл полученного гексанового раствора C6F2H2T2. Исследуемый субстрат был взят в большом мольном избытке, соотношение не менее ~1:103 (1 мкл гексанового раствора C6F2H2T2 и 5 мкмоль субстрата). Ампулу запаивали и выдерживали 1-2 месяца для накопления продуктов ядерно-химического синтеза. Ампулу вскрывали, содержимое ампулы переносили в специальную виалу, добавляли 0,5 мл бензола и 0,5 мл ацетонового раствора изоморфного носителя - неактивной соли - борфторида N-фенилхинолиния (~1 мг/мл). Непрореагировавший тритированный бензол отгоняли в вакууме. К сухому остатку добавляли 0,5 мл ацетона и отбирали пробы по 5 мкл для разделения меченых соединений методом ТСХ. Радиохроматографию полученных тритированных соединений осуществляют на стеклянных пластинках Analtech TLC Uniplates USA (С-18 silica gel matrix, UV) 5 cm × 20 cm. Радиохроматограмма при хроматографировании в CH3CN приведена на рис. 1.

Первый пик на хроматограмме соответствует ониевой соли - борфториду N-дифторфенилхинолиния. Значения относительных выходов третированных соединений были определены по отношению активностей идентифицированных продуктов к суммарной активности всех продуктов реакции. Радиохимический выход борфторида N-дифторфенилхинолиния составляет 21±1%.

Пример 2

Синтез борфторида N-дифторфенилхинальдиния

Ядерно-химический синтез проводился аналогичным образом (см. пример 1). В ампулу соответственно было взято 5,1 мкл хинальдина (2-метилхинолина). Радиохроматограмма в случае 2-метилхинолина приведена на рис. 2. Радиохимический выход борфторида N-дифторфенилхинальдиния составляет 25±1%.

Вышеперечисленная совокупность существенных признаков в формуле изобретения, неочевидная для специалистов позволяет получить следующий технический результат - достигается одновременное введение тритиевой метки и двух атомов фтора в фенильное кольцо кватернизированного атома азота гетероцикла и увеличивается выход ониевой соли в случае 2-метильного производного.

Способ получения меченных тритием фторфенилсодержащих хинолиниевых производных ядерно-химическим методом в результате ион-молекулярных реакций нуклеогенных дифторфенил-катионов с нуклеофильными центрами производных хинолина по схеме:

отличающийся тем, что производные хинолина (хинолин, хинальдин) подвергают ион-молекулярным реакциям с нуклеогенными фторированными фенил-катионами, которые генерируют при бета-распаде трития в составе дифтордитритийбензола в присутствии стабилизирующей соли - тетрафторбората калия, в результате чего достигается одновременное введение тритиевой метки и двух атомов фтора в фенильное кольцо кватернизированного атома азота гетероцикла и увеличивается выход ониевой соли в случае 2-метильного производного хинолина.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым положительно заряженным пролекарствам NSAIA общей формулы (1, 2a, 2b, 2c или 2d) «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d» Значение радикалов R, R1, R2, R3, R4, R5, Ary, X представлены в пп.1, 2 формулы.

Изобретение относится к 1-алкил, 1-алкенил, и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолам формулы 1: где R является R5 представляет группу формулы: CH3(CH2)mCC-, CH3(CH2)mCH CH-, CH3(CH2)mCH2-CH2-, , m от 3 до 15 и n от 0 до 12.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к хлористым (2,3-дихлор-5-алкокси-2-пентен) илхинолиниям общей формулы где R метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов для защиты стальных изделий от кислотной коррозии при обработке глубокозалегающих высокотемпературных нефтеносных пластов водными растворами кислот.
Наверх