Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов



Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов
Улучшенный способ получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов

 


Владельцы патента RU 2608317:

ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи (US)

Изобретение относится к новому способу получения 2-трифторметил-5-алкилпипридинов. Технический результат: разработан новый улучшенный способ получения 2-трифторметил-5-алкилпипридинов из замещенных енаминов с высоким выходом, реакцию проводят в неполярном растворителе без выделения и очистки промежуточных продуктов. 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США 61/419279, поданной 3 декабря 2010 года. Все содержание этой предварительной заявки включено в настоящее описание посредством ссылки.

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения 2-трифторметил-5-(1-алкилтио)алкилпиридинов из замещенных енаминов.

2-Трифторметил-5-(1-алкилтио)алкилпиридины используют как промежуточные соединения для получения некоторых новых инсектицидов; см., например, патенты США 7678920 и 7687634. В патентах США 7541469 и 7709650 описывают, в частности, конденсацию 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она с енамином и последующей циклизацией в присутствии аммиака или реагентов, способных генерировать аммиак. В патентной заявке США 2010-0004457 описана, в частности, конденсация 4-хлор-4-алкокси-1,1,1-трифтор-2-бутанона с енамином в присутствии основания третичного амина, чтобы получить промежуточное соединение диенамин с его последующей циклизацией в присутствии аммиака или реагента, способного генерировать аммиак. Желательным является способ, где исходное вещество представляет собой 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он, в котором реакции конденсации и циклизации можно проводить в том же удобном растворителе, и типовые процессы можно сократить без уменьшения общего выхода реакции.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения 1-замещенных 2-трифторметил-5-алкилпиридинов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения из 1-замещенного 2-трифторметил-5-алкилпиридина (I)

где

R1 и R2 независимо представляют собой Н, С14 алкил, или любой из R1 или R 2, взятый вместе с R3, представляет собой насыщенное 4-6-членное кольцо, или R1 вместе с R2 представляет собой насыщенное 3-6-членное кольцо, возможно замещенное атомом O или N,

R3 представляет собой С14 алкил или R3, взятый вместе с одним из R1 или R2, представляет собой насыщенное 4-6-членное кольцо, и

Х представляет собой СН2, O или S,

в котором

i) 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он формулы (II)

в которой R представляет собой С14 алкил

конденсируют с енамином (III),

где

R1, R2, R3 и Х являются такими, как определено выше, и

R4 и R5 независимо представляют C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C1-C8 арилалкил, C1-C8 галогеналкил, C1-C8 алкоксиалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, арил или гетероарил или R4 и R5, взятые вместе с N, представляют собой насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо,

дающее промежуточное соединение формулы (IV)

где

R1, R2, R3, R4, R5 и Х являются такими, как определено выше, и

ii) промежуточное соединение формулы (IV) циклизуют в присутствии аммиака или реагентов, способных генерировать аммиак,

отличающийся тем, что оба этапа осуществляют в неполярном растворителе без выделения или очистки промежуточного соединения IV.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 независимо представляют H или метил, R3 представляет метил и X представляет собой S.

Подробное описание изобретения

Если нет иных конкретных ограничений, термин "алкил" (в том числе производные термины, такие как "галогеналкил", "алкокси алкил", "алкиламиноалкил" и "арилалкил"), как его применяют в настоящем описании, включает неразветвленную цепь, разветвленную цепь и циклические группы. Таким образом, типичные алкильные группы представляют собой метил, этил, 1-метилэтил, пропил, 1,1-диметилэтил и циклопропил. Термин "алкенил", как его применяют в настоящем описании, включает в себя неразветвленную цепь, разветвленную цепь и циклические группы и должен содержать одну или несколько ненасыщенных связей. Термин "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и йод. Термин "галогеналкил" включает в себя алкильные группы с замещенными галогенами атомами в количестве от одного до максимально возможного. Термин "арил", а также производные термины, такие как "арилалкил", относится к фенильным или нафтильным группам. Термин "гетероарил" относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, а именно N, O или S; эти гетероароматические кольца могут сочленяться с другими ароматическими системами.

В настоящем изобретении 1-замещенный 2-трифторметил-5-алкилпиридин (I)

где

R1 и R2 независимо представляют собой Н, С14 алкил, или любой из R1 или R2 вместе с R3 представляет собой насыщенное 4-6-членное кольцо, или R1, взятый вместе с R2, представляет собой насыщенное 3-6-членное кольцо, возможно замещенное атомом O или N;

R3 представляет собой С14 алкил или R3, взятый вместе с одним из R1 или R2, представляют собой насыщенное 4-6-членное кольцо; и

Х представляет собой СН2, О или S;

получают конденсацией 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она формулы (II)

в которой R представляет собой С14 алкил

с енамином (III)

где R1, R2, R3 и Х являются такими, как определено выше, и

R4 и R5 независимо представляют C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C1-C8 арилалкил, C1-C8 галогеналкил, C1-C8 алкоксиалкил, C1-C8 алкиламиноалкил, арил или гетероарил или R4 и R5, взятые вместе с N, представляют собой насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо,

дающее промежуточное соединение формулы (IV)

где

R1, R2, R3 R4, R5 и Х являются такими, как определено выше; и циклизацией промежуточного соединения формулы (IV) в присутствии аммиака или реагента, способного генерировать аммиак. Улучшение способа включает осуществления обоих этапов в неполярном растворителе без выделения или очистки конденсации промежуточного соединения IV.

На первом этапе по настоящему изобретению, 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он формулы (II)

в которой R представляет собой C1-C4 алкил,

подвергают взаимодействию с енамином (III)

где

R1, R2, R3 R4, R5 и Х являются такими, как определено выше, и дают промежуточное соединение формулы (IV)

.

Енамины (III) могут быть получены при добавлении подходящим образом замещенного амина в соответствующим образом замещенный альдегид в присутствии адсорбирующего воду материала, в присутствии или отсутствии подходящего растворителя. Как правило, соответствующим образом замещенный альдегид, например 3-алкилтиопропиональдегид, взаимодействует с безводным дизамещенным амином, например пирролидином, при приблизительно -20°C до приблизительно 20°C в присутствии осушителя, такого как безводный карбонат калия, и продукт выделяют с помощью стандартных процедур и, как правило, используют без дальнейшей очистки.

Приблизительно эквимолярные количества 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она (II) и енамина (III) требуются в процессе конденсации.

Конденсацию проводят при температуре приблизительно от -20°C до приблизительно 35°С. Как правило, предпочтительны температуры от приблизительно -5°C до приблизительно 20°С.

Эту конденсацию предпочтительно проводят в неполярном растворителе. Предпочтительно неполярные растворители включают углеводород и ароматические углеводородные растворители, наиболее предпочтительно толуол.

Предпочтительно 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он (II) нужно добавлять к предварительно приготовленной смеси енамина (III).

В типичной реакции конденсации енамин (III) растворяют в подходящем неполярном растворителе при приблизительно -5°C до приблизительно 20°C и 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он (II) непрерывно добавляют через капельную воронку в этот раствор. Смесь перемешивают до тех пор, пока 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он (II) и енамин (III) не будут израсходованы. При использовании неполярного растворителя, такого как толуол, промежуточное соединение (IV) можно использовать без дальнейшего выделения или очистки.

На заключительном этапе способа промежуточное соединение формулы (IV)

циклизуют в присутствии аммиака или реагента, способного генерировать аммиак с получением желаемого 1-замещенного 2-трифторметил-5-алкилпиридина (I)

Типичные реагенты, способные генерировать аммиак, включают, например, 1) аммонийную соль кислоты, предпочтительно органической кислоты, 2) формамид, или 3) формамид с кислотой или кислой солью. Можно использовать аммонийную соль любой алифатической или ароматической органической кислоты, но для удобства обработки являются предпочтительными аммонийные соли C1-C4 алкановых кислот. Аммоний формиат и аммоний ацетат являются наиболее предпочтительными.

Приблизительно эквимолярные количества промежуточного соединения (IV) и аммиака или реагентов, способных генерировать аммиак, необходимы в процессе циклизации, хотя является предпочтительным избыток аммиака или предшественника аммиака в 2-4 раза.

Эту циклизацию проводят в таком же неполярным растворителе, как и конденсацию.

Реакцию проводят при температуре приблизительно от температуры окружающей среды до приблизительно 150°С. Температуры от приблизительно 45°C до приблизительно 110°С, как правило, являются предпочтительными.

Продукт выделяют общепринятыми способами, такими как хроматография на силикагеле или фракционная перегонка.

В типичной реакции циклизации аммонийную соль органической кислоты добавляют к промежуточному соединению (IV), полученному непосредственно в результате реакции конденсации, и смесь нагревают до завершения реакции. Реакционную смесь можно промывать водой и возможно насыщенным раствором соли, и 1-замещенный 2-трифторметил-5-алкилпиридин (I) может быть выделен путем вакуумной перегонки.

Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1: Получение 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она

А) Раствор 1-(пирролидин-1-ил)-3-метилтио-1-бутен в толуоле (396,98 г, 29,43 мас.%, 116,83 г, 0,682 моль) вливали в 1-литровую (л) 3-горлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, внутренним термометром, капельной воронкой с уравновешенным давлением, азотно-масляным барботером и пробкой. Перемешанный раствор охлаждали на ледяной бане до <5°С. 4-Этокси-1,1,1-трифтор-бут-3-ен-2-он (128,2 г, 0,763 моль, 1,12 эквивалентов (экв)) добавляли к холодному перемешанному раствору енамина через воронку в течение 52 минут (мин). Начальная температура составляла 2,2°C, окончательная температура составляла 3,5°C, и максимальная температура 5,0°С была достигнута в ходе добавления. Реакционную смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Темно-красную реакционную смесь отбирали и анализировали с помощью газовой хроматографии (ГХ) с инжектором холодного ввода в колонку (COC). COC ГХ-анализ по нормализованной площади показал: непрореагировавший енамин (8,2 площадь %), примесь 1,1,1-трифтор-4-(пирролидин-1-ил)бут-3-ен-2-она (11,3 площадь %) и 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она (80,5 площадь %). Раствор сырого продукта (522,70 г) затем переносили в стеклянную бутылку для образцов для применения в последующих экспериментах. Для определения загрузок аммиака в последующих экспериментах приняли превращение 100% или 1,305 ммоль диенамина/грамм раствора.

B) Толуол (330 г) добавляли к раствору 63 мас.% 1-(пирролидин-1-ил)-3-метилтио-1-бутена/толуола (173,18 г, 0,634 моль енамина) в 1-литровую 3-горлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, капельной воронкой с уравниванием давления, азотно-масляным барботером и пробкой. Перемешанный раствор охлаждали до <5°C на ледяной бане. 1,1,1-Трифтор-бут-3-ен-2-он (117,11 г, 0697 моль, 1,10 экв) добавляли капельно через капельную воронку к перемешанному охлажденному раствору в течение 33 мин. Максимальная достигнутая температура составляла 7,0°С. Ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Всю темно-красную реакционную смесь (668,92 г) переносили в стеклянную бутылку для образцов. Приняли, что раствор содержит 0,9463 ммоль 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она/грамм раствора (т.е. 100%-ное превращение из енамина) с целью определения количеств последующих загрузок. Раствор использовали непосредственно в следующих экспериментах.

C) Раствор 1-(пирролидин-1-ил)-3-метилтио-1-бутена/толуола (178,96 г, 39,1 мас.% енамина, 69,97 г, 0,408 моль) добавляли в 500-милилитровый (мл) 3-горлый стеклянный реактор с рубашкой, снабженный верхней механической мешалкой с тефлоновым веслом, стеклянной защитной трубкой с K-термопарой, тефлоновой линией загрузки, подключенной к насосу ProMinent для загрузки 1,1,1-трифтор-бут-3-ен-2-она, и обратным холодильником с азотно-масляным барботером. Толуол (122,38 г) добавляли для регулировки концентрации енамина 23,2 мас.%. Перемешанный раствор охлаждали до <5°С. 1,1,1-Трифтор-бут-3-ен-2-он (77,18 г, 97 площадь % чистоты, 74,86 г, 0,445 моль, 1,09 экв) вливали в защищенную азотом бутылку на выливание с линией к насосу ProMinent. 1,1,1-трифтор-бут-3-ен-2-он добавляли с помощью насоса ProMinent более 36 мин. Температура во время добавления не превышала 5°С. Перемешивание продолжали при <5°C в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до приблизительно 25°С и перемешивали дополнительно в течение 5 часов (ч). Перемешивание прекращали и реакционную смесь оставляли стоять при 25°С под азотом в течение 2 суток (сут). Раствор 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она/толуола сливали из реактора и промывали реактор толуолом (3×50 мл) и добавляли к слитому содержимому реактора. Раствор 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она/толуола (251,06 г) анализировали 1H-ЯМР спектроскопией с использованием пиразина в качестве внутреннего стандарта с задержкой импульса 90 секунд (сек) и указали 79% выход 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она из енамина.

Пример 2: Получение 5-(1-(метилтио)этил)-2- (трифторметил)пиридина

А) В 500-мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, переходником насадки Кляйзена с обратным холодильником и азотно-масляным барботером с выпуском в водяную ловушку и перегородкой, через которую вставлены K-термопары и тефлоновая линия загрузки для доставки аммиака, добавляли раствор 1,1,1 -трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она в толуоле (285,82 г, 0,373 моль диенамина) и безводную уксусную кислоту (33,73 г, 0,562 моль, 1,51 экв.) Раствор охлаждали при перемешивании до <5°C на ледяной бане. Безводный аммиак (9,53 г, 0,560 моль, 1,50 экв) загружали к содержимому реактора через тефлоновую линию загрузки (подповерхностную). Реакционная температура увеличивалась с 0,8°C до 6,9°C в течение первых 12 мин добавления, и образовывалась густая взвесь. Добавление приостанавливали и добавляли толуол (50 мл). Добавление возобновляли, но снова останавливали после 18 мин, так как густая взвесь снова присутствовала. Внутренняя температура составляла 11,3°C. Дополнительно добавляли толуол (20 мл). Добавление аммиака возобновляли и завершали через 6 мин. Общее время добавления составляло 36 мин, и окончательная температура составляла 5,0°C. Ледяную баню удаляли и устанавливали нагревательную рубашку. Темную взвесь нагревали до приблизительно 85°C и перемешивали в течение 1 ч. Во время нагрева твердые вещества растворялись. Нагревательную рубашку выключали и реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры. Перемешивание продолжали в течение выходных. рН водяной ловушки составлял приблизительно 7. Сырую реакционную смесь (385,06 г) переносили в стеклянную бутылку для образцов. Часть анализировали газовой хроматографией с использованием дибутилфталата в качестве внутреннего стандарта, и анализ показал 18,6 мас.% 5-(1-(метилтио)-этил)-2-(трифторметил) пиридина для выхода 87%. Нормализованный по площади анализ ГХ показал 17% примеси 1,1,1-трифтор-4-(пирролидин-1-ил)бут-3-ен-2-она, перенесенной из исходного раствора 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она в толуоле и 83% 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридина.

B) 500-мл круглодонная колба была оснащена насадкой Кляйзена с обратным холодильником с водным охлаждением и азотно-масляным барботером с выпуском в водяную ловушку. Остальные горла были снабжены перегородкой, через которую были вставлены K-термопары и тефлоновая линия загрузки для доставки аммиака. Перемешивание осуществлялось с помощью магнитной мешалки и якоря. В 500-мл реактор добавляли раствор 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она/толуола (219,8 г, 0,208 моль диенамина) и безводную уксусную кислоту (18,74 г, 0,312 моль, 1,5 экв.) Перемешанный раствор охлаждали до <5°С на ледяной бане. Безводный аммиак (5,30 г, 0,312 моль, 1,5 экв) барботировали в реакционную смесь более 14 мин, в течение которых была достигнута максимальная температура 14,7°С. Образовывалась густая, но перемешиваемая взвесь. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (>85°С) с нагревательным кожухом. Перемешивание продолжалось в течение 1 ч при температуре от 86 до 89°C. Нагревание прекращали, реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь (238,71 г) переносили в стеклянную бутылку для образцов. Образец анализировали с помощью хроматографии, используя дибутилфталат как внутренний стандарт, и анализ показал 17 мас.% 5-1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридина для in-pot выхода 88%.

C) Сырой раствор 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она/толуола (114,59 г, 0,150 моль диенамина) и дополнительный толуол (50 мл) объединяли в 500-мл круглодонной колбе, оборудованной, как описано в процедуре 2А выше. Перемешанный раствор охлаждали на ледяной бане до <5°C. Безводный аммиак (5,09 г, 0,299 моль, 2,0 экв) добавляли по тефлоновой линии загрузки (подповерхностной) к реакционной смеси, перемешивали в течение 8 мин. Исходная температура составляла 0,5°C, и температура в конце добавления составляла 0,3°С. Ледяную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры более 30 мин. Реакционную смесь нагревали до приблизительно 84°С и перемешивали в течение 1 ч. Во время нагревания происходила значительная дегазация на приблизительно 30°С. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение выходных. pH водяной ловушки составлял приблизительно 10, что указывало на потерю аммиака из реакционной смеси. Сырую реакционную смесь (156,56 г) переносили в стеклянную бутылку для образцов. Часть анализировали с помощью ГХ с использованием дибутилфталата в качестве внутреннего стандарта, и результат составил 13,5 мас.% 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридина для выхода 64%. Анализ на основе нормализованных площадей % показал 24% примесей 1,1,1-трифтор-4-(пирролидин-1-ил)бут-3-ен-2-она и 76% 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридина.

D) 500 мл круглодонная колба была оснащена насадкой Кляйзена, к которой прикреплен обратный холодильник с использованием сухого льда/ацетона, азотно-масляным барботером с выпуском в водяную ловушку. Другое горло было снабжено перегородкой, через которую были вставлены K-термопары и тефлоновая линия загрузки для доставки аммиака. Перемешивание осуществлялось с помощью магнитной мешалки и якоря. В 500-мл реактор добавляли раствор 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она (149,0 г, 0,141 моль диенамина) в толуоле, и перемешанный раствор охлаждали до <5°С на ледяной бане. Безводный аммиак (4,79 г, 0,282 моль, 2,0 экв) барботировали в реакционную смесь более 13 мин. Максимальная температура достигала 5,2°C. Реакционная смесь приобретала зеленоватый цвет в процессе добавления. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (45 до 50°C). Более высокая температура флегмы не могла быть достигнута за счет возвращения холодного аммиака из холодильника с использованием сухого льда/ацетона. Перемешивание продолжали в течение одного часа, и затем подача тепла прекращалась, и реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь (151,21 г) переносили в стеклянную бутылку для образцов. Образец анализировали с помощью хроматографии и с использованием дибутилфталата в качестве внутреннего стандарта, и анализ показал 14,8 мас.% 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридин для in-pot выхода 72%.

E) Раствор 1,1,1-трифтор-6-метилтио-5-(пирролидин-1-илметилен)гепт-3-ен-2-она/толуола (50,05 г, 0,0474 моль диенамина) загружали в 100-мл реактор Парра из нержавеющей стали. Система была запечатана, испытана под давлением и продута азотом, и перемешивание установлено на 250 оборотов в минуту (об/мин). Безводный аммиак (1,61 г, 0,0947 моль, 2,0 экв) загружали в реактор Парра. Начальная температура составляла 23°С и увеличивалась до 27°С. Давление увеличивалось с 0 фунтов на квадратный дюйм (фунт/кв.дюйм; приблизительно 101 кПа) до 73 фунтов на квадратный дюйм (приблизительно 605 кПа) и затем снижалось до 40 фунтов на квадратный дюйм (приблизительно 376 кПа) после завершения добавления. В аммиачном цилиндре создавалось избыточное давление с помощью азота (200 фунтов на квадратный дюйм (приблизительно 1480 кПа)) и содержимое цилиндра удалялось в реактор Парра. Конечное давление реактора составляло 84 фунтов на квадратный дюйм (приблизительно 681 кПа). Реактор был установлен на начальную температурную заданную точку (SP) 65°С. В таблице ниже представлены остальные данные за время работы.

Время Давление (фунт/кв. дюйм) Температура(°C) Комментарии
10:15 84 (~681 кПа) 26
10:20 94 (~749 кПа) 54
10:23 106 (~832 кПа) 65 Темп. SP на 75°C
10:25 118 (~915 кПа) 75 Темп. SP на 80°C
10:27 129 (~991 кПа) 83
10:30 137 (~1046 кПа) 86
10:45 131 (~1005 кПа) 78 Темп. SP на 85°C
11:00 153 (~1156 кПа) 89
11:20 150 (~1136 кПа) 86
11:35 148 (~1122 кПа) 85 Выключение нагревателя

Содержимое реактора охлаждали в течение приблизительно 2 ч, во время чего внутренняя температура составляла 26°С. Реактор оборудовали выпуском в ловушку на основе водной уксусной кислоты. За этим следовало увеличение давления реактора до 80 фунтов на квадратный дюйм (приблизительно 653 кПа) с помощью азота и отведением в ловушку на основе водной уксусной кислоты пять раз. Реактор открывали, и сырую реакционную смесь (49,40 г) переносили в стеклянную бутылку для образцов. Часть анализировали газовой хроматографией с использованием дибутилфталата в качестве внутреннего стандарта. Анализ показал 21 мас.% 5-(1-(метилтио)этил)-2-(трифторметил)пиридина для выхода 80%.

1. Способ получения 1-замещенного 2-трифторметил-5-алкилпиридина (I)

где

R1 и R2 независимо представляют собой Н, С14 алкил, или любой из R1 или R2, взятый вместе с R3, представляют собой насыщенное 4-6-членное кольцо, или R1 вместе с R2 представляет собой насыщенное 3-6-членное кольцо, возможно замещенное атомом O или N,

R3 представляет собой С14 алкил и R3, взятый вместе с любым из R1 или R2, представляет собой насыщенное 4-6-членное кольцо, и

Х представляет собой СН2, О или S,

в котором:

i) 4-алкокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-он формулы (II)

в которой R представляет собой С14 алкил

конденсируют с енамином (III)

где

R1, R2, R3 и Х определены, как указано выше, и

R4 и R5 независимо представляют С1-C8 алкил, С2-C8 алкенил, С1-C8 арилалкил, С1-C8 галогеналкил, С1-C8 алкоксиалкил, С1-C8 алкиламиноалкил, арил или гетероарил или R4 и R5, взятые вместе с N, представляют собой насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо,

дающее промежуточное соединение формулы (IV)

где

R1, R2, R3, R4, R5 и Х определены, как указано выше, и

ii) промежуточное соединение формулы (IV) циклизуют в присутствии аммиака или реагентов, способных генерировать аммиак,

отличающийся тем, что оба этапа осуществляют в неполярном растворителе без выделения или очистки промежуточного соединения IV.

2. Способ по п. 1, где R1 и R2 независимо представляют собой Н или метил, R3 представляет собой метил и X представляет собой S.

3. Способ по п. 1, где молекулу формулы (II) конденсируют с енамином (III) при температуре приблизительно от -20°C приблизительно до 35°С.

4. Способ по п. 1, где молекулу формулы (II) конденсируют с енамином (III) при температуре приблизительно от -5°C до приблизительно 20°С.

5. Способ по п. 1, где указанный неполярный растворитель представляет собой толуол.

6. Способ по п. 2, 3 или 4, где указанный неполярный растворитель представляет собой толуол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фторсодержащему сераорганическому соединению, представленному формулой (I): , где m равно 0; n равно 2; А представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пиридина или пиримидина, замещенные группой E1; R1 и R 3 являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-С4алкильную группу, группу -C(=G)R5, атом галогена или атом водорода; R2 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода; Q представляет собой С1-С5галогеналкильную группу, содержащую по меньшей мере один атом фтора; G представляет собой атом кислорода; R5 представляет собой С1-С4алкоксигруппу; группа Е1 представляет собой С1-С6алкильную группу, замещенную группой, выбранной из группы L, OR6, и атом галогена; R6 представляет собой С1-С4алкильную группу; группа L представляет собой атома галогена.

Изобретение относится к соединению формулы I где А представляет собой S или Se; В представляет собой Н или ; R1 представляет собой арил, выбранный из следующих структур: R2 представляет собой Н или ; R3 представляет собой Н или С1-С8 алкил; R4 и R5 независимо представляют собой Н или С1-С8 алкил; R6 представляет собой H, С1-С8 алкил, С2-С7 алкенил, щелочной металл или щелочноземельный металл; R 11 и R12 независимо представляют собой Н, С1-С8 алкил или галоген; R21 представляет собой Н, галоген или С1-С7 алкил; m и n независимо представляют собой целые числа, имеющие значения 1-4; р представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; q представляет собой целое число, имеющее значение 1-4; r представляет собой целое число, имеющее значение 1-3; s представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; в качестве активатора рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPAR) и его гидрату, сольвату, стереоизомеру и фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции, средству для укрепления мышц, средству для улучшения памяти, терапевтическому средству для лечения деменции и болезни Паркинсона.

Изобретение относится к соединениям формулы и их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где X1 обозначает О, S, СН2 ; R1 обозначает водород; R2 обозначает водород или C1-С7алкил, R3 обозначает водород или C1-C7алкил; R4 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, С 1-С7алкил, С1-С7алкокси-С 1-С7алкил, фторС1-С7алкил; R5, R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С7алкил, галоген, фторС1-С7алкил; и при этом один из R5, R6 и R7 обозначает где X2 обозначает S, О, NR 9, (СН2)PNR9CO или (CH 2)PCONR9, R9 обозначает водород, С1-С7алкил; один или два из Y 1, Y2, Y3 и Y4 обозначают N, а остальные обозначают C-R12; R10 обозначает C1-C7алкил, С3-С7 циклоалкил; R11 обозначает водород; R12 независимо друг от друга в каждом случае выбирают из водорода, С1-С7алкила, С3-С7 циклоалкила, фторС1-С7алкила, С1 -С7алкокси-С1-С7алкила, гидроксиС 1-С7алкила, ди-C1-C7алкиламино-С 1-С7алкила; R13 обозначает фенил или гетероарил, представляющий собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот в качестве гетероатома, которые могут быть замещены группой CF3, низшей фторалкоксигруппой или галогеном; m=0 или 1, n=0, 1, 2, и p=0, 1 или 2, и сумма m, n и p=1, 2, 3 или 4; при условии, что исключены соединения формулы I, где X1 обозначает O, R2 и R 3 обозначают водород; R6 представляет собой Х2 обозначает О или S, и m=0.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1) где R1 представляет собой фенильную группу, содержащую 1-3 заместителя, выбранных из галогена и цианогруппы; R2 представляет собой пиридильную группу, которая имеет 1-3 заместителей, выбранных из моноциклической или полициклической гетероциклической группы, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов, цианогруппы, а также другие значения радикала R2, указанные в формуле изобретения, R3 представляет собой фенильную группу или пиридильную группу, которая имеет 1-2 заместителя, выбранных из галогена и тригалогенметильной группы; R4 представляет собой атом водорода и X представляет собой -SO2-; его соль или его сольват.

Изобретение относится к средствам регуляции (поддержания или угнетения) физической работоспособности и/или адаптации к различным вариантам гипоксии, представленным сольватированными комплексными соединениями общей формулы IKatm+[L1 qЭL2]Ann-·p.Solv где L1 - аминотиолы R1NHCH(R2 )(CH2)1-2SR3и где R 1 - H, алкил C1-20 или RCO, a R - алкил C 1-19; R2 - H или карбоксил, R3 - H, алкил С1-20, алкенил С2-20 или бензил, a q может принимать значения 1, 2 или 3; L2 - галоген, вода и/или органический лиганд.

Изобретение относится к биарильным соединениям или замещенным пиридинам формулы (I), где Х обозначает N или CR8, где R8 обозначает водород, галоген, фенил, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, карбокси, формил или -NR4R5, где R4 и R5 обозначают водород, алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, нафтил; R1a и R1в обозначают трифторметил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алканоил; R2 обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил; R3 обозначает гидрокси, трифторацетил, алканоил, алкенил; Аr обозначает ароматическое или гетероароматическое кольцо, например фенил, нафтил, пиридил, фуранил, тиофенил.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина, который включает активацию карбоксильной группы 6-хлорникотиновой кислоты и восстановление 6-хлорникотиноилхлорида.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-хлор-5-хлорметилпиридина, который характеризуется тем, что в качестве исходного реагента используется 2-хлор-5-гидроксиметилпиридин, а в качестве хлорирующего средства - цианурхлорид, что позволяет осуществлять реакцию взаимодействия в течение 90 минут в стандартных условиях и получать 2-хлор-5-хлорметилпиридин с выходом не менее 90%. 2-хлор-5-хлорметилпиридин находит применение при производстве неоникотиноидов, в частности имидаклоприда, тиаклоприда, нитенпирама, широко применяемых в сельском хозяйстве для борьбы с вредителями зерновых, плодовых и овощных культур, в быту - для уничтожения насекомых в жилых и производственных помещениях.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору. Изобретение также относится к применению этих соединений для получения лекарственных средств, которые могут быть использованы при лечении страха, стресса и связанных со стрессом синдромов, депрессий, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих познавательных дисфункций, нарушений обучения и памяти (как ноотроп), синдромов отмены, злоупотребления алкоголем и/или наркотиками и/или злоупотребления медикаментами и/или алкогольной, наркотической, медикаментозной зависимости и др.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и ORL1-рецептору, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли, страха, стресса и других заболеваний или состояний.

Изобретение относится к области медицины, конкретно - к новому химическому соединению, производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, (CH3)3N+NHCH2 CH2COOKRCOO-, где , обладающее противоишемической активностью.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новому химическому соединению, производному 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, (CH3)3N+HCH2CH2COOKRCOO-, где обладающее противоишемической активностью.

Изобретение относится к новым 4-(2-нафтил)пиридинам формулы (I), где R2-R4-атом водорода, низший алкил, R1 - атом водорода, низший алкил, алкиламиногруппа, диалкиламиногруппа.

Изобретение относится к катализаторам получения -пиколина конденсацией акролеина с аммиаком и способам их получения с целью повышения выхода -пиколина, применяемого в производстве никотиновой кислоты и никотинамида, являющихся составными частями жизненно важных витамина РР и витаминов группы В.
Наверх