Композиции, содержащие бупренорфин



Композиции, содержащие бупренорфин
Композиции, содержащие бупренорфин
Композиции, содержащие бупренорфин
Композиции, содержащие бупренорфин
Композиции, содержащие бупренорфин

 


Владельцы патента RU 2608912:

Индивиор ЮКей Лимитед (GB)

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана водная композиция для инъекций, содержащая суспензию 10-20% масс. частиц бупренорфина в водном растворе; полиэтиленгликолевый полимер с молекулярной массой 3350, неионное поверхностно-активное вещество. Указанная композиция включает частицы бупренорфина со средним размером частиц менее 20 мкм и не содержит полилактидного или полигликолидного полимера или их смеси. Описан также способ лечения указанной композицией от опиоидной зависимости или ослабления боли. Изобретение обеспечивает замедленное высвобождение бупренорфина в течение от 7 до 30 дней. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 8 табл., 5 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к системе доставки бупренорфина с замедленным высвобождением для лечения состояний, которые улучшают соединения бупренорфина. Указанная система доставки с замедленным высвобождением включает в себя текучую композицию, содержащую суспензию бупренорфина, его метаболита или пролекарства.

Предпосылки создания изобретения

Бупренорфин также известен как (2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-9a-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этано-3-гидрокси-6-метоксиморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ол, поставляемый на рынок под торговыми наименованиями SUBUTEX™ и SUBOXONE™ для ослабления опиоидной наркомании.

Химическая структура бупренорфина показана в формуле (1).

Бупренорфин наиболее часто применяют для лечения симптомов опиоидной наркомании и для длительного ослабления боли. В настоящее время коммерческими продуктами, предназначенными для применения при опиоидной наркомании, являются SUBUTEX™ и SUBOXONE™, выпускаемые на рынок корпорацией RB Pharma Inc. Эти продукты имеют форму таблеток, они предназначены для создания терапевтических уровней бупренорфина в течение коротких периодов времени (до нескольких часов), их обычно принимают буккально или сублингвально. Однако пациенту требуется вводить эту дозу через регулярные интервалы, но у пациентов с опиоидной зависимостью часто имеют место отклонения от такого режима. Поэтому необходим долгосрочный, ненарушимый способ введения бупренорфина, доставляющий пациенту постоянную и эффективную дозу активного вещества в течение периода до 30 дней, в результате которого не будет нежелательного накопления остаточного активного вещества в метаболической системе пациента.

В фармацевтической промышленности применяют разнообразные способы замедленного высвобождения – например, такие системы, как твердые биодеградируемые стержни или неразрушаемые резервуары. Однако для них требуется хирургическая имплантация, а для неразрушаемых систем доставки необходима еще и вторая хирургическая процедура для удаления пустого резервуара.

Имеется постоянная потребность в создании продуктов, обеспечивающих повышенную биодоступность бупренорфина. В частности, имеется потребность в создании лекарственных форм с замедленным высвобождением бупренорфина, лишенного таких недостатков, как низкая биодоступность, неудовлетворительная кинетика высвобождения, токсичность в области инъецирования, относительно большие объемы инъекций и слишком короткая длительность высвобождения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на систему доставки бупренорфина с замедленным высвобождением, способную доставлять бупренорфин, его метаболит или пролекарство в течение периода длительностью от примерно 7 дней до примерно 1 месяца. Указанная система доставки бупренорфина с замедленным высвобождением включает в себя текучую композицию для замедленного высвобождения бупренорфина, его метаболита и пролекарства. Данная система доставки бупренорфина с замедленным высвобождением обеспечивает создание профилей высвобождения длительностью от не менее 7 дней до 30 дней, характеризующихся исключительно высокой биодоступностью и минимальным риском постоянного повреждения ткани и, как правило, без риска мышечного некроза.

Неожиданно было обнаружено, что такая система доставки с замедленным высвобождением осуществима в виде композиции, содержащей суспензию бупренорфина в воде, в которой бупренорфин находится в форме частиц.

В соответствии с этим в первом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция, содержащая:

- 5-20% масс. суспензию бупренорфина в воде; и

- полиэтиленгликолевый полимер (PEG),

где:

- указанный бупренорфин имеет форму частиц со средним размером не более 200 мкм; и

- указанная композиция не содержит полилактидного или полигликолидного полимера или их смеси.

Предпочтительно, средний размер частиц бупренорфина в композиции, описанной выше в настоящем документе, составляет менее 150 мкм, предпочтительно менее 120 мкм, предпочтительно менее 100 мкм, предпочтительно менее 80 мкм, предпочтительно менее 60 мкм, предпочтительно менее 50 мкм, предпочтительно менее 40 мкм.

Особо предпочтительно, средний размер частиц бупренорфина в композиции, описанной выше в настоящем документе, составляет менее 20 мкм, более особо предпочтительно менее 10 мкм.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, описанная выше в настоящем документе, содержит бупренорфин, присутствующий в форме свободного основания (непротонированного).

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, описанная выше в настоящем документе, содержит бупренорфин, присутствующий в протонированной солевой форме.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, описанная выше в настоящем документе, содержит водорастворимый полимер, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликолей (PEG), карбоксиметилцеллюлоз (CMC), поливинилпирролидонов (PVP), поливиниловых спиртов (PVA) и дестранов.

В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция, описанная выше в настоящем документе, где указанный водорастворимый полимер представляет собой PEG (предпочтительно, где указанный PEG имеет молекулярную массу от 1000 до 10000).

В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из Tween 20, Tween 80, полоксамеров и фосфолипидов (предпочтительно, где указанное поверхностно-активное вещество представляет собой либо Tween 20, либо Tween 80, либо их оба).

В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемые соли или сахара для регулирования изотоничности композиции и/или консерванты (предпочтительно, выбранные из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена и бензилового спирта).

Во втором варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ лечения пациента от опиоидной зависимости или ослабления боли, включающий в себя парентеральное и внесосудистое введение композиции, существенно такой, как описано выше в настоящем документе, согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения.

Предпочтительно, способ согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 7 дней.

Предпочтительно, способ согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не более 30 дней.

Особо предпочтительно, способ лечения пациента согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 7 дней и не более 28 дней.

Также предпочтительно, способ лечения пациента согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 10 дней и не более 17 дней.

Также предпочтительно, второй вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ лечения пациента, включающий в себя режим дозирования, состоящий из начальной дозы с последующим дозированием с регулярным временным интервалом от 7 до 30 дней.

Также предпочтительно, второй вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ, существенно такой же, как описано выше в настоящем документе, который доставляет терапевтически эффективные дозы бупренорфина, его метаболита или пролекарства, составляющие от примерно 0,1 до примерно 10 миллиграмм (мг) или от примерно 1 до примерно 8 миллиграмм (мг) в день.

Также предпочтительно, второй вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ, существенно такой же, как описано выше в настоящем документе, при котором дозированием достигают терапевтически эффективного уровня бупренорфина, его метаболита или пролекарства в течение примерно одного дня после введения композиции и при котором терапевтически эффективные дозы бупренорфина, его метаболита или пролекарства доставляются в течение не менее примерно 7 дней после введения композиции или в течение не менее примерно 30 дней после введения композиции.

В третьем варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ получения композиции согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, включающий в себя стадии:

(a) смешивания воды с любым дополнительным необязательным компонентом;

(b) добавление опиоидного агониста вместе с абразивным материалом;

(c) размалывание суспензии до достижения требуемого размера частиц.

В предпочтительном способе согласно третьему варианту осуществления настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает в себя процесс конечной стерилизации композиции, который включает в себя стадии:

(a) заполнение композицией фармацевтически приемлемых флаконов или ампул и соответствующая герметизация этих флаконов или ампул;

(b) конечная стерилизация флаконов или ампул посредством автоклавирования или облучения (гамма- или электронными лучами).

Примеры

Если не указано иначе, все числа, выражающие количества ингредиентов, некоторые свойства (такие как молекулярная масса), условия реакций и т.д., используемые в настоящей спецификации и формуле изобретения, во всех случаях следует понимать как определяемые модификатором «примерно». Соответственно, если не указано иначе, численные параметры, приведенные в нижеследующей спецификации и в прилагаемой формуле изобретения, представляют собой приближенные значения, которые могут варьировать в зависимости от того, какие свойства желательно получать. В любом случае (и без попытки ограничить применение теории эквивалентов к объему настоящего изобретения) каждый численный параметр следует понимать, по меньшей мере, соответственно числу приведенных значащих цифр и с применением обычных приемов округления.

Несмотря на то что численные диапазоны и параметры, представляющие широкий объем настоящего изобретения, являются приблизительными, численные значения, приведенные в конкретных примерах, даны с максимально возможной точностью. Однако любое численное значение содержит определенную присущую ему погрешность, являющуюся неизбежным результатом стандартного отклонения, свойственного соответствующим измерительным инструментам.

Исследования на крысах

Экспериментальные процедуры

Все доклинические исследования на крысах проводили с крысами Sprague-Dawley. Для одного испытуемого изделия и для одной временной точки пяти крысам при полной анестезии инъецировали приблизительно 200 мг испытуемого изделия, описанного выше, внутримышечно или подкожно в дорсоторакальной области.

По ходу исследования животных обследовали для обнаружения явной токсичности и любых аномалий, появляющихся в испытуемой области, включая покраснение, кровотечение, припухлость, наличие выделений, появление кровоподтека и выдавливание испытуемого изделия в месте инъекции; все наблюдения записывали. Кроме того, записывали массу инъекции при введении и массу тела при введении и после окончания. В определенные временные точки у пяти крыс, используемых с определенным испытуемым изделием, после анестезии отбирали кровь посредством пункции сердца (примерно 5 мл). Кровь собирали в помеченные пробирки с этилендиаминтетраацетатом калия. Кровь центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин. Фракцию плазмы переносили в помеченные пластмассовые культуральные пробирки и хранили при -86°С. В образцах плазмы крыс анализировали концентрацию бупренорфина, применяя процедуру, описанную ниже. После сбора крови крыс умерщвляли в камере с диоксидом углерода. Место инъекции вскрывали и осторожно удаляли остатки лекарственного средства и окружающие ткани, помещая их в сцинтилляционный флакон. Флаконы хранили при -20°С до проведения анализа. Извлеченный остаток лекарственного средства и ткани анализировали на содержание бупренорфина, применяя способ анализа импланта, описанный ниже.

Анализ бупренорфина в образцах плазмы крыс

Эта процедура основана на процедуре, описанной в публикации Li-Heng Pao et al., Journal of Chromatography B, 746 (2000), 241-247.

Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили при следующих условиях: подвижная фаза – смесь (80/20) ацетонитрила с 5 мМ натрий-ацетатным буфером (рН 3,75); скорость потока - 1,2 мл/мин; температура автосэмплера – комнатная; температура колонки – 25°С; детектирование – по флуоресценции (возбуждение при 215 нм, испускание при 355 нм); общая продолжительность хроматографирования – 14 мин; инъецируемый объем – 50 мкл; колонка - Phenomenex Luna Silica (2) 250 × 4,6 мм, 5 мкм, хранится в 100%-ном ацетонитриле; приблизительное время удерживания бупренорфина и внутреннего стандарта – 7,9 мин и 8,7 мин.

Процедура экстракции и анализа импланта

Во флаконы, содержащие извлеченные остатки лекарственного средства и ткани, добавляли точно 10 мл растворяющего раствора (смесь ацетонитрила, ледяной уксусной кислоты и воды (90/5/5)). Флаконы встряхивали примерно при 200 об/мин при комнатной температуре на круговом шейкере в течение не менее 2 часов. Затем флаконы центрифугировали при 2500 об/мин в течение 10 минут. После центрифугирования флаконы осторожно извлекали из центрифуги. Часть супернатанта переносили из этих флаконов во флаконы для ВЭЖХ и, если необходимо, раствор, перенесенный во флакон, дополнительно разбавляли указанным растворяющим раствором до концентрации, подходящей для ВЭЖХ-анализа.

Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили при следующих условиях: подвижная фаза А - 0,065% октансульфоната натрия и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В - смесь (90/10) ацетонитрила с раствором 0,065% октансульфоната натрия и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; скорость потока – 1,0 мл/мин; температура автосэмплера – комнатная; температура колонки – 30°С; детектирование – при 285 нм (УФ); общая продолжительность хроматографирования – 21 мин; инъецируемый объем – 20 мкл; колонка - Phenomenex Luna C18 250 × 4,6 мм, 5 мкм, хранится в смеси ацетонитрила с водой (70/30); каждый образец хроматографировали по следующей программе градиента:

Время Подвижная фаза A Подвижная фаза B
0 100% 0%
2 100% 0%
16 20% 80%
18 0% 100%
20 100% 0%
21 100% 0%

приблизительное время удерживания бупренорфина - 15,4 мин.

Стандартный раствор готовили следующим образом: основной раствор готовили, растворяя приблизительно 10 мг бупренорфина в 10 мл растворяющего раствора (смесь ацетонитрила с ледяной уксусной кислотой и водой (90/5/5)), разбавленного водой в соотношении 1/1. Серию стандартов в диапазоне от 40 м.д. до 500 м.д. получали разбавлением стандартного основного раствора.

Исследования на собаках

Экспериментальные процедуры

Все доклинические исследования на собаках проводили с самцами породы бигль с массой тела 8-12 кг. В группе из шести собак каждому животному подкожно в дорсоторакальную область или внутримышечно в заднюю конечность инъецировали дозу, эквивалентную 60 мг бупренорфина, приходящегося на одну собаку. Точные инъецируемые дозы определяли, взвешивая инъекционный шприц перед инъекцией и после нее. После инъекции у собак периодически отбирали кровь из яремной вены в пробирки с EDTA. Затем получали образцы плазмы, которые до анализа хранили в холодильнике при -80°С. Собак взвешивали один раз в день взятия крови по соответствующему временному графику. В дни сбора крови испытуемые области обследовали для выявления любых аномалий, включая покраснение, кровотечение, припухлость, наличие выделений, появление кровоподтека и выдавливание испытуемого изделия в месте инъекции. Кроме того, в течение всего периода исследования собак обследовали после введения на наличие признаков явной токсичности.

Анализ бупренорфина в образцах плазмы собак

Образцы плазмы, полученные при исследованиях на собаках, анализировали, определяя уровни бупренорфина и норбупренорфина, используя методику LC-MS-MS, в лаборатории, оказывающей аналитические услуги по контракту. Методика была разработана и сертифицирована той же контрактной сервисной лабораторией. Это патентованная методика, в которой применяют стадию жидко-жидкостной экстракции с последующим анализом посредством LC-MS-MS.

1. Приготовление водной суспензии свободного основания бупренорфина

В 100-мл мерную колбу отвешивали точно 3,0 г PEG3350, 0,2 г Tween 80 и 0,9 г хлорида натрия. Добавляли воду для растворения и затем доводили до 100 мл. Аликвоту 17,6 г этого водного раствора переносили в 60-мл стеклянную банку, в которую отвешивали свободное основание бупренорфина (2,4 г). Кроме того, в ту же банку помещали примерно 20 шаров от мельницы Burundum (размером в полдюйма, 12,7 мм). Банку закрывали крышкой и затем помещали в вибромельницу вращаться на скорости 60 об/мин при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем суспензией бупренорфина наполняли 1-мл стеклянные ампулы. Наполненные ампулы запаивали и автоклавировали при 121°С в течение 15 минут. Средний размер частиц свободного основания бупренорфина [d(0,5)] определяли анализатором размеров частиц Malvern Mastersizer 2000, он составлял 8,3 мкм.

2. Подкожные инъекции крысам водной суспензии микронизированного свободного основания бупренорфина

Препарат: 10%-ая суспензия микронизированного свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 3% PEG3350 и 0,2% Tween 80; подкожная инъекция крысе 0,2 мл препарата (20 мг бупренорфина на крысу) (размер частиц 3,7 мкм).

Результаты:

Таблица 1
Высвобождение бупренорфина, рассчитанное на основании результатов анализа извлеченного импланта
Время (дни) Высвобождение бупренорфина, % Стандартное отклонение
0,083333 6,0 4,7
1 3,2 3,7
3 9,6 4,7
7 15,4 3,1
14 57,6 15,2
21 79,0 20,2
28 86,8 10,6
42 96,4 5,8
56 99,4 1,3

Таблица 2
Уровни бупренорфина в плазме
Время (дни) Уровень бупренорфина (нг/мл) Стандартное отклонение
0,083333 23,7 6,2
1 22,1 1,1
3 18,2 5,7
7 32,3 8,5
14 61,2 15,0
21 40,9 11,7
28 20,1 6,9
42 3,7 4,7
56 0,4 0,8

Фигура 1. Высвобождение и уровни в плазме бупренорфина после подкожной инъекции крысам водной суспензии свободного основания бупренорфина

3. Внутримышечные инъекции крысам водной суспензии микронизированного свободного основания бупренорфина

Препарат: 13,3%-ая суспензия микронизированного свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 3% PEG3350, 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия; внутримышечная инъекция крысе 0,15 мл препарата (20 мг бупренорфина на крысу) (размер частиц 10,5 мкм).

Результаты:

Таблица 3
Высвобождение бупренорфина, рассчитанное на основании результатов анализа извлеченного импланта
Время (дни) Высвобождение бупренорфина, % Стандартное отклонение
0,083333 12,3 9,9
1 5,9 3,1
4 8,0 1,3
7 22,7 3,4
14 41,9 18,0
21 61,0 16,7
28 72,8 12,2
42 92,0 13,0
56 94,8 10,5
69 98,0 4,0

Таблица 4
Уровни бупренорфина в плазме
Время (дни) Уровень бупренорфина (нг/мл) Стандартное отклонение
0,083333 26,3 17,2
1 25,6 6,3
4 39,7 15,1
7 45,5 13,2
14 22,6 10,0
21 19,5 8,5
28 27,4 8,2
42 15,3 8,3
56 1,8 1,7
69 1,3 1,2

Фигура 2. Высвобождение и уровни в плазме бупренорфина после подкожной инъекции крысам водной суспензии свободного основания бупренорфина

4. Подкожные инъекции крысам водной суспензии микронизированного свободного основания бупренорфина с более крупным размером частиц, а также суспензии гидрохлорида бупренорфина (размеры частиц: Группа I - 4,7 мкм, Группа II - 40,3 мкм)

Препарат:

Группа I: 10%-ая суспензия микронизированного свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия, подкожная инъекция 0,20 мл препарата на крысу (20 мг бупренорфина на крысу)

Группа II: 10%-ая суспензия свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия, подкожная инъекция 0,20 мл препарата на крысу (20 мг бупренорфина на крысу)

Группа III: 10%-ая суспензия микронизированного гидрохлорида бупренорфина в водном растворе, содержащем 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия, подкожная инъекция 0,20 мл препарата на крысу (20 мг бупренорфина на крысу)

Результаты:

Таблица 5
Высвобождение бупренорфина, рассчитанное на основании результатов анализа извлеченного импланта
Время (дни) Группа I Стандартное отклонение Группа II Стандартное отклонение Группа III Стандартное отклонение
0,083333 0,1 4,5 19,6 7,8 13,9 8,5
1 3,9 2,1 1,4 18,6 41,4 3,7
3 5,1 1,2 15,4 31,4 20,1 10,3
7 20,5 4,4 2,6 10,4 26,3 5,4
14 49,5 18,0 37,7 33,5 36,7 8,7
21 75,0 17,1 55,9 31,2 49,6 15,5
28 93,8 6,6 78,5 22,3 70,7 16,6
42 99,9 0,1 96,6 2,1 77,0 21,8

Таблица 6
Уровни бупренорфина в плазме
Время (дни) Группа I Стандартное отклонение Группа II Стандартное отклонение Группа III Стандартное отклонение
0,083333 22,7 5,1 28,2 9,2 55,9 6,6
1 27,9 6,1 18,9 8,3 15,4 4,3
3 26,1 3,9 17,5 3,7 8,9 1,4
7 48,3 11,9 25,6 7,5 9,9 2,3
14 31,1 23,9 26,1 4,4 23,0 14,4
21 23,7 4,2 17,9 5,7 20,3 8,7
28 7,6 4,3 14,3 10,4 16,4 3,4
42 1,2 2,7 1,0 1,3 4,3 1,4

Фигура 3. Уровни в плазме после подкожной инъекции крысам водной суспензии бупренорфина

5. Подкожные и внутримышечные инъекции собакам водной суспензии микронизированного свободного основания бупренорфина

Препарат: 12%-ая суспензия микронизированного свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 3% PEG3350, 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия, подкожная и внутримышечная инъекция 0,5 мл препарата на собаку (60 мг бупренорфина на собаку) (размер частиц 8,3 мкм).

Результаты:

Таблица 7
Уровни бупренорфина в плазме после подкожной инъекции суспензии бупренорфина (Группа III)
День BDT8 TWL5 SPT8 TAT8 WHV8 XPT8 Среднее Стандартное отклонение
-4 * 0,156 * * * *
1 час 3,44 5,58 13,3 7,66 10,9 5,99 7,81 3,66
2 часа 5,45 8,06 19,6 16,1 16,1 8,4 12,29 5,70
4 часа 6,04 10,1 18,5 19,5 21 9,28 14,07 6,33
8 часов 3,51 11,9 10,6 12,6 16,5 4,25 9,89 5,06
1 6,64 9,2 8,3 11,5 21,9 13,1 11,77 5,47
3 2,84 5,8 10,9 16,1 13,4 9,4 9,74 4,87
7 2,79 4,1 8,62 11 8,93 10,5 7,66 3,41
10 7,07 2,45 6,68 11,5 15,7 12,3 9,28 4,77
14 5,08 1,43 1,82 0,723 0 1,78 1,81 1,75
17 5,2 1,41 1,44 0,362 0,104 0,754 1,55 1,87
20 5,64 1,37 1,16 0,295 * 0,456 1,49 2,10
24 4,4 1,33 0,75 0,272 * * 1,13 1,68
27 1,63 1,14 0,651 0,176 * * 0,60 0,67
31 0,13 1,06 0,489 * * * 0,28 0,43
38 * 0,968 0,322 * * * 0,22 0,39
45 0,389 0,894 0,354 0,27 0,35
52 * 0,767 0,232 0,17 0,31
66 * 0,618 * 0,10 0,25

Таблица 8
Уровни бупренорфина в плазме после внутримышечной инъекции суспензии бупренорфина (Группа IV)
День FLV8 ITV8 TEV8 TQT8 WOT8 YHT8 Среднее Стандартное отклонение
-4 0,267 * * * 2,42 *
1 час 2,72 4,1 1,99 4,37 2,84 3,17 3,20 0,89
2 часа 3,73 5,38 3,18 4,15 2,99 3,87 3,88 0,85
4 часа 4,23 6,36 2,91 5,62 3,7 5,57 4,73 1,32
8 часов 4,54 4,41 3,96 6,13 3,91 4,9 4,64 0,82
1 7,14 8,7 5,61 8,22 5,71 7,18 7,09 1,26
3 8,07 8,63 4,31 7,3 4,85 6,4 6,59 1,74
7 7,54 7,63 3,53 6,81 4,98 6,8 6,22 1,62
10 5,93 4,75 4,67 12,7 8,42 5,58 7,01 3,10
14 10,2 4,37 4,7 13,2 9,17 6,56 8,03 3,45
17 4,11 3,74 4,14 1,34 4,81 5,26 3,90 1,37
20 1,53 2,81 3,51 0,227 2,4 0,506 1,83 1,31
24 * 1,92 2,32 * * * 0,71 1,10
27 * 1,26 1,52 * * * 0,46 0,72
31 * 1,2 0,882 * * * 0,35 0,55

38 * 0,797 0,511 * * * 0,22 0,35
45 * 1,03 0,159 * * * 0,20 0,41
52 0,598 * 0,10 0,24
66 0,355 * 0,06 0,14
{*=BLQ<0,01}

Фигура 4. Уровни бупренорфина в плазме собак (RBRS-C060)

1. Водная композиция для инъекций, содержащая:

- суспензию 10-20% масс. частиц бупренорфина в водном растворе; и

- полиэтиленгликолевый (PEG) полимер, имеющий молекулярную массу 3350, и

- неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из Tween 20, Tween 80 или их комбинации,

где:

частицы бупренорфина имеют средний размер частиц менее 20 мкм; и

композиция не содержит полилактидного или полигликолидного полимера или их смеси.

2. Композиция по п. 1, где средний размер частиц бупренорфина составляет менее 10 мкм.

3. Композиция по любому предшествующему пункту, где бупренорфин присутствует в форме свободного основания (непротонированного).

4. Композиция по любому из пп. 1-3, где бупренорфин присутствует в протонированной солевой форме.

5. Композиция по п. 1, где неионное поверхностно-активное вещество представляет собой Tween 20.

6. Композиция по п. 1, где поверхностно-активное вещество представляет Tween 80.

7. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемые соли.

8. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая консерванты, выбранные из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена и бензилового спирта.

9. Композиция по п. 7, где фармацевтически приемлемой солью является хлорид натрия.

10. Способ лечения пациента от опиоидной зависимости или ослабления боли, включающий в себя парентеральное и внесосудистое введение композиции по любому из пп. 1-9.

11. Способ по п. 10, который предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 7 дней.

12. Способ лечения пациента по п. 11, который предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не более 30 дней.

13. Способ лечения пациента по п. 12, который предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 7 дней и не более 28 дней.

14. Способ лечения по п. 13, который предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 10 дней и не более 17 дней.

15. Способ лечения пациента по п. 10, который доставляет терапевтически эффективную дозу бупренорфина, составляющую от примерно 0,1 до примерно 10 миллиграмм (мг) в день.

16. Способ лечения пациента по п. 10, который доставляет терапевтически эффективную дозу бупренорфина, составляющую от примерно 1 до примерно 8 миллиграмм (мг) в день.

17. Способ по п. 10, где дозированием достигают терапевтически эффективного уровня бупренорфина в течение примерно одного дня после введения композиции и где терапевтически эффективную дозу бупренорфина доставляют в течение, по меньшей мере, 7 дней после введения композиции или в течение, по меньшей мере, 30 дней после введения композиции.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к интраназальной фармацевтической дозированной форме, включающей единицу дозирования, содержащую налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,65 мг налоксона HCl до 0,8 мг налоксона HCl или от 1,3 мг налоксона HCl до 1,6 мг налоксона HCl, растворенного в жидкости для нанесения объемом ≤250 мкл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к получению спрея назального, содержащего налоксона гидрохлорид, и может быть использовано в качестве антидота при тяжелой интоксикации опиоидами.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами связывания с дельта опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли, вызванной заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим способностью связывания с дельта-опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли в диапазоне от умеренной до сильной, вызванных заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению лекарственного растения Gelsemium elegans Benth. и цветков Datura metel L.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для лечения никотиновой зависимости с помощью электронного устройства, имитирующего табакокурение.

Группа изобретений относится к способам получения лиофилизированного препарата тетродотоксина и к препарату тетродотоксина для снятия абстинентного синдрома при зависимости от опиатов.

Предложены: комбинация, обладающая анальгетическим действием, по меньшей мере одного сигма-лиганда и по меньшей мере одного опиоидного или опиатного соединения, выбранного из морфина и его структурных производных, фентанила и трамадола для одновременного, раздельного или последовательного введения, причем сигма-лиганд имеет общую формулу (I); ее применение для получения лекарственного средства, потенцирующего аналгезирующее действие морфина или его структурных производных, фентанила или трамадола и/или для снижения вызываемой ими зависимости.

Изобретение относится к фармацевтической композиция для лечения или предотвращения злоупотребления лекарственным средством, симптомов отмены лекарственного средства или для купирования боли, содержащей конъюгат и биологически приемлемый носитель, где конъюгат представляет собой бензоат-гидрокодон, имеющий структуру: Изобретение также относится к применению фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения пациента, имеющего заболевание, расстройство или состояние, опосредуемое связыванием опиоида с рецепторами опиоида пациента.

Изобретение относится к пролекарствам опиоидного действующего вещества, которые обеспечивают контролируемое высвобождение действующего вещества путем ферментативного расщепления с последующей внутримолекулярной циклизацией.

Группа изобретений касается лечения боли. Предложены: комбинация для лечения боли, которая содержит тапентадол и по меньшей мере один антагонист опиоида, представляющий собой налоксон или налтрексон (6 вариантов); способ лечения с её использованием (2 варианта), набор для лечения боли, содержащий тапентадол и по меньшей мере один антагонист опиоида, представляющий собой налоксон или налтрексон.

Изобретение относится к применению N-алкилпроизводных тропина и нортропина общей формулы (I) для лечения паркинсонизма, эпилепсии, депрессии и боли. Также изобретение относится к способу лечения паркинсонизма, эпилепсии, депрессии и боли.

Группа изобретений относится к медицине и касается лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения периферической нейропатической боли, индуцируемой химиотерапией, содержащего тромбомодулин в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным цис-тетрагидро-спиро(циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол)-4-амина формулы (III) в форме свободных оснований или физиологически приемлемых солей, где R1 представляет собой Н или СН3; R2, R3, R4 и R5 представляют собой Н или галоген.

Изобретение относится к соединениям: ; ; которые могут быть использованы для производства лекарственного средства для лечения гипералгезии, толерантности, абстиненции и/или зависимости от вызывающих зависимость лекарственных средств.

Группа изобретений относится к применению лиганда сигма-рецептора, представляющего собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1H-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его соль, для профилактики и/или лечения индуцированной опиоидами гипералгезии (OIH), связанной с опиоидной терапией; к применению его комбинации с опиоидным или опиатным соединением по тому же назначению; к его применению для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения OIH, связанной с опиоидной терапией; к способу соответствующего лечения.

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме для введения один раз в сутки, которая содержит 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин или его физиологически приемлемую соль и анионное поверхностно-активное вещество с показателем HLB по меньшей мере 10.

Изобретение относится к медицине. Предложена лекарственная дозированная форма для лечения боли, которая содержит 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин или его физиологически приемлемую соль и самоэмульгирующийся препарат, содержащий поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB) по меньшей мере 10 и масло, причем масло выбирают из группы, включающей насыщенные С8-C14 жирные кислоты, ненасыщенные C8-C18 жирные кислоты и их сложные эфиры, смеси насыщенных и ненасыщенных С8-C14 жирных кислот, триглицериды жирных кислот, сложные эфиры пропилен гликоля и жирной кислоты.

Изобретение касается композиции для лечения зависимости и/или боли. Предложена композиция норибогаина с указанным назначением, в которой по меньшей мере 95% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и которая содержит не более чем 0,5 вес.% ибогаина к количеству норибогаина.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую лекарственную форму фенспирида гидрохлорида, выполненную в виде сиропа, включающую фенспирида гидрохлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, калия сорбат, натрия цитрат, лимонной кислоты моногидрат, сахаринат натрия, сорбитол жидкий некристаллизующийся, глицерин, ароматизатор медовый, ароматизатор фруктовый, краситель Е 110 и воду очищенную, причем компоненты в лекарственной форме находятся в определенном соотношении в г/100 мл.
Наверх