Композиция пазопаниба



Композиция пазопаниба
Композиция пазопаниба
Композиция пазопаниба

 


Владельцы патента RU 2616500:

Новартис АГ (CH)

Гранулированная композиция 5-[[4-[2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, обладающая VEGF-ингибирующей активностью, которая подготовлена для восстановления водным носителем, и соответствующая пероральная суспензия. Технический результат заключается в предложении композиции пазопаниба для приготовления суспензии, которая обладает тиксотропными свойствами, позволяющими уменьшить вязкость суспензии при встряхивании для облегчения разливания или дозирования; при этом пока контейнер остается неподвижным, вязкость суспензии увеличивается, что позволяет частицам оставаться во взвешенном состоянии без осаждения и агрегирования. Кроме того, полученная суспензия является стабильной при хранении. Указанный технический результат достигается использованием гуаровой камеди в качестве загустителя и поливинилпирролидона или гипромеллозы в качестве суспендирующего агента. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 пр., 4 табл., 2 ил.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамид, а также к применению этих композиций в лечении пролиферативных заболеваний, таких как рак. В частности, в качестве активного ингредиента фармацевтические композиции содержат 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамид, который является ингибитором VEGF (васкулярно-эндотелиальный фактор роста).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Пазопаниб представляет собой ингибитор ангиогенеза, мишенями которого являются рецепторы васкулярно-эндотелиального фактора роста (VEGFR)-1, -2 и -3, рецепторы тробоцитарного фактора роста (PDGFR)-α/-β и c-Kit. Соль гидрохлорид пазопаниба (5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида) доступна на рынке от GlaxoSmithKline как Votrient®, который одобрен в Соединенных Штатах и других странах для лечения почечно-клеточной карциномы (RCC).

В настоящее время Votrient® прописывают взрослым в форме таблеток по 200 мг для перорального введения, где каждая таблетка номиналом 200 мг содержит количество гидрохлорида пазопаниба, эквивалентное 200 мг свободного основания пазопаниба.

Хотя находящиеся в обращении таблетки приемлемы для применения взрослыми, таблетки не являются предпочтительными для потенциального применения в будущем для введения пазопаниба детям. При применении детьми часто желательным является доступность лекарственного средства в форме порошка для восстановления в пероральную суспензию. Изготовление такого порошка требует сухого смешивания различных эксципиентов с активным веществом для обеспечения хороших реологических свойств и однородности состава порошковой смеси.

Существует несколько дополнительных проблем, касающихся применения пазопаниба в композиции для детей. Например, природа вещества лекарственного средства благоприятствует превращению из соли гидрохлорида в свободное основание и гидратные формы в водном окружении, так что стандартные композиции не могут обеспечить достаточную стабильность суспензии при долговременном хранении в условиях 25°C/65% RH (относительной влажности) или при комнатной температуре. Кроме того, было обнаружено, что лекарственное средство имеет горький вкус и, следовательно, необходимым является маскирование вкуса.

Желательно изобрести композицию гидрохлорида пазопаниба для детей, подходящую для введения детям.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции прямого смешивания 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, которая адаптирована для восстановления водным носителем. Также это изобретение относится к готовой водной суспензии или дисперсии, композиции, особенно к стабильной фармацевтической композиции в форме пероральной суспензии, содержащей 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, смешанную с водным носителем. Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу получения этих композиций.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 представлен график, показывающий влияние содержания PVP на вязкость раскрытой композиции.

На Фиг. 2 представлен график, показывающий растворимость пазопаниба в воде при различных pH.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному воплощению настоящее изобретение представляет собой композицию прямого порошкового смешивания 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, которые адаптированы для восстановления водным носителем.

Согласно другому воплощению предложена композиция прямого порошкового смешивания, содержащая 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, загуститель, суспендирующий агент, буфер и подсластитель.

Согласно другому воплощению предложена композиция прямого порошкового смешивания, содержащая гидрохлорид 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида, загуститель, суспендирующий агент, буфер и подсластитель.

Согласно другому воплощению предложена композиция прямого порошкового смешивания, содержащая микронизированный гидрохлорид 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида, загуститель, суспендирующий агент, поверхностно-активное вещество, буфер, консервант, антиадгезив, подсластитель и ароматизатор.

Согласно другому воплощению предложена композиция прямого порошкового смешивания, содержащая микронизированный гидрохлорид 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида, гуаровую камедь в качестве загустителя, поливинилпирролидон (PVP) в качестве суспендирующего агента, полисорбат 80 в качестве поверхностно-активного вещества, лимонную кислоту и фосфат натрия в качестве буферов, метилпарабен в качестве антимикробного консерванта, коллоидный диоксид кремния в качестве антиадгезива, сукралозу и маннит в качестве подсластителя и лимонный ароматизатор.

Согласно другому воплощению предложена композиция прямого порошкового смешивания, содержащая 35,0-50,0 масс./масс.% микронизированного гидрохлорида 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида, 3,0-8,0 масс./масс.% гуаровой камеди в качестве загустителя, 3,0-12,0 масс./масс.% (или предпочтительно 3,2-7,8 масс./масс.%) поливинилпирролидона (PVP) в качестве суспендирующего агента, 0,02-0,55 масс./масс.% полисорбата 80 в качестве поверхностно-активного вещества, примерно 4,7 масс./масс.% лимонной кислоты и примерно 4,0 масс./масс.% фосфата натрия в качестве буферов, 1,2-2,0 масс./масс.% метилпарабена в качестве антимикробного консерванта, 0,32-0,64 масс./масс.% коллоидного диоксида кремния в качестве антиадгезива, 5,0-11,0 масс./масс.% сукралозы и 18,0-30,0 маннита в качестве подсластителя и 1,0-5,0 масс./масс.% лимонного ароматизатора.

Согласно другому воплощению предложена пероральная суспензия, содержащая гидрохлорид 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида, загуститель, суспендирующий агент, поверхностно-активное вещество, буфер, консервант, антиадгезив, подсластитель, ароматизатор и водный носитель.

Согласно другому воплощению предложена пероральная суспензия, содержащая гидрохлорид 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида, гуаровую камедь в качестве загустителя, поливинилпирролидон (PVP) в качестве суспендирующего агента, полисорбат 80 в качестве поверхностно-активного вещества, лимонную кислоту и фосфат натрия в качестве буферов, метилпарабен в качестве антимикробного консерванта, коллоидный диоксид кремния в качестве антиадгезива, сукралозу и маннит в качестве подсластителя, лимонный ароматизатор и воду.

Компоненты порошковой смеси прямого смешивания можно комбинировать в любом порядке, либо по отдельности, либо два или более компонента смеси могут быть предварительно смешаны. Согласно одному воплощению гуаровая камедь, маннит и полисорбат 80 комбинируют в единые многокомпонентные гранулы до соединения с другими ингредиентами.

Пазопаниб, который предпочтительно присутствует в форме соли моногидрохлорида, представляет собой 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамид, показанный ниже в виде формулы (I)

Пазопаниб, наряду с его фармацевтически приемлемыми солями, раскрыт и заявлен как агент, полезный в качестве ингибитора активности VEGFR, особенно в лечении рака, в Международной заявке No. PCT/US 01/49367, имеющей дату международной публикации 19 декабря 2001 года, Номер публикации международной заявки WO 02/059110 и дату публикации международной заявки 1 августа 2002 года, полное описание которой включено сюда посредством ссылки. Пазопаниб может быть получен как указано в публикации WO’110. В частности, соль моногидрохлогид пазопаниба описана в примере 69.

Активное вещество пазопаниб предпочтительно является микронизированным. Было обнаружено, что микронизирование пазопаниба усиливает растворимость и экспозицию in vivo лекарственного средства. Уменьшение размера частиц также помогает улучшить вкусовые ощущения от суспензии. Микронизирования можно достичь, используя способы, известные в данной области техники. Согласно одному воплощению уменьшения размера частиц достигают путем применения струйной вихревой мельницы, в которой порошок находится во взвешенном состоянии в высокоскоростном потоке газа азота в размольной камере, и размер частиц уменьшается благодаря принципу удара и трения вследствие высокоскоростных соударений между частицами, взвешенными в потоке газа азота, вызывающих их расщепление на более мелкие частицы. Центробежная сила вызывает отделение более крупных тяжелых частиц от более мелких, более легких частиц. Мелкие частицы увлекаются потоком улетучивающегося газа к центру мельницы, где они выходят в мешочные фильтры, и затем материал собирают в барабаны. Крупные частицы отбрасываются наружу, где они рециркулируют и снова сталкиваются, что вызывает их расщепление. Согласно одному воплощению итоговое распределение по размерам частиц гидрохлорида пазопаниба составляет в более чем 90% от 0,61 до 10,0 микрон. В другом воплощении по меньшей мере 50% составляют частицы размером от 1 до 10 микрон, предпочтительно от 1,1 до 3,9 микрон. В другом воплощении 90% составляют частицы размером 20 микрон или менее, предпочтительно 10 микрон или менее.

Микронизированный пазопаниб предпочтительно присутствует в композиции прямого порошкового смешивания (до восстановления в водном носителе) в количестве от примерно 35 до примерно 50 масс./масс.%, и кроме того, альтернативно, от 35 до 45 масс./масс.%. Согласно другому воплощению количество микронизированного пазопаниба составляет примерно от 39,0 до 41,6 масс./масс.%.

Примеры загустителя, суспендирующих агентов, поверхностно-активных веществ, буферов, консервантов, подсластителей и ароматизаторов известны в данной области техники, такие компоненты описаны, например, в Martindale - The Extra Pharmacopoeia Pharmaceutical Press, London (1993) и Martin (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences.

Согласно одному воплощению "загуститель" представляет собой вещество (жидкость или твердое), которое повышает вязкость раствора, суспензии или смеси жидкость/твердое вещество без существенного изменения других его свойств. Загустители также могут улучшать распределение других ингредиентов или эмульсий, что повышает стабильность продукта. Некоторые, например гуаровая камедь, также обеспечивают тиксотропные свойства, вязкость, зависящую от сдвига. Например, подходящие загустители включают, но не ограничиваются ими, защитные коллоиды или неионные смолы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, ксантановая камедь, гуаровая камедь, алюмосиликат магния, диоксид кремния, микрокристаллический парафин, пчелиный воск, парафин и цетилпальмитат. Предпочтительными загустителями являются ксантановая камедь и гуаровая камедь. Гуаровая камедь является более предпочтительной.

Согласно одному воплощению "суспендирующий агент" представляет собой вещество (жидкость или твердое), которое помогает сохранять лекарственное средство равномерно распределенным или взвешенным в суспензии. Суспендирующий агент уменьшает или устраняет скорость осаждения частиц в суспензии. Например, подходящие суспендирующие агенты включают гипромеллозу, поливинилпирролидон и имеющиеся на рынке суспендирующие агенты, такие как Avicel® RC-591, Avicel® CL-611 и SEPITRAP®, но не ограничиваются ими. PVP является наиболее предпочтительным, но количество PVP также является важным, как объясняется ниже.

Согласно одному воплощению "модификатор вязкости" представляет собой вещество (жидкость или твердое), которое уменьшает изменение вязкости, вызванное изменениями температуры.

Согласно одному воплощению "поверхностно-активное вещество" представляет собой активный агент, который снижает поверхностное натяжение жидкости, напряжение на границе раздела фаз между двумя жидкостями и напряжение на границе раздела фаз между жидкостью и твердым веществом, тем самым повышая смачиваемость частиц лекарственного средства в суспензии. Например, подходящие поверхностно-активные вещества включают гипромеллозу (НРМС), полисорбат 80, полисорбат 20 и лаурилсульфат натрия (SLS), но не ограничиваются ими.

Термин "буфер", в том виде, как он используется здесь, обозначает смесь слабой кислоты и сопряженного с ней основания или слабого основания и сопряженной с ним кислоты, которую применяют, чтобы предотвратить изменение pH, вызванное добавлением небольшого количества кислоты или основания.

Термин "консервант", в том виде, как он используется здесь, применяется для предотвращения роста бактерий и/или грибов в жидкой композиции. Например, подходящие консерванты включают парабены (метил, этил, пропил и бутил), натриевую соль парабена, сорбат калия, бензоат натрия и сорбиновую кислоту, но не ограничиваются ими.

Термин "антиадгезив", в том виде, как он используется здесь, или "скользящее вещество" применяется альтернативно для улучшения сыпучести порошка и уменьшения прилипания взвешенной частицы к внутренним стенкам контейнера.

Термин "подсластитель", в том виде, как он используется здесь, представляет собой вещество (твердое или жидкость), которое применяют для улучшения вкусовых качеств композиции. Например, подходящие подсластители включают ксилитаб, ксилит, маннит, сахарозу, сукралозу, сахарин, глицирризинат аммония и натрия, аспартам и сорбит, но не ограничиваются ими.

Согласно одному воплощению "вспомогательное средство" представляет собой вещество (твердое или жидкость), применяемое для усиления пригодности композиции к обработке. Например, если лекарственное средство прилипает к стенкам блендера, применение гранулированного эксципиента, такого как маннит, может удалить лекарственное средство со стенок блендера и способствует равномерному распределению лекарственного средства.

Термин "ароматизатор", в том виде, как он используется здесь, представляет собой вещество (жидкость или твердое), которое обеспечивает определенный вкус и запах композиции. Также ароматизаторы помогают улучшить вкусовые качества композиции.

Термин "носитель", в том виде, как он используется здесь, представляет собой жидкость, применяемую для восстановления порошка в пероральную суспензию или раствор. Носитель должен быть совместим с композицией, так чтобы стабильность могла быть достигнута и сохранена. Например, подходящие носители включают очищенную воду, стерильную воду для инъекций, стерильную воду для ирригации, Ora-Sweet®, Ora-Plus® и Pro-Sweet®, но не ограничиваются ими. Согласно одному воплощению носитель представляет собой очищенную или стерильную воду.

Что касается вязкости, ранее попытки приготовить композицию по изобретению в форме пероральной суспензии вызывали затруднения. Было испытано несколько имеющихся на рынке носителей для суспензии, и каждый приводил к очень густой суспензии, разделению фаз или образованию осадка, отвердеванию или гелеобразованию. Например, различные смеси каждого их таких носителей как очищенная вода, Suspendol®, Ora-Sweet® и Ora-Plus® Syrup оказались неудовлетворительными. Только композиция, которая была восстановлена с помощью сиропа Ora-Sweet® и очищенной воды в соотношении 3:1 об./об. была исключительно стабильной по данным XRPD (порошковый рентгеноструктурный анализ) на основании физической стабильности в течение 35 суток при 25°C/60%RH и комнатной температуре. Хотя было обнаружено, что эта композиция является приемлемой для клинического применения, суспензия со временем становилась очень густой и комковатой, что вызывало проблемы с распределением и дозированием, агрегирование приводило к образованию осадка. Кроме того, суспензия имеет тенденцию откладываться и отвердевать на внутренних стенках контейнера.

Исследователи обнаружили, что гуаровая камедь придает изобретенной суспензии тиксотропные свойства, что позволяет уменьшать вязкость суспензии при встряхивании контейнера для облегчения разливания или дозирования и введения точных доз. Пока контейнер остается неподвижным, вязкость суспензии увеличивается, вследствие чего активные частицы остаются взвешенными, что предотвращает осаждение и агрегирование/образование комков. Гуаровая камедь предпочтительно присутствует в композициях по изобретению в количестве 3-12% по массе, более предпочтительно от 4 до 9% по массе.

Применение PVP в суспензии как модификатора вязкости дополнительно усиливает стабильность суспензии при долговременном хранении. Было обнаружено, что вязкость суспензии уменьшалась с увеличением количества PVP. На Фиг. 1 показано влияние PVP на вязкость суспензии. Например, при уровнях PVP выше примерно 13% вязкость суспензии значительно уменьшалась и приводила к укорачиванию периода физической стабильности в условиях долговременного хранения. Было определено, что оптимальная концентрация PVP составляет примерно 7 масс./масс.% порошка. Предпочтительно композиции по изобретению содержат PVP в количестве от 2 до 14% по массе, более предпочтительно от 7 до 14% по массе. Этот эффект уменьшения вязкости с увеличением количества PVP наиболее вероятно является следствием более высокой скорости гидратации PVP по сравнению с гуаровой камедью. Не желая быть связанными какой-либо теорией можно предположить, что при разбавлении или восстановлении PVP преимущественно является гидратированным, что приводит к неполной гидратации гуаровой камеди, что вызывает уменьшение вязкости.

Таким образом, применение PVP в количествах, описанных здесь, повышает физическую стабильность суспензии, и применение гуаровой камеди и PVP в композиции позволяет проводить восстановление очищенной водой с существенным увеличением физической стабильности по сравнению с суспензиями, полученными в соответствии со стандартной практикой.

Относительно применения буферов было обнаружено, что физическая стабильность изобретенной суспензии является функцией pH, температуры, буферной системы и буферной силы, как показано в Таблице 1 (показано несколько повторных прогонов).

Таблица 1
Буферная система Буферная сила Начальный pH PVP [масс./масс.%] Физическая стабильность при 5°C/Влажность окружающей среды Физическая стабильность при 25°C/60% RH
Лимонная кислота/Цитрат натрия 0,2 М 4,0 0 Смесь до суток 21; превращение в соль цитрат к суткам 42 Превращение в соль цитрат к суткам 7
Лимонная кислота/Цитрат натрия 0,5 М 4,0 0 Превращение в соль цитрат к суткам 14 Смесь вначале; превращение в соль цитрат к суткам 14
Лимонная кислота/Фосфат натрия 0,2 М 4,0 0 43 суток По меньшей мере 7 суток; превращение в соль цитрат к суткам 20
Лимонная кислота/Фосфат натрия 0,1 М 4,0 0 43 суток По меньшей мере 7 суток; смесь форм к суткам 20
Лимонная кислота/Фосфат натрия 0,05 М 4,0 0 43 суток По меньшей мере 7 суток; смесь форм к суткам 20
Лимонная кислота/Цитрат натрия 0,05 М 4,0 0 43 суток Смесь форм к суткам 7
Лимонная кислота/Фосфат натрия 0,2 М 3,5 0 Превращение в соль цитрат к суткам 17 Нет данных
Лимонная кислота/Фосфат натрия 0,2 М 3,2 0 Превращение в соль цитрат к суткам 17 Нет данных
Лимонная кислота/Фосфат натрия 0,2 М 3,0 0 Превращение в соль цитрат к суткам 17 Нет данных

Превращение пазопаниба в соль цитрат в буферной системе лимонной кислоты и цитрата натрия при pH 4,0 и буферной силе 0,05-0,5 М наблюдали первоначально на сутки 7 при хранении в условиях долговременного хранения 25°C/60% RH, и при 5°C превращение формы начиналось по меньшей мере на сутки 14. При удалении цитрата натрия из буферной системы скорость образования соли цитрата как в условиях охлаждения, так и в условиях долговременного хранения уменьшалась. Все суспензии, содержащие буферную систему лимонной кислоты и фосфата натрия при pH 4,0 с буферной силой от 0,05 до 0,20 М и без PVP, были стабильными вплоть до 43 суток в условиях охлаждения. В условиях долговременного хранения при 25°C/60% RH превращение форм определялось на сутки 7, но соль цитрат впервые наблюдали на сутки 20.

Добавление PVP в суспензию, забуференную лимонной кислотой и фосфатом натрия при pH 4,0 и буферной силе 0,05 М, увеличивает физическую стабильность по меньшей мере до 20 суток. При содержании PVP от 3,8 до 7,4 масс./масс.% включительно соль моногидрохлорид пазопаниба сохранялась до 34 суток.

На основании кривой зависимости pH-растворимость пазопаниба (Фиг. 2) профиль растворимости между pH 3 и pH 6 находится на крутом наклоне и, следовательно, небольшие изменения в pH будут вызывать сильное изменение растворимости. При более низких уровнях pH соли цитрат и моногидрат преобладают, и при более высоких значениях pH преобладает свободное основание. Когда суспензия забуферена при pH 3,5 и ниже буферной системой лимонной кислоты и фосфата натрия, лекарственное вещество в суспензии изменяет форму на соли гидрат и цитрат менее чем за 17 суток после восстановления в условиях хранения с охлаждением при 5°C. Это показывает, что физическая стабильность пазопаниба лучше регулируется при pH около 4. Следовательно, композиции по данному изобретению являются такими, что, будучи восстановленными, они предпочтительно дают суспензию с pH от 2,5 до 4,5, предпочтительно с pH от 3,0 до 4,2 и наиболее предпочтительно с pH от 3,5 до 4,0.

Вкус предшествующих композиций пазопаниба был сформулирован как горький с песчаным ощущением во рту. Восприятие вкуса композиции суспензии оценивали с помощью электронного языка (e-tongue) Astree®. Электронный язык измеряет и отображает относительное перераспределение и близость вкусов между активной композицией суспензии и соответствующим ей плацебо. Измерения e-tongue анализировали с помощью метода главных компонент (РСА). Допускают, что плацебо представляет собой идеальный "целевой" профиль вкуса, поскольку горький активный компонент не присутствует. Следовательно, маскирование горечи или близость вкуса измеряют с использованием эвклидова расстояния между активной композицией и композицией плацебо на карте РСА, где меньшее расстояние указывает на ароматизатор, который лучше справляется с задачей маскирования и, следовательно, делает активный и плацебо e-tongue-"отпечаток" более близкими друг другу. Индекс различения (DI в процентах) учитывает различие между центром тяжести выхода датчиков для каждой пары композиций, так же как и разброс внутри выхода датчиков для композиций. Чем больше значение индекса различения (ближе к 100%), тем меньше сходства между композициями и меньше маскирования происходит.

Было протестировано множество различных ароматизаторов и комбинаций с концентрацией 0,3% в композиции суспензии и соответствующих им плацебо, чтобы оценить их маскирующую эффективность. Не все ароматизаторы уменьшали расстояние (различие) от немаскированной суспензии пазопаниба. Например, после добавления виноградного или ванильного ароматизаторов к основной суспензии различие увеличивается, указывая на меньшее сходство в восприятии вкуса между неароматизированной и ароматизированной суспензиями. Все другие ароматизаторы, будучи добавленными к основной суспензии, уменьшали различие. Однако индексы различения показали, что протестированные лимонный и вишневый ароматизаторы были наиболее эффективными в маскировании горького вкуса суспензии пазопаниба. Этот результат находился в соответствии с человеческой вкусовой панелью, и, таким образом, лимонный ароматизатор был выбран как предпочтительный ароматизатор наряду с подсластителями для вкуса, предпочтительно сукралозой и маннитом.

Также маннит применяют для обеспечения хорошей пригодности к обработке порошка путем улучшения реологических свойств и однородности состава порошковой смеси. В дополнение к вышеупомянутым эксципиентам поверхностно-активное вещество и/или антиадгезив можно применять для облегчения смачивания активного вещества и предупреждения прилипания/спекания суспензии на внутренней стенке контейнера.

В дополнение к вышеупомянутым эксципиентам могут быть применены поверхностно-активное вещество и/или антиадгезив, что способствует хорошим реологическим свойствам и однородности содержимого порошковой смеси как во время изготовления порошка, так и во время хранения.

Могут быть добавлены антимикробные или другие консерванты для увеличения длительности применения. Примером антимикробного консерванта является метилпарабен.

ПРИМЕРЫ

Символы и условные обозначения, применяемые в этих процессах, схемах и примерах, как они используются здесь, находятся в соответствии с таковыми, используемыми в современной научной литературе, например в "Journal of the American Chemical Society" или "Journal of Biological Chemistry". Если не указано иное, все температуры выражены в °C (градусы Цельсия). Все реакции проведены в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.

Пример 1

Приготовление примера композиции

(1) Получение единых многокомпонентных гранул плацебо (объем партии - 110 килограмм)

Для обеспечения соответствующей пригодности композиции ко вторичной обработке была выполнена сухая распылительная грануляция гуаровой камеди, маннита и полисорбата 80 в чашевом грануляторе Glatt WST60 250L с помощью технологии сжиженного воздуха. Порошок маннита (66 масс./масс.%) и гуаровой камеди (29,9 масс./масс.%) добавляли в гранулятор. Раствор, содержащий 14% полисорбата 80 (количество добавленного полисорбата 80 составляет 4 масс./масс.% от массы партии) и 0,3% гуаровой камеди (количество добавленной гуаровой камеди составляет 0,1 масс./масс.% от массы партии) в воде, приготавливали с использованием миксера в контейнере подходящего размера. Маннит и гуаровую камедь в чаше Glatt 250 L разжижали и предварительно нагревали с применением температуры воздуха на входе 80°C до тех пор, пока температура воздуха на выходе достигала 45°C. Затем начинали распыление раствора 14%-ного полисорбата 80 и 0,3% гуаровой камеди при скорости распыления 850 г/минута при давлении распыляемого воздуха 25-30 фунтов на кв. дюйм (примерно 172,3-206,8 кПа). Как только все растворы были распылены на порошковое покрытие, покрытие высушивали до тех пор, пока содержание влаги (LOD) в гранулах становилось менее чем 2,5%. Высушенные гранулы пропускали через конусную мельницу Quadro® Co-mil® Модель 197S, оснащенную 0,032-дюймовым экраном с круглыми отверстиями (2A032R02528) с 0,175-дюймовым разделителем при 1000 об/мин. Гранулы плацебо предназначены для их применения в качестве основы для всех лекарственных форм суспензий для применения у детей.

Следует отметить, что отдельные компоненты гранул плацебо можно добавлять непосредственно к порошковой смеси пазопаниба для восстановления композиции без изменений качества продукта, пригодности к обработке и физической стабильности порошка для восстановления. В этом случае приготовления гранул основы можно избежать.

Был проведен ситовый анализ и построены профили насыпной плотности/плотности утряски. Ситовый анализ был проведен с использованием ситового встряхивателя Retsch, модель AS200 Digit. Приблизительно 55 г высушенных гранул плацебо основы помещали на вершину гнезда взвешенных сит с 20, 40, 60, 80, 100, 200, 270 и 325 ячейками. Встряхивание осуществляли в течение 5 минут при амплитуде, установленной на 60, с включенным импульсом. Этот ситовый анализ выявил небольшое варьирование между партиями в размере частиц гранул основы. Также гранулы были охарактеризованы по насыпной плотности (BD) и плотности утряски (TD) с использованием измерителя плотности утряски VanKel. BD и TD гранул измеряли путем добавления взвешенного количества гранул в 100 мл градуированный цилиндр и измерения начального объема и объема после 100, 200, 300 и 500 постукиваний соответственно. BD и TD демонстрировали минимальное различие между партиями. Коэффициенты прессуемости были меньше 12, что является показателем хороших реологических свойств гранул плацебо основы.

(2) Порошковая смесь пазопаниба для восстановления композиции (объем партии 10000 грамм)

Был разработан простой четырехстадийный процесс вторичной обработки порошка для восстановления в композицию суспензии, который включает смешивание, измельчение, смешивание и наполнение. Первая стадия способа представляла собой смешивание, во время этой стадии все эксципиенты просеивали через экран с 30-ю отверстиями и гидрохлорид 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида просеивали через экран с 4-мя отверстиями и переносили в бункерный смеситель Servolift 50 L. Вещества перемешивали в течение 15 минут при 15+/-2 об/мин. Вторая стадия представляла собой измельчение, эта операция применялась для разрушения комков и сужения распределения размера частиц смеси с применением Quadro® Co-mil®, оснащенной 0,032-дюймовым экраном с круглыми отверстиями (2A032R02528) при 1000 об/мин. На третьем этапе измельченный материал помещали обратно в бункерный смеситель и перемешивали при 15+/-2 об/мин в течение 25 минут для достижения равномерного распределения лекарственного соединения и эксципиентов.

Способ из примера 1 приводил к композиции, имеющей следующий состав, показанный в таблице 2.

Целевое количество 13,87 грамм запланировано для восстановления 90 мл очищенной воды для достижения конечной концентрации пазопаниба 50 мг/мл.

Таблица 2
Композиция и спецификация Состав единицы дозирования (г/флакон) (масс./масс.%) Функция
Гидрохлорид пазопаниба, микронизированный 5,420 Активное вещество
(39,0%)
Grinsted гуаровая камедь 5000 0,681 Загуститель
4,9%
Поливинилпирролидон (PVP) 1,000 Суспендирующий агент/Модификатор вязкости
7,2%
Полисорбат 80 0,091 Поверхностно-активное вещество
0,7%
Моногидрат лимонной кислоты 0,650 Буфер
4,7%
Фосфат натрия, двухосновный, безводный 0,550 Буфер
4,0%
Метилпарабен, порошок 0,200 Антимикробный консервант
1,4%
Коллоидный диоксид кремния 0,070 Антиадгезив
0,5%
Порошок сукралозы 1,400 Подсластитель
10,0%
Маннит Перлитол 100SD 3,498 Вспомогательное средство/Подсластитель
25,2%
Лимонный ароматизатор 0,310 Ароматизатор
2,2%
ВСЕГО 13,870
Носитель для восстановления
Очищенная вода 90 мл Носитель

Пример 2

Композиции сравнения

В таблице 3 описаны композиции, качественно похожие на иллюстративную композицию, пример 1. Обе композиции были изготовлены с использованием одних и тех же операций и параметров обработки. Основные различия в композиции сравнения заключаются в том, что фосфат натрия был заменен трехзамещенным цитратом натрия, и количества сукралозы и маннита были немного уменьшены. В условиях долговременного хранения при 25°C/60% RH или комнатной температуре физическая стабильность суспензии сравнения, контролируемая с помощью XRPD, показала наличие смеси форм на сутки 7 по сравнению с иллюстративной композицией (Таблица 2), которая была стабильна вплоть до суток 34. Было определено, что применение буферной системы лимонной кислоты и трехзамещенного цитрата натрия ускоряло превращение в соль цитрат пазопаниба. Полагают, что это вызвано более низкой буферной емкостью буфера лимонной кислоты и трехзамещенного цитрата натрия.

Способ из примера 2 приводил к композиции, имеющей следующий состав, показанный в таблице 3.

Таблица 3
Композиция и спецификация Состав единицы дозирования (г/флакон) (масс./масс.%) Функция
Гидрохлорид пазопаниба, микронизированный 5,420 Активное вещество
(44,28%)
Grinsted гуаровая камедь 5000 0,681 Загуститель
5,56%
Поливинилпирролидон (PVP) 1,000 Суспендирующий агент/Модификатор вязкости
8,17%
Полисорбат 80 0,091 Поверхностно-активное вещество
0,74%
Моногидрат лимонной кислоты 0,660 Буфер
5,39%
Дигидрат трехосновного цитрата натрия 0,560 Буфер
4,58%
Метилпарабен, порошок 0,200 Антимикробный консервант
1,63%
Коллоидный диоксид кремния 0,070 Антиадгезив
0,57%
Порошок сукралозы 1,100 Подсластитель
8,99%
Маннит Перлитол 100SD 2,148 Вспомогательное средство/Подсластитель
17,55%
Лимонный ароматизатор 0,310 Ароматизатор
2,53%
ВСЕГО 12,240
Носитель для восстановления
Очищенная вода 90 мл Носитель

Пример 3

Композиции сравнения

В таблице 4 описаны композиции, качественно похожие на иллюстративную композицию, пример 1. В этой композиции индивидуальные эксципиенты и лекарственное вещество смешивают после стадии 2 "Смесь порошка пазопаниба для восстановления композиции". Главные отличия в композиции сравнения заключаются в том, что PVP заменен НРМС, и полисорбат 80 исключен из композиции.

Способ из примера 3 приводил к композиции, имеющей следующий состав, показанный в таблице 4.

Таблица 4
Композиция и спецификация Состав единицы дозирования (г/флакон) (масс./масс.%) Функция
Гидрохлорид пазопаниба, микронизированный 5,420 Активное вещество
(41,60%)
Grinsted гуаровая камедь 5000 0,680 Загуститель
5,22%
Гипромеллоза, НРМС 0,200 Суспендирующий агент
1,53%
Моногидрат лимонной кислоты 0,650 Буфер
4,99%
Фосфат натрия двухосновный, безводный 0,550 Буфер
4,22%
Метилпарабен 0,2500 Антимикробный консервант
1,92%
Коллоидный диоксид кремния 0,070 Антиадгезив
0,54%
Порошок сукралозы 1,400 Подсластитель
10,74%
Маннит Перлитол 100SD 3,500 Вспомогательное средство/Подсластитель
26,86%
Лимонный ароматизатор 0,310 Ароматизатор
2,38%
ВСЕГО 13,03
Носитель для восстановления
Очищенная вода 90 мл Носитель

1. Композиция, обладающая VEGF-ингибирующей активностью, подходящая для восстановления в водную суспензию, содержащая

(1) гидрохлорид 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида,

(2) гуаровую камедь в качестве загустителя и

(3) поливинилпирролидон или гипромеллозу в качестве суспендирующего агента.

2. Композиция по п. 1, где указанная гуаровая камедь присутствует в количестве от 3 до 12% по массе от массы композиции.

3. Композиция по п. 1 или 2, где указанная гуаровая камедь присутствует в количестве от 3 до 8% по массе от массы композиции.

4. Композиция по п. 1, где указанный поливинилпирролидон присутствует в количестве от 2 до 14% по массе от массы композиции.

5. Композиция по п. 1, где указанный поливинилпирролидон присутствует в количестве от 3 до 12% по массе от массы композиции.

6. Композиция по п. 1, где указанная гипромеллоза присутствует в количестве от 0,5 до 4,0% по массе от массы композиции.

7. Композиция по п. 1, где указанный гидрохлорид 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида является микронизированным.

8. Композиция по п. 7, где указанный микронизированный гидрохлорид 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида имеет распределение по размерам частиц такое, что более чем 90% частиц имеют размер от 0,61 до 10,0 микрон.

9. Композиция по п. 1, где при восстановлении указанной композиции в водную суспензию она имеет pH от 3,0 до 4,2.

10. Композиция по п. 1, где при восстановлении указанной композиции в водную суспензию она имеет pH от 3,5 до 4,0.

11. Порошок прямого смешивания для применения в фармацевтической композиции, содержащий

1) гидрохлорид 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида,

2) гуаровую камедь в качестве загустителя,

3) поливинилпирролидон (PVP) или гипромеллозу в качестве суспендирующего агента,

4) поверхностно-активное вещество,

5) буфер, представляющий собой лимонную кислоту и фосфат натрия,

6) консервант,

7) антиадгезив или скользящее вещество,

8) подсластитель и

9) ароматизатор.

12. Порошок по п. 11, содержащий

1) 35,0-50,0 мас./мас.% микронизированного гидрохлорида 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида,

2) 3,0-8,0 мас./мас.% гуаровой камеди в качестве загустителя,

3) 3,0-12,0 мас./мас.% поливинилпирролидона (PVP) в качестве суспендирующего агента,

4) 0,02-0,55 мас./мас.% полисорбата 80 в качестве поверхностно-активного вещества,

5) примерно 4,7 мас./мас.% лимонной кислоты и примерно 4,0 мас./мас.% фосфата натрия в качестве буфера,

6) 1,2-2,0 мас./мас. % метилпарабена в качестве антимикробного консерванта,

7) 0,32-0,64 мас./мас.% коллоидного диоксида кремния в качестве антиадгезива,

8) 5,0-11,0 мас./мас.% сукралозы и 18,0-30,0 мас./мас.% маннита в качестве подсластителя и

9) 1,0-4,0 мас./мас.% лимонного ароматизатора.

13. Порошок по п. 12, состоящий из

1) 35,0-50,0 мас./мас.% микронизированного гидрохлорида 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида,

2) 3,0-8,0 мас./мас.% гуаровой камеди в качестве загустителя,

3) 3,0-12,0 мас./мас.% поливинилпирролидона (PVP) в качестве суспендирующего агента,

4) 0,02-0,55 мас./мас.% полисорбата 80 в качестве поверхностно-активного вещества,

5) примерно 4,7 мас./мас.% лимонной кислоты и примерно 4,0 мас./мас.% фосфата натрия в качестве буфера,

6) 1,2-2,0 мас./мас.% метилпарабена в качестве антимикробного консерванта,

7) 0,32-0,64 мас./мас.% коллоидного диоксида кремния в качестве антиадгезива,

8) 5,0-11,0 мас./мас.% сукралозы и 18,0-30,0 мас./мас.% маннита в качестве подсластителя и

9) 1,0-4,0 мас./мас.% лимонного ароматизатора.

14. Фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии, содержащая

1) гидрохлорид 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида,

2) гуаровую камедь в качестве загустителя,

3) поливинилпирролидон или гипромеллозу (PVP) в качестве суспендирующего агента,

4) поверхностно-активное вещество,

5) буфер, представляющий собой лимонную кислоту и фосфат натрия,

6) консервант,

7) антиадгезив,

8) подсластитель,

9) ароматизатор и

10) воду.

15. Пероральная суспензия, обладающая VEGF-ингибирующей активностью, содержащая

а) порошок прямого смешивания, содержащий

1) 35,0-50,0 мас./мас.% микронизированного гидрохлорида 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида,

2) 3,0-8,0 мас./мас.% гуаровой камеди в качестве загустителя,

3) 3,0-12,0 мас./мас.% поливинилпирролидона (PVP) в качестве суспендирующего агента,

4) 0,02-0,55 мас./мас.% полисорбата 80 в качестве поверхностно-активного вещества,

5) примерно 4,7 мас./мас.% лимонной кислоты и примерно 4,0 мас./мас.% фосфата натрия в качестве буфера,

6) 1,2-2,0 мас./мас.% метилпарабена в качестве антимикробного консерванта,

7) 0,32-0,64 мас./мас.% коллоидного диоксида кремния в качестве антиадгезива,

8) 5,0-11,0 мас./мас.% сукралозы и 18,0-30,0 мас./мас.% маннита в качестве подсластителя и

9) 1,0-4,0 мас./мас.% лимонного ароматизатора, и

б) очищенную воду.

16. Порошок по п. 11, содержащий

1) 35,0-50,0 мас./мас.% микронизированного гидрохлорида 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида,

2) 12,0-20,0 мас./мас.% гранул основы плацебо (содержащих гуаровую камедь, полисорбат 80 и маннит) в качестве загустителя,

3) 3,0-12,0 мас./мас.% поливинилпирролидона (PVP) в качестве суспендирующего агента,

4) примерно 4,7 мас./мас.% лимонной кислоты и примерно 4,0 мас./мас.% фосфата натрия в качестве буфера,

5) 5,0-11,0 мас./мас.% сукралозы и 10,0-20,0 мас./мас.% маннита в качестве подсластителя,

6) 1,2-2,0 мас./мас.% метилпарабена в качестве антимикробного консерванта,

7) 0,32-0,64 мас./мас.% коллоидного диоксида кремния в качестве антиадгезива и

8) 1,0-4,0 мас./мас.% лимонного ароматизатора.

17. Порошок по п. 11, состоящий из

1) 35,0-50,0 мас./мас.% микронизированного гидрохлорида 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида,

2) 3,0-12,0 мас./мас.% гуаровой камеди в качестве загустителя,

3) 0,5-4,0 мас./мас.% гипромеллозы (НРМС) в качестве суспендирующего агента,

4) примерно 4,7 мас./мас.% лимонной кислоты и примерно 4,0 мас./мас.% фосфата натрия в качестве буфера,

5) 1,2-2,0 мас./мас.% метилпарабена в качестве антимикробного консерванта,

6) 0,32-0,64 мас./мас.% коллоидного диоксида кремния в качестве антиадгезива,

7) 5,0-14,0 мас./мас.% сукралозы и 18,0-30,0 мас./мас.% маннита в качестве подсластителя и

8) 1,0-4,0 мас./мас.% лимонного ароматизатора.

18. Порошок по п. 17, состоящий из

1) 41,6 мас./мас.% микронизированного гидрохлорида 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)метиламино]-2-пиримидинил]амино]-2-метилбензолсульфонамида,

2) 5,22 мас./мас.% гуаровой камеди в качестве загустителя,

3) 1,53 мас./мас.% гипромеллозы (НРМС) в качестве суспендирующего агента,

4) 4,99 мас./мас.% лимонной кислоты и 4,22 мас./мас.% фосфата натрия в качестве буфера,

5) 1,92 мас./мас.% метилпарабена в качестве антимикробного консерванта,

6) 0,54 мас./мас.% коллоидного диоксида кремния в качестве антиадгезива,

7) 10,74 мас./мас.% сукралозы и 26,86 мас./мас.% маннита в качестве подсластителя и

8) 2,38 мас./мас.% лимонного ароматизатора.



 

Похожие патенты:
Настоящее изобретение относится к фармацевтике, в частности к способу лечения гепатоклеточной карциномы. Способ лечения заключается во введении пациенту наночастиц, содержащих по меньшей мере один химиотерапевтический противоопухолевый агент, представляющий собой доксорубицин, по меньшей мере один поли(С1-С12алкилцианоакрилат) и по меньшей мере один циклодекстрин.

Изобретение описывает капсулу для перорального введения, предназначенную для лечения миелофиброза. Капсула содержит смесь соединения, которое представляет собой N-трет-бутил-3-[(5-метил-2-{[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)амино]бензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, микрокристаллической целлюлозы и стеарилфумарата натрия.

Изобретение относится к ранее не известному гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она и его кристаллической форме.

Изобретение относится к новым замещенным метил (2-{4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-пиримидин-2-иламино}-этил)карбаматам общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора BRAF-киназы.

Настоящее изобретение относится к борированным производным фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов. Соединения имеют общую формулу I в которой М=2Н, X=Cs (Ia), M=Cu, X=Cs (Iб), М=Zn, X=Cs (Iв), М=Ni, X=Cs (Iг), M=Pd, X=Cs (Iд), M=2H, X=Na (Ie), M=Cu, X=Na (Iж), М=Zn, X=Na (Iз), М=Ni, X=Na (Iи), М=Pd, X=Na (Iк).

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к комбинированной терапии афукозилированным антителом к CD20 и антителом к VEGF для лечения рака, что может быть использовано в медицине.

Группа изобретений раскрывает фармацевтическую композицию, включающую микофенолят с нанесенным на него энтеросолюбильным покрытием, обеспечивающую высвобождение микофенолята в верхней части кишечного тракта, и способ подавления иммунитета у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества указанной композиции пациенту, нуждающемуся в такой терапии.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для получения вакцины лечения рака у млекопитающего. Раковая вакцина включает экспрессирующие один или более антигенов раковые клетки и эксципиенты, где указанный антиген экспрессируется раковыми клетками с повышенным уровнем p38 и где указанные раковые клетки получены приведением в контакт указанных раковых клеток и Mycobacterium w.

Изобретение относится к самодоставляющейся интерферирующей РНК (sd-РНК), которая может использоваться в медицине. Самодоставляющаяся интерферирующая sd-РНК содержит ведущую нить и пассажирскую нить, причем sd-РНК содержит двухцепочечную область и одноцепочечную область, где одноцепочечная область расположена на 3'-конце ведущей нити, двухцепочечная область имеет длину 8-15 нуклеотидов, а одноцепочечная область имеет длину 4-12 нуклеотидов, по меньшей мере 40% нуклеотидов sd-РНК модифицированы, причем модификации выбраны из группы, включающей 5'-фосфорилирование, фосфоротиоатную модификацию каркаса, 2'-дезокси-, 2'F- и 2'O-метильную модификацию рибозы, гидрофобную модификацию U и/или С, причем гидрофобная модификация находится в положении 4 или 5 U и/или С, по меньшей мере два U и/или С включают гидрофобную модификацию, выбранную из группы, состоящей из метильной, октильной, тиофеновой, октин-1-ильной, этинильной, пиридиламидной, изобутильной, фенильной, 4-пиридильной, 2-пиридильной, индолильной, бутильной, нафтильной и имидазольной модификации; одноцепочечная область содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 фосфоротиоатных модификаций; и модификации включают по меньшей мере одну 2'F- или 2'O-метильную модификацию; sd-РНК необязательно содержит по меньшей мере одну дополнительную одноцепочечную область и sd-РНК необязательно содержит холестерин или длинноцепочечный алкилхолестериновый аналог, присоединенный к 3'-концу непосредственно или посредством линкерного фрагмента.

Изобретение описывает капсулу для перорального введения, предназначенную для лечения миелофиброза. Капсула содержит смесь соединения, которое представляет собой N-трет-бутил-3-[(5-метил-2-{[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)амино]бензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, микрокристаллической целлюлозы и стеарилфумарата натрия.

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R означает водород или C1-4-алкильную группу; R1 означает группу, выбираемую из группы, состоящей из структур, представленных формулами (Iа), где R2 означает водород или C1-4-алкильную группу; R3 означает водород, галоген, CF3, CN или C1-4-алкил и R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил; а=0, 1 или 2; b=0, 1, 2 или 3; с=1, 2 или 3 и Ra, Rb, Rc и Rd означают, независимо друг от друга, Н или C1-4-алкил; X означает С2-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН2)СН-; Y означает водород, галоген, C1-4-алкил, C1-4-алкокси или C1-4-гидроксиалкил; Z означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один гетероатом, выбираемый из О, S, N и N(СН3), или означает C2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей; или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера.

Изобретение относится к новым замещенным метил (2-{4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-пиримидин-2-иламино}-этил)карбаматам общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора BRAF-киназы.

Изобретение относится к соединению N-(6-((1-((2-этилпиримидин-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-метилтиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату.

Изобретение относится к диспиропирролидиновому производному, представленному общей формулой (1), где кольцо А представляет собой спиросоединенное 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, или пиридиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, R1 представляет собой арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, R2 представляет собой атом водорода; иR3 представляет собой группу, представленную общими формулами (2), (3) или (4), которое ингибирует взаимодействие между белком Mdm2 и белком p53 и обладает противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, которые обладают активностью ингибитора лизинспецифической деметилазы-1 (LSD1).

Данное изобретение относится к применению производных дигидропиразолонов формулы (I), в которой радикалы и символы определены в п.1 формулы изобретения, для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний сердечного кровообращения, сердечной недостаточности, анемий, хронических заболеваний почек и почечной недостаточности, а также к лекарственному средству, содержащему указанное производное дигидропиразолона, и к способу лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний у человека и животных.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибиторов гиразы MIC и топоизомеразы IV и могут быть использованы для лечения бактериальных инфекций, опосредованных одной или несколькими бактериями из Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Clostridium difficile, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Mycobacterium avium комплекс, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium ulcerans, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes или β-гемолитических стрептококков.

Изобретение относится к производным пиперазинил пиримидина формулы I, обладающим антагонизмом к CCR4, способу их получения, фармацевтической композиции на их основе, их применению для изготовления лекарственного средства, а также к способу лечения.

Изобретение относится к новым замещенным N-{3-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил}-амидам общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами модуляторов EGFR и пригодным для лечения рака, например мелкоклеточного рака легких.

Изобретение относится к области нанотехнологии, медицины и фармацевтике. Способ получения нанокапсул розувостатина осуществляют следующим образом.
Наверх