Способ получения валидола

Авторы патента:

Солодухина Людмила Александровна (RU)

Абросимова Людмила Александровна (RU)

C07C69/03 - этерифицированной спиртами, содержащими этерифицированную оксигруппу, связанную с атомом углерода цикла иного, чем шестичленное ароматическое кольцо

C07C67/08 - реакцией карбоновых кислот или симметричных ангидридов с оксигруппой или металл-кислородной группой органических соединений

Владельцы патента RU 2626978:

Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения валидола, по которому осуществляют этерификацию изовалериановой кислоты ментолом в присутствии серной кислоты при нагревании с последующей промывкой и вакуум-разгонкой, где промывку осуществляют последовательно очищенной водой, 3% раствором натра едкого и 25% раствором хлорида натрия, осуществляют вакуум-разгонку полученного после промывки ментил изовалерата-сырца в присутствии соды кальцинированной с получением трех фракций, при этом во вторую фракцию добавляют ментол и полученный раствор нагревают до температуры 30-50°C, выдерживают в течение 1-1,5 часов при перемешивании и затем охлаждают. Способ позволяет получить более чистый продукт с меньшим количеством побочных соединений. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения валидола.

Известен способ получения валидола, по которому осуществляют этерификацию изовалериановой кислоты ментолом в присутствии серной кислоты при нагревании с последующей промывкой и вакуум-разгонкой (см. патент Узбекистана №3088 от 31.08.2006).

Недостатком известного способа является, что в результате предлагаемого способа получают продукт с более высоким содержанием примесей, побочных продуктов осмоления.

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в способе получения валидола, по которому осуществляют этерификацию изовалериановой кислоты ментолом в присутствии серной кислоты при нагревании с последующей водной, щелочной и солевой промывкой и последующей вакуум-разгонкой полученного ментил изовалерата-сырца, что позволяет получить более чистый продукт, с меньшим количеством побочных соединений, отвечающий требованиям Государственной Фармакопеи, действующей нормативной документации ЛСР-003 067/07-091007, и может быть использован в производстве лекарственных препаратов, а также в результате использования в процессе вакуум-разгонки ментил изовалерата-сырца III-ей и промежуточной фракций предлагаемый способ позволяет увеличить выход конечного продукта (валидола), что позволяет уменьшить расходные коэффициенты и сократить расходы на производство.

Технический результат достигается тем, что в способе получения валидола, по которому осуществляют этерификацию изовалериановой кислоты ментолом в присутствии серной кислоты при нагревании с последующей промывкой и вакуум-разгонкой, промывку осуществляют последовательно очищенной водой, 3% раствором натра едкого и 25% раствором хлорида натрия, осуществляют вакуум-разгонку полученного после промывки ментил изовалерата-сырца в присутствии соды кальцинированной с получением трех фракций, при этом во вторую фракцию добавляют ментол и полученный раствор нагревают до температуры 30-50°C, выдерживают в течение 1-1,5 часов при перемешивании и затем охлаждают.

Сущность изобретения заключается в получении валидола (ментола раствор в ментил изовалерате) формулы

прямой этерификацией изовалериановой кислоты ментолом в присутствии серной кислоты при нагревании.

Стадия получения ментил изовалерата-сырца формулы

В реактор загружается (300,0-350,0) кг ментола и (185,0-205,0) кг изовалериановой кислоты. Реакционная масса нагревается до температуры (40±10)°С. Затем в реактор загружается серная кислота в количестве (8,5-10,0) кг. Далее реакционная масса нагревается до температуры (75±10)°C и выдерживается при этой температуре и перемешивании в течение (15-20) часов. Затем проводится отстаивание реакционной массы при температуре (75±10)°C в течение (1-2) часов, нижний слой сливается из реактора.

В реактор, в полученную реакционную массу, загружается (8,5-10,0) кг серной кислоты. Реакционная масса нагревается до температуры (75±10)°C, выдерживается в течение (5-10) часов при перемешивании. По окончании выдержки реакционная масса отстаивается в течение (1-1,5) часов и нижний слой сливается из реактора. Идентично вышеизложенному проводятся второй и третий подгрузы серной кислоты к реакционной массе.

После окончания процесса этерификации определяется остаточное количество изовалериановой кислоты, которое должно быть не более 4,0%.

Водные промывки ментил изовалерата-сырца.

В реактор с полученным ментил изовалератом-сырцом загружается (100,0-150,0) л очищенной воды. Реакционная масса нагревается до температуры (50±15)°C, выдерживается при этой температуре и перемешивании в течение (10-30) минут. Затем реакционная масса перемещается на делительную воронку, где проводится отстаивание в течение (1,0-1,5) часов. Нижний водный слой сливается, а верхний слой ментил изовалерата-сырца перемещается повторно в реактор, где проводится вторая аналогичная промывка водой очищенной.

Щелочные промывки ментил изовалерата-сырца

По окончании водных промывок проводят щелочные промывки ментил изовалерата-сырца.

В реактор к промытому водой ментил изовалерату-сырцу загружается (130,0-175,0) л 3% раствора натра едкого. Реакционная масса нагревается до температуры (40±10)°C, выдерживается при этой температуре и перемешивании в течение (10-30) минут. Затем реакционная масса перемещается на делительную воронку, где отстаивается в течение (0,5-1,5) часов. Нижний щелочной слой сливается, а верхний слой ментил изовалерата-сырца перемещается обратно в реактор, где идентично вышеизложенному проводят вторую и третью щелочные промывки до кислотного числа не более 0,3 кон/л.

Солевая промывка ментил изовалерата-сырца

По окончании щелочных промывок проводят солевые промывки ментил изовалерата-сырца.

В реактор с ментил изовалератом-сырцом загружается (125,0-175,0) л 25% раствора хлорида натрия. Реакционная масса нагревается до температуры (45±10)°C, выдерживается при этой температуре и перемешивании в течение (10-30) минут. Далее реакционная масса перемещается на делительную воронку и отстаивается в течение (1,0-1,5) часов. Нижний солевой слой сливается, а верхний слой ментил изовалерата-сырца перемещается обратно в реактор.

В реактор, повторно, при перемешивании реакционной массы загружается (125,0-175,0) л 25% раствора хлорида натрия. Реакционная масса нагревается до температуры (45±10)°C, выдерживается при этой температуре и перемешивании в течение (10-30) минут. Затем реакционная масса перемещается на делительную воронку и отстаивается в течение (1,0-2,0) часов. После окончания выдержки ментил изовалерат-сырец анализируется на содержание ментил изовалерата, ментола, примесей и кислотного числа. Содержание ментил изовалерата должно быть (80-85)%, ментола (3-10)%, примесей (5-17)%, кислотное число должно быть не более 0,3 кон/л.

Полученный ментил изовалерата-сырец передается на стадию вакуум-разгонки.

Стадия вакуум-разгонка ментил изовалерата-сырца состоит из двух этапов

Первый этап.

В реактор загружается ментил изовалерата-сырец в количестве (415,0-520,0) кг (начиная со второй загрузки осуществляется подгруз (15,0-20,0) кг III фракции перегнанного ментил изавалерата-сырца со стадии ТП-2.2 (вторая вакуум-разгонка) и уменьшается на соответствующее количество ментил изовалерата-сырца, полученного на стадии ТП-1) и (4,0-5,0) кг соды кальцинированной. Реакционная масса нагревается, при повышении температуры включается вакуум на сборник.

При достижении температуры в парах (40-120)°C, в реакционной массе (70-130)°C и вакууме (35-15) мм рт.ст. начинается погон I фракции, которая затем сливается. При температуре в парах от (100-120)°C до (125-140)°C, в реакционной массе от (115-130)°C до (120-145)°C проводится отгонка промежуточной фракции, которая собирается в сборник и затем передается на вторую вакуум-разгонку.

При установлении в парах постоянной температуры в пределах (140±10)°C, а в реакционной массе в пределах (120-150)°C и остаточном давлении (10±5) мм рт.ст. проводится отгонка II (товарной) фракции.

При появлении желтого погона или резком подъеме температуры до 155°C в реакционной массе ведется отгонка III фракции, которая собирается в сборник и затем передается на вторую вакуум-разгонку.

II-ая (товарная) фракция перемещается в мерник на последнюю стадию - получение валидола. Ментил изовалерат перегнанный (товарная фракция) анализируется на содержание массовой доли ментил изовалерата, которое должно быть в пределах (86-98,5)%, ментола - (0,5-12)%), примесей не более 4,0% и на определение цвета и кислотности, ментил изовалерат должен быть прозрачный, бесцветный, кислотность нейтральная.

Второй этап - вторая вакуум-разгонка (повторное использование промежуточной и третьей фракции с первой вакуум-разгонки проводится с целью увеличения выхода конечного продукта и уменьшения расходных коэффициентов по сырью).

В реактор загружается (25,0-35,0) кг промежуточной фракции с первой вакуум-разгонки, (200,0-250,0) кг III-ей фракции с первой вакуум-разгонки и (1,0-3,0) кг соды кальцинированной. Реакционная масса нагревается, при повышении температуры включается вакуум на сборник.

При достижении температуры в парах (40-120)°C, в реакционной массе (70-130)°C и вакууме (25±10) мм рт.ст. начинается погон I фракции. При установлении в парах постоянной температуры в пределах (120-140)°C, в реакционной массе (125-145)°C и остаточном давлении (10±5) мм рт.ст. проводится отгонка II (товарной) фракции.

При появлении желтого погона или резком подъеме температуры в реакционной массе до 155°C ведется отгонка III фракции, которая собирается в сборник и затем передается на первую или вторую вакуум-разгонку.

II-ая (товарная) фракция перемещается в мерник на стадию ТП-5 - получение валидола, анализируется на содержание массовой доли ментил изовалерата, которое должно быть в пределах (86-98,5)%, ментола (0,5-12)%, примесей не более 4,0% и на определение цвета и кислотности, ментил изовалерат должен быть прозрачный, бесцветный, кислотность нейтральная.

Стадия приготовления валидола (ментола раствор в ментил изовалерате)

В реактор загружается II-я фракция от первой вакуум-разгонки в количестве (160,0-180,0) кг и II-я фракция от второй вакуум-разгонки в количестве (200,0-250,0) кг. Проводится перемешивание в течение (10-30) минут. Затем отбирается проба для определения состава, содержание ментил изовалерата должно быть (86-98,5)%, ментола (0,5-12)%), примесей не более 4,0%.

Далее в реактор загружается расчетное количество ментола. Количество ментола зависит от содержания ментил изовалерата.

Полученный раствор нагревается до температуры (30-50)°C и выдерживается в течение (1-1,5) часов при перемешивании при этой температуре.

После окончания выдержки полученный валидол анализируется по внешнему виду, прозрачности, цветности и кислотности, валидол - бесцветная или слегка окрашенная прозрачная маслянистая жидкость с запахом ментола, кислотность должна отсутствовать. Также определяется состав, в котором должно быть ментилового эфира кислоты изовалериановой (68,5-75)%, ментола (21,0-31,0)%) и примесей не более 4,0%.

Затем реакционная масса охлаждается до температуры (15-25)°C. Валидол передается на стадию фасовки, упаковки и маркировки.

1. Способ получения валидола, по которому осуществляют этерификацию изовалериановой кислоты ментолом в присутствии серной кислоты при нагревании с последующей промывкой и вакуум-разгонкой, отличающийся тем, что промывку осуществляют последовательно очищенной водой, 3% раствором натра едкого и 25% раствором хлорида натрия, осуществляют вакуум-разгонку полученного после промывки ментил изовалерата-сырца в присутствии соды кальцинированной с получением трех фракций, при этом во вторую фракцию добавляют ментол и полученный раствор нагревают до температуры 30-50°C, выдерживают в течение 1-1,5 часов при перемешивании и затем охлаждают.

2. Способ получения валидола по п. 1, отличающийся тем, что в процессе вакуум-разгонки ментил изовалерата-сырца используют III-ю и промежуточную фракции, что позволяет увеличить выход готового продукта, уменьшить расходные коэффициенты на используемое сырье.

Предлагаются соединения общей формулы I, где значения радикалов указаны в описании, обладающие ингибирующим действием на натрий-зависимый котранспортер глюкозы SGLT.

Способ получения сложных терпеновых эфиров // 2146242

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложных терпеновых эфиров при применении твердого катализатора. .

Способ получения диацетилреина с низким содержанием алоээмодиновых примесей и фармацевтическое средство, содержащее диацетилреин // 2125875

Изобретение относится к области медицины и касается способа получения диацетилреина и фармацевтического средства, содержащего диацетилреин. .

Эфирные производные гексагидронафталина, их получение и фармацевтическая композиция на их основе // 2114101

Способ получения диэфиров гидрохинона // 1109048

Способ получения @ -нафтольных эфиров низших алифатических карбоновых кислот // 921463

Способ получения производных 2-(низший алкил)- -3-(низший алкил)-4-фенил-3- или 4-циклогексен- // 368741

Способ гидролиза ацетонциангидрина // 2622428

Изобретение относится к способу гидролиза ацетонциангидрина при помощи серной кислоты в рамках сернокислотного процесса гидролиза ацетонциангидрина для получения метакриловой кислоты или соответственно метилметакрилата.

Кристаллическая бета - модификация (е)-диметилбутендиоата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе // 2616605

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации (Е)-диметилбутендиоата, названной β-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д.

Способ переработки высококипящих побочных продуктов процесса получения этриола // 2616004

Изобретение относится к способу переработки высококипящих побочных продуктов процесса получения этриола конденсацией н-бутираля с формальдегидом. Ди-ТМП с чистотой 98 мас.% и выше выделяют последовательной перекристаллизацией кубового остатка вакуумной перегонки этриола-сырца сначала из этилацетата в массовом соотношении 1:1-1,5, затем из ацетона в массовом соотношении 1:2-5.

Способ получения диоктилтерефталата // 2612302

Изобретение относится к производству сложноэфирных пластификаторов, используемых при производстве поливинилхлоридных пластических масс. Способ получения пластификатора диоктилтерефталата включает этерификацию терефталевой кислоты 2-этилгексанолом в присутствии катализатора алкоксида титана с дальнейшей отгонкой растворителя, где в качестве сырья используют техническую терефталевую кислоту, являющуюся полупродуктом производства очищенной терефталевой кислоты, при этом реакционная масса, содержащая суспензию технической терефталевой кислоты и 2-этилгексанола в массовом соотношении 1:1,7÷2,8 кипятится при температуре 180÷200°С с одновременной отгонкой азеотропной смеси 2-этилгексанола и воды до полного прекращения выделения воды и затем проводится отгонка растворителя при температуре 100÷195°С и вакууме 16÷20 мм рт.ст.

Способ получения диэфиров 5,7-диметил-3-карбокси-1-адамантилуксусной кислоты // 2605936

Изобретение относится к способу получения диэфиров 5,7-диметил-3-карбокси-1-адамантилуксусной кислоты, которые могут быть использованы в качестве ключевых компонентов базовых основ синтетических индустриальных масел.

Способ получения метилформиата, меченого стабильным изотопом углерода 13с // 2602081

Изобретение относится к тонкому органическому синтезу, синтезу медицинских препаратов и касается способа получения метилформиата со стабильным изотопом углерода 13С, используемого для получения диагностических препаратов, применяемых в медицинской диагностике заболеваний.

Способ получения ингенол-3-ангелата // 2586975

Настоящее изобретение относится к способу получения ингенол-3-ангелата (I) из ингенола (II). Кроме того, изобретение относится к промежуточным продуктам, применимым для синтеза ингенол-3-ангелата (I) из ингенола (II), и способам получения указанных промежуточных продуктов.

Способ получения 1,3-дикарбонильных соединений, содержащих дибензосуберенильный фрагмент // 2560727

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных соединений, содержащих дибензосуберенильный фрагмент, представляющих интерес в качестве исходных соединений для синтеза биологически активных веществ, а также лигандов, способных координировать металлы.

Получение замещенных фенилен ароматических сложных диэфиров // 2553475

Изобретение относится к способу получения 5-трет-бутил-3-метил-1,2-фенилен дибензоата, включающему взаимодействие в реакционных условиях 5-трет-бутил-3-метилкатехина (ВМС) с триэтиламином и соединением, выбранным из группы, состоящей из ароматической карбоновой кислоты и производного ароматической карбоновой кислоты, где производное ароматической карбоновой кислоты представляет собой ароматический ацилгалогенид, ароматический ангидрид, соль ароматической карбоновой кислоты или любую их комбинацию; и где ароматическая карбоновая кислота представляет собой бензойную кислоту; и образование композиции, содержащей 5-трет-бутил-3-метил-1,2-фенилен дибензоат (BMPD).

Составы для лечения кожи, содержащие замещенные карбоновой кислоты производные идебенона, а также способы их получения и применения // 2537299

Изобретение относится к новым производным идебенона, замещенным карбоновой кислотой с общей формулой I, в которой R1 представляет собой С2-С22 сахарную кислоту с прямой или разветвленной цепью, а две или более гидрокси-группы независимо замещены С1-С22 карбоновой кислотой, где термин «разветвленной» относится к одной или нескольким группам низшего алкила.

Способ получения сложных эфиров дикарбоновых кислот // 2631425

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения сложных эфиров дикарбоновых кислот, и может быть использовано для получения сложных эфиров дикарбоновых кислот из различного сырья. Сложные эфиры дикарбоновых кислот находят широкое применение в лакокрасочной и косметической промышленности, а также в качестве основы (базового компонента) при производстве синтетических смазочных масел различного назначения. Способ получения сложных эфиров дикарбоновых кислот, характеризующийся тем, что проводят процесс этерификации дикарбоновых кислот, выбранных из терефталевой, себациновой и смеси органических кислот одноатомным спиртом 2-этилгексанолом (2-ЭГ) в сверхкритических условиях, а именно в точке фазового перехода при температуре не менее 340°С и давлении не менее 2,76 МПа в течение 30 минут. Предлагаемое изобретение решает техническую задачу совершенствования технологии производства и расширения сырьевых ресурсов для производства сложных эфиров дикарбоновых кислот, за счет применения в процессе производства сверхкритических параметров и использования различных видов сырья. 1 табл., 3 пр.

Способ получения сложных эфиров карбоновых кислот и их применение в качестве пластификаторов // 2636586

Настоящее изобретение касается способа получения сложных эфиров карбоновых кислот, при котором в реакционной системе, состоящей из одного или нескольких реакторов, подвергают взаимодействию реакционную смесь, которая содержит по меньшей мере одну карбоновую кислоту и/или по меньшей мере один ангидрид карбоновой кислоты и по меньшей мере один спирт R1-OH и/или по меньшей мере один спирт R2-[О-X]n-OH, где R1 выбран среди неразветвленных и разветвленных алкильных остатков с 5-13 атомами углерода и циклоалкильных остатков с 5-6 атомами углерода, причем циклоалкильные остатки являются незамещенными или могут быть замещенными по меньшей мере одним алкильным остатком с 1-10 атомами углерода, R2 выбран среди неразветвленных алкильных остатков с 1-13 атомами углерода и разветвленных алкильных остатков с 3-13 атомами углерода, X означает неразветвленную алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода или разветвленную алкиленовую группу с 3-5 атомами углерода, и n имеет значение 1, 2 или 3, при условии, что взаимодействие осуществляют в присутствии по меньшей мере одного катализатора, выбранного среди метансульфоновой кислоты и толуолсульфоновой кислоты, причем метансульфоновая кислота имеет содержание сульфата не более 50 частей на млн, и причем толуолсульфоновая кислота имеет содержание сульфата менее чем 0,3%, при подаче в реакционную систему инертного при условиях реакции газа, при температуре реакционной смеси от 125 до 240°С и при отделении перегонкой по меньшей мере части образовавшейся в процессе реакции воды в форме азеотропной смеси с используемым спиртом R1-OH и/или R2-[O-X]n-OH, причем отогнанный спирт R1-OH и/или R2-[O-X]n-OH по меньшей мере частично возвращают в реакционную систему. Улучшенный способ получения сложных эфиров карбоновых кислот, которые подходят для использования в качестве пластификаторов, позволяет получить более полную степень превращения спустя короткое время реакции, а следовательно, высокий выход в единицу времени на единицу объема. Кроме того, этот способ осуществляется технически просто, например, с помощью применения недорогого катализатора, и избегания затратных стадий обработки. Полученные сложные эфиры карбоновых кислот отличаются хорошими свойствами продукта, в частности, для применения в качестве пластификаторов. К ним причисляют, для применения в областях, в которых имеют значение оптические свойства пластифицированных синтетических материалов, как можно более незначительное окрашивание сложного эфира карбоновой кислоты, которое отображается, например, низким показателем цветности. 16 з.п. ф-лы, 1 ил., 19 пр.

Способ получения триглицеридов среднецепочечных жирных кислот // 2641307

Изобретение относится к способу получения сложных эфиров глицерина (триглицеридов) среднецепочечных монокарбоновых жирных кислот, который состоит из реакции предшественника свободной жирной кислоты и глицерина в присутствии катализатора под частичным вакуумом. Способ получения триглицерида среднецепочечных жирных кислот включает стадии: a) смешивание глицерина с тремя молярными эквивалентами или с избытком указанных среднецепочечных жирных кислот, причем каждая из среднецепочечных жирных кислот содержит цепь из 6-12 углеродных атомов; b) взаимодействие смеси стадии (а) с катализатором двухвалентного или трехвалентного металла и c) нагревание при температуре от около 160 до около 180°С, под частичным вакуумом от 1 до 20 мм рт.ст., в течение периода времени, достаточного для образования триглицерида. Способ обеспечивает возможность получения конечных триглицеридов с высоким выходом и высокой чистотой (>99,5%). Способ обеспечивает возможность образования триглицеридов без растворителя. 22 з.п. ф-лы, 5 пр., 1 табл.

Способ переработки кубового остатка производства фталевого ангидрида // 2647239

Изобретение относится к химической технологии, в частности, оно касается способа переработки кубового остатка производства фталевого ангидрида. Предложенный способ заключается в том, что кубовый остаток испаряют при остаточном давлении 6-38 кПа и температуре 240-300°С, образующиеся пары подвергают взаимодействию с 2-этилгексанолом с последующей переработкой продукта реакции в товарный пластификатор - диоктилфталат. Этот способ позволяет получать из отхода - кубового остатка производства фталевого ангидрида, товарный пластификатор – диоктилфталат. 5 пр.